王衛(wèi)東，郎錦義

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 放射腫瘤學(xué)四川省重點(diǎn)實驗室

1 當(dāng)前放療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

近30年來，得益于物理、計算機(jī)、醫(yī)學(xué)影像及互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的迅猛發(fā)展，放射外科技術(shù)進(jìn)步突飛猛進(jìn)，成為腫瘤治療的核心手段[1]。從全球來看，腫瘤放射治療呈現(xiàn)5個明顯的趨勢：1)放療物理技術(shù)精度提高到亞毫米級，形成從軟件到硬件的平臺；2)放射生物學(xué)通過組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)更多的基因組學(xué)特征來指導(dǎo)放療計劃的個性化照射；3)隨著新的放射源不斷步入臨床，X線、γ 線等光子線束，質(zhì)子、重離子等粒子線束形成多種組合用于患者治療；4)由于功能成像技術(shù)的進(jìn)步，治療靶區(qū)越來越依靠多模態(tài)影像來確定，放療計劃從均勻的治療劑量變成根據(jù)生物亞靶區(qū)的“劑量雕刻”；5)“放射基因組學(xué)”形成了從理論和模型研究到臨床研究，特別是臨床II/III期的研究。

然而，由于軟件系統(tǒng)和臨床應(yīng)用研究不足，沒有相關(guān)的平臺能夠?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行跟蹤，無法形成完整的臨床路徑，不能對新技術(shù)形成可執(zhí)行的臨床方案。雖然基因組、蛋白質(zhì)等組學(xué)技術(shù)逐步進(jìn)入臨床，但在腫瘤放療敏感性分類方面尚未形成可靠的標(biāo)準(zhǔn)和知識框架，尤其是沒有適合我國人群的分類標(biāo)準(zhǔn)，還不能有效地指導(dǎo)臨床，做出精準(zhǔn)化決策，獲得最大效/價比。

2 數(shù)據(jù)科學(xué)及數(shù)字技術(shù)帶來的新機(jī)遇

大數(shù)據(jù)(Big Data)是指“無法用現(xiàn)有的軟件工具提取、存儲、搜索、共享、分析和處理的海量的、復(fù)雜的數(shù)據(jù)集合。”體量巨大、類型繁多、價值密度低和處理速度快是大數(shù)據(jù)的基本特征。數(shù)據(jù)可以跨越學(xué)科，成為共同的語言；數(shù)據(jù)流構(gòu)成了整個世界，萬事萬物均參與了數(shù)據(jù)的處理。未來會是一個全新的甚至效率更高的數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，成為萬物互聯(lián)網(wǎng)。一切都是數(shù)據(jù)處理，全人類是一個數(shù)據(jù)系統(tǒng)，每個個人是芯片。5G技術(shù)最大的優(yōu)勢是“零延遲”，在醫(yī)學(xué)中，哪怕0.1秒的延遲，也會帶來病人生命危險。互聯(lián)網(wǎng)發(fā)展歷經(jīng)了三個階段：首先，信息互聯(lián)解決了“信息不對稱”的問題，信息不再被區(qū)隔。第二，5G技術(shù)解決了萬物互聯(lián)問題。第三，區(qū)塊鏈技術(shù)解決了價值互聯(lián)問題。

基于5G和大數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)放療將走向智慧決策、精準(zhǔn)施治和精確評價，帶來了新的機(jī)遇：5G平臺將真正突破時空限制，實現(xiàn)遠(yuǎn)程同步治療；零延遲將推動放療做到“查打一體”；實現(xiàn)增強(qiáng)智能，引領(lǐng)放療從智能向智慧的轉(zhuǎn)化(圖1)。

