易麗貞，吳雪芬，劉 欣，岳增輝

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208)

高脂血癥(Hyperlipidemia，HLP)是脂肪代謝紊亂性疾病，能引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等一系列硬化性心腦血管疾病[1]。據(jù)調(diào)查顯示，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化以及生活方式的改變，中國(guó)人群血脂異?；疾÷手鹉暝黾?，且呈現(xiàn)“年輕化”的態(tài)勢(shì)，因此,HLP的治療不容忽視[2]。西醫(yī)臨床治療HLP以他汀類藥物為主，降脂效果顯著，但長(zhǎng)期使用容易引發(fā)肌肉酸痛、肝損傷和增加糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng),從而導(dǎo)致患者接受度差[3]。

穴位埋線是在傳統(tǒng)針灸基礎(chǔ)上進(jìn)行的改進(jìn)，通過(guò)植入可吸收線體不斷刺激穴位，達(dá)到平衡陰陽(yáng)、調(diào)和氣血和治療疾病的目的。現(xiàn)代研究認(rèn)為，穴位埋線刺激量大、作用時(shí)間長(zhǎng)，能夠降低HLP患者體質(zhì)量、改善血脂水平。鑒于目前臨床應(yīng)用穴位埋線治療HLP研究質(zhì)量普遍偏低，療效無(wú)法確定，且暫無(wú)從循證醫(yī)學(xué)方面對(duì)穴位埋線治療HLP有效性及安全性的報(bào)道，本研究收集國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于穴位埋線治療HLP的臨床隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)，從循證醫(yī)學(xué)的角度探討穴位埋線治療HLP的療效及安全性，以期為臨床提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象:明確診斷為高脂血癥的患者。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]或《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[5-6]或《內(nèi)科學(xué)》[7-8]中高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn);②研究類型:國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表關(guān)于穴位埋線治療高脂血癥的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否使用盲法;③干預(yù)措施:治療組為穴位埋線療法，或除穴位埋線其余均與對(duì)照組干預(yù)措施相同；對(duì)照組為非穴位埋線的其他療法;④結(jié)局指標(biāo):總有效率。以不良反應(yīng)事件的發(fā)生作為安全性判定指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①高脂血癥作為并發(fā)癥；②治療組除穴位埋線外，有不同于對(duì)照組的干預(yù)措施；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、理論探討、會(huì)議論文和個(gè)案經(jīng)驗(yàn)的文獻(xiàn)；⑤自身前后對(duì)照的文獻(xiàn)；⑥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整或有明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

分別通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Pubmed醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)、考克蘭圖書(shū)館(The Cochrane Library)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(EMbase)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬(wàn)方(WanFang Data)以及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間為2010年1月—2020年4月，檢索語(yǔ)言為中英文。以主題詞聯(lián)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞：穴位埋線、埋線、穴位植線、高脂血癥和高血脂；英文檢索詞：caugut implantation at acupuncture point、catgut implantation at acupoint、Hyperlipidemia、Hyperlipemia。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)立對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并將符合要求的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入分析并進(jìn)行資料提取，對(duì)所提取的結(jié)果進(jìn)行核驗(yàn)。如有分歧則請(qǐng)研究指導(dǎo)者判定。資料提取內(nèi)容包括研究者姓名、年份、干預(yù)措施、療程以及結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用RevMan5.3軟件中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估[9]。主要內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法、是否實(shí)施分配隱藏、是否對(duì)受試者及研究者施盲、是否對(duì)結(jié)果測(cè)量者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告結(jié)局以及是否存在其他偏倚等，并根據(jù)以上內(nèi)容對(duì)納入的研究進(jìn)行“高風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”“低風(fēng)險(xiǎn)”判斷。以上均由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，期間無(wú)任何交流，完成后交叉核驗(yàn)結(jié)果，如有分歧則請(qǐng)研究指導(dǎo)者判定。

1.5 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用GRADE profiler 3.6從偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚5個(gè)方面對(duì)納入研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)。以上均由2名研究者同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行，完成后交叉進(jìn)行結(jié)果核驗(yàn)，出現(xiàn)分歧則請(qǐng)研究指導(dǎo)者判定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用RevMan5.3以及STATA14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。二分類變量資料(總有效率、不良反應(yīng)率)采用優(yōu)勢(shì)比(Odds Ratio,OR)表示，連續(xù)型資料(血脂)采用均數(shù)差(Mean Deviation,MD)表示，各效應(yīng)量分別給出95%置信區(qū)間(Confidence intervals,CI)。首先采用I2檢驗(yàn)對(duì)同類研究間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)存在異質(zhì)性時(shí)(P<0.1，I2>50%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型；當(dāng)存在同質(zhì)性時(shí)(P>0.1，I2<50%)，使用固定效應(yīng)模型。采用Egger檢驗(yàn)判定是否存在發(fā)表偏倚，當(dāng)P<0.05時(shí)提示存在發(fā)表偏倚。否則，則不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