圖1 基于大數(shù)據(jù)和5G技術(shù)的智慧放療

3 智慧放療的策略和解決方案

放療物理精準(zhǔn)已達(dá)亞毫米級，超出臨床實際需求。生物精準(zhǔn)尚不能滿足臨床需求，亟待提高，是當(dāng)前制約精準(zhǔn)放療發(fā)展的核心問題。隨著工業(yè)化進(jìn)入4.0時代，腫瘤放療也從2.0(物理精準(zhǔn))進(jìn)入3.0時代(生物精準(zhǔn))，其含義是：正確的時間，正確的腫瘤患者，正確的射線束以及正確的放射劑量和投照方式，以最小的代價獲得最佳的治療效果。打破上述限制尚需解決以下問題：1)腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致治療效果的多樣性，對于腫瘤放射敏感性的精準(zhǔn)分類可提高放療的個性化和針對性；2)單模態(tài)影像無法全面提供腫瘤病灶和相關(guān)器官的解剖特征和生物特征，特別是早期腫瘤在傳統(tǒng)的影像診斷中難以發(fā)現(xiàn)并且精確定位；3)不同劑量分割模式引起的生物學(xué)效應(yīng)均不相同，對于患者個體，如何實施個性化的劑量分割，形成高效/價比的放療方案；4)在治療中，不僅腫瘤解剖位置、體積持續(xù)變化，放射敏感性也會改變。如何對放射敏感性準(zhǔn)確追蹤，適時調(diào)整治療方案，是實施精確放療的保證[2]。

結(jié)合國際上相關(guān)進(jìn)展和作者團(tuán)隊的前期研究經(jīng)驗，提出如下策略：1)制定基于功能影像特征和組學(xué)特征譜的腫瘤放射敏感性的分類體系；2)研究基于多模態(tài)影像組學(xué)的腫瘤靶區(qū)精準(zhǔn)自動識別方法；3)針對不同功能影像表征和組學(xué)特征的腫瘤對不同劑量分割的放射敏感性，研究各類劑量分割的最佳選擇，形成標(biāo)準(zhǔn)流程和臨床方案；4)利用多模態(tài)功能成像技術(shù)，持續(xù)監(jiān)控腫瘤變化，通過自適應(yīng)放療來實時調(diào)整治療方案。

3.1 關(guān)鍵技術(shù)

3.1.1 臨床跨組學(xué)技術(shù) “臨床跨組學(xué)”概念首先由復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院王向東教授提出，是一門結(jié)合分子多組學(xué)和臨床表觀學(xué)的新興學(xué)科，對進(jìn)一步了解疾病的分子機(jī)制，患者的治療效果和預(yù)后有重要意義。臨床跨組學(xué)是根據(jù)病理類型、臨床表型和分子分型多組學(xué)相結(jié)合的原理，系統(tǒng)而全面地確定患者表型和多維分子之間的相互關(guān)系和作用，構(gòu)建多組學(xué)網(wǎng)絡(luò)核心元素的個體化網(wǎng)絡(luò)。它的重要性在于它是一個全新的基于多組學(xué)特征設(shè)計的學(xué)科，為疾病治療提供新的策略和手段。臨床跨組學(xué)方法可更多用于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、建立臨床表型和分子多組學(xué)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)性，利用全基因組測序數(shù)據(jù)預(yù)測患者特征，確定特定疾病的個體表型，用遺傳變異分析預(yù)測患者表型組學(xué)基因。

多尺度信息整合分析方法是解決臨床跨組學(xué)數(shù)據(jù)處理的核心手段，將不同尺度的特征進(jìn)行融合是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。低層特征的優(yōu)勢在于分辨率更高，缺點(diǎn)是語義性較低，噪聲較多。高層特征雖然克服了低層特征的不足，語義信息更強(qiáng)，但分辨率欠佳，對細(xì)節(jié)感知能力不夠。如何將低層和高層特征有機(jī)融合，取長補(bǔ)短，是提高分割性能的基礎(chǔ)。多尺度信息整合根據(jù)預(yù)測和融合的順序，可分為早融合和晚融合兩種類型。

3.1.2 數(shù)字化技術(shù) 影像組學(xué)是指高通量地從臨床影像(MRI、CT、超聲、PET等)中提取海量影像信息，進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，提取病灶特征并建立數(shù)字模型。通過對體量巨大的影像數(shù)據(jù)挖掘，對病灶進(jìn)行分析和預(yù)測[3]。因而，影像組學(xué)本質(zhì)上是將視覺影像信息轉(zhuǎn)化為可以量化分析的數(shù)字特征。具體流程包括：1)影像數(shù)據(jù)的獲?。?)病灶區(qū)域的標(biāo)定；3)病灶區(qū)域的分割；4)特征的提取和量化；5)影像數(shù)據(jù)庫的建立；6)分類和預(yù)測。

與2G、3G和4G移動網(wǎng)絡(luò)相比，5G網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)勢在于：1)峰值速率可達(dá)Gbit/s，實現(xiàn)大數(shù)據(jù)量傳輸;2)時延低于1 ms，利于遠(yuǎn)程同步控制操作;3)網(wǎng)絡(luò)容量超大，具有千億設(shè)備的連接能力，利于萬物互聯(lián);4)流量密度和連接數(shù)密度顯著提高;5)系統(tǒng)協(xié)同化水平增強(qiáng)，可為多用戶協(xié)同組網(wǎng)及網(wǎng)絡(luò)間自動切換。區(qū)塊鏈技術(shù)是一種按照時間順序的分布式記賬模式，數(shù)據(jù)不可更改且有很好的保密性。由于使用了密碼學(xué)的方式保證了數(shù)據(jù)的安全，使用分布式節(jié)點(diǎn)共識算法來形成和更新結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，其自動化腳本代碼構(gòu)成的智能合約，可形成數(shù)據(jù)操作的一種特殊的分布式基礎(chǔ)架構(gòu)與算法 ?？傊瑓^(qū)塊鏈技術(shù)解決了信任問題，是數(shù)字化世界的底層支撐技術(shù)。因此，區(qū)塊鏈技術(shù)的應(yīng)用將有效解決“醫(yī)療信息孤島”問題。

3.2 解決方案

3.2.1 診斷和風(fēng)險分層 成像是治療前初步分析的基本部分，可用于提取基于影像組學(xué)的特征。這些特征可以與臨床數(shù)據(jù)如生存期、進(jìn)展期、治療反應(yīng)或其他預(yù)后信息如TNM分期相關(guān)聯(lián)。通過結(jié)合多種影像組學(xué)特征，創(chuàng)建預(yù)后分類器?！胺派浠蚪M學(xué)”一詞已被用于描述基因變異與影像變化之間的相關(guān)性。由于影像組學(xué)特征最終來源于生理特性，因此組織定義遺傳信息可能與其放射性基因表達(dá)相關(guān)聯(lián)是合乎邏輯的。有證據(jù)表明某些影像組學(xué)特征與基因表達(dá)、突變狀態(tài)或表觀遺傳變化相關(guān)。影像組學(xué)的第二層含義描述了遺傳信息與輻射反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。兩者的結(jié)合構(gòu)成了一個更有趣的研究領(lǐng)域。首先，預(yù)后遺傳變化與影像組學(xué)特征的相關(guān)性可能會增加影像分類器的預(yù)測能力。其次，預(yù)后的影像組學(xué)特征可能有助于發(fā)現(xiàn)迄今未知的遺傳因素。據(jù)我們所知，目前還沒有任何研究側(cè)重于這兩個方面[4-5]。

3.2.2 靶區(qū)定義 影像組學(xué)技術(shù)可為自動化靶區(qū)勾畫奠定基礎(chǔ)，從而減少醫(yī)生個體間的差異。在最近的一項研究中，一種基于基因組學(xué)的圖譜被用于腫瘤識別和自動分割?；?1名前列腺癌患者的回顧性隊列研究了11種基于MRI的放射組學(xué)特征，將影像組學(xué)分類應(yīng)用于12位前列腺癌患者靶區(qū)勾畫，結(jié)果概率圖顯示與專家勾畫靶區(qū)高度重疊。局部增加對影像組定義的病變照射劑量而不是整個器官的照射，能夠減少危險器官的理論劑量[6]。類似的方法進(jìn)行頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)的靶區(qū)勾畫，使用基于決策樹的K臨近分類器，創(chuàng)建多模態(tài)PET/CT紋理和強(qiáng)度特征。通過將每個體素定義為正?；虍惓?，用于構(gòu)建自動化勾畫系統(tǒng)，與專業(yè)醫(yī)師的勾畫輪廓相比，勾畫準(zhǔn)確性很高[7]。為了提高質(zhì)量，組織病理學(xué)信息應(yīng)該被用作金標(biāo)準(zhǔn)而不是專家勾畫的靶區(qū)。此外，通過將影像組學(xué)特征和放療計劃與局部治療失敗圖譜對應(yīng)起來，可以識別高復(fù)發(fā)風(fēng)險的亞靶區(qū)[8-9]。

3.2.3 自適應(yīng)放療 基于大數(shù)據(jù)算法的影像分析對適應(yīng)性放療(adaptive radiotherapy,ART)概念有深切的影響。特別是對于放射治療期間具有顯著體積變化的腫瘤(例如：HNSCC)，伴隨患者體重減輕或腫瘤病灶移動，維持放療計劃的適應(yīng)性改變會增加治療的準(zhǔn)確性。這可以用于減少擺位邊緣，導(dǎo)致較低的毒性或進(jìn)一步的病灶劑量增加。重復(fù)的診斷成像是基礎(chǔ)，盡管這會對資源造成很大的壓力?；蛘撸ㄆ趫?zhí)行的圖像引導(dǎo)可以用來提取合適的圖像特征。然而，由于低對比度分辨率，運(yùn)動偽影或器官變形，數(shù)據(jù)質(zhì)量可能受到關(guān)注。初始研究表明，影像組學(xué)可以有效應(yīng)用于圖像引導(dǎo)CT的分析。一種更有前途的方法是目前正在臨床上探索的MR引導(dǎo)放射治療。由于優(yōu)異的軟組織分辨率，功能成像，“在線成像能力”以及沒有額外的輻射劑量，MRI可能將ART提升到另一個新的水平。“自適應(yīng)靶區(qū)勾畫系統(tǒng)”可以用影像組學(xué)分類來識別腫瘤靶區(qū)。同時，基于影像組學(xué)的模型可以檢測治療過程中的腫瘤動態(tài)變化，用于自適應(yīng)放療[10-11]。

3.2.4 治療副作用預(yù)判 影像組學(xué)特征也被用于預(yù)測治療相關(guān)毒性。在一項回顧性研究中，隨機(jī)選擇的放療前和放療后CT掃描的肺部感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)的CT強(qiáng)度和紋理特征與放射劑量圖和放射性肺炎的發(fā)展相關(guān)，總共有12個特征顯示與肺炎有顯著相關(guān)性。在鼻咽癌患者中也出現(xiàn)類似的結(jié)果，預(yù)測與口腔干燥癥有關(guān)的腮腺體積減少，這些研究表明影像組學(xué)有預(yù)測治療毒性的作用[12-13]。

3.2.5 隨訪和療效評估 對于不同的問題，如評估治療反應(yīng)的隨訪成像，影像組學(xué)的分析甚至可能超過放射科醫(yī)師的評估。影像組學(xué)對腫瘤的識別和治療損傷的判斷往往優(yōu)于專家的平均水平。在醫(yī)生中，表現(xiàn)的變異性很大，但訓(xùn)練有素的醫(yī)生仍會有優(yōu)異的表現(xiàn)。通過將影像組學(xué)與專家經(jīng)驗相結(jié)合，可以獲得更好的結(jié)果[6]。

總之，數(shù)據(jù)算法的進(jìn)步，深度學(xué)習(xí)、增強(qiáng)學(xué)習(xí)、遷移學(xué)習(xí)、群體學(xué)習(xí)、聯(lián)邦學(xué)習(xí)等逐漸用于大數(shù)據(jù)的挖掘。算力的提高，包括超級計算、量子計算等將大大提升計算效率和速率。這些技術(shù)突破將引領(lǐng)精準(zhǔn)放療走向智慧放療，總體發(fā)展趨勢是：生物智能是根本，人工智能是助手，人機(jī)合作是未來。