共檢索到379篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過(guò)使用軟件去重187篇，閱讀標(biāo)題及摘要后初步排除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、理論探討、會(huì)議論文和個(gè)案經(jīng)驗(yàn)等166篇，通過(guò)下載全文仔細(xì)閱讀后排除12篇，最終納入14項(xiàng)[10-23]研究，包括期刊論文12篇[10-14，16-17，19-23]、學(xué)位論文2篇[15，18]。具體流程見(jiàn)圖1。

注:*所檢索數(shù)據(jù)庫(kù)及檢出具體數(shù)量文獻(xiàn)結(jié)果如下：CNKI(n=140)、VIP(n=37)、Wan Fang Data(n=61)、CBM(n=141)、PubMed(n=1)、EMbase(n=0)、Cochrane(n=0)。圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入14篇RCT，共納入961例高脂血癥患者，其中治療組482例，對(duì)照組479例，納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。納入文獻(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》有5篇[10,13,18,20,23]；采用《中國(guó)成人血脂異常防治指南》有5篇(2007年版3篇[14-15,19]，2016年版2篇[11-12])；采用《內(nèi)科學(xué)》高血脂診斷標(biāo)準(zhǔn)有3篇[16-17,22]；有具體診斷標(biāo)準(zhǔn)，未說(shuō)明參照標(biāo)準(zhǔn)的1篇[21]。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入14項(xiàng)研究中，有7[10-12,15-16,18-19]項(xiàng)研究使用隨機(jī)分組法，其中使用隨機(jī)數(shù)字表法5項(xiàng)，SPSS軟件隨機(jī)法1項(xiàng)，隨機(jī)信封法1項(xiàng)；6[13-14,17,20,22-23]項(xiàng)研究?jī)H提及隨機(jī)；1[21]項(xiàng)使用就診順序隨機(jī)分組法。有2[11,18]項(xiàng)研究使用不透明信封；1[15]項(xiàng)提及分配隱藏，無(wú)具體說(shuō)明；其余12[10,12-14,16-23]項(xiàng)均未提及。所有研究均未提及是否使用盲法。有3[10,14,18]項(xiàng)研究報(bào)告了病例失訪的具體內(nèi)容；1[15]項(xiàng)研究提及，但無(wú)具體報(bào)道；其余10[11-13,16-17,19-23]項(xiàng)研究均未提及。所以納入研究均提及基線一致性。具體見(jiàn)圖2～3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.4 納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

采用GRADE profile3.6對(duì)納入14篇文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)，評(píng)價(jià)等級(jí)為極低。其中局限性主要由于納入研究質(zhì)量偏低，體現(xiàn)在隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法的設(shè)置及脫落和隨訪的報(bào)道等方面存在缺陷；總有效率指標(biāo)異質(zhì)性大的原因考慮為干預(yù)措施的不同，不良反應(yīng)指標(biāo)異質(zhì)性大主要考慮為判定不良反應(yīng)觀察指標(biāo)不同。具體見(jiàn)表2。①隨機(jī)方法方面共7篇文獻(xiàn)有具體描述，6篇文獻(xiàn)僅提及隨機(jī)，1篇文獻(xiàn)使用就診順序分組法；僅3篇文獻(xiàn)提及分配隱藏；所有文獻(xiàn)均未提及盲法；僅4篇文獻(xiàn)提及脫落、失訪及退出。②各研究間異質(zhì)性較大。

表2 納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)的GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 總有效率 納入的14[10-23]項(xiàng)研究均報(bào)道了總有效率情況，共納入961例患者，治療組482例，對(duì)照組479例，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.03<0.1，I2=47%，進(jìn)一步繪制Galbraith圖進(jìn)行異質(zhì)性分析。由圖4可見(jiàn)，大多數(shù)文獻(xiàn)位于置信區(qū)間內(nèi)，且過(guò)原點(diǎn)直線，有2篇文獻(xiàn)不在置信區(qū)間內(nèi)，提示可能存在一定的異質(zhì)性。

圖4 穴位埋線治療高脂血癥總有效率的Galbraith圖

按照干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析，由于各亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)均為不存在異質(zhì)性，故仍選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：治療組總有效率高于對(duì)照組[OR=1.88，95%CI(1.32，2.66)，Z=3.54，P=0.000 4]。其中穴位埋線對(duì)比針灸的總有效率結(jié)果顯示：穴位埋線總有效率高于針灸[OR=3.53，95%CI(1.82，6.83)，Z=3.75，P=0.000 2]；穴位埋線對(duì)比西藥的總有效率結(jié)果顯示：穴位埋線總有效率與西藥相當(dāng)[OR=0.94，95%CI(0.58，1.53)，Z=0.25，P=0.80]；穴位埋線+西藥對(duì)比西藥的總有效率結(jié)果顯示：穴位埋線+西藥總有效率高于西藥[OR=5.63，95%CI(2.03，15.63)，Z=3.32，P=0.000 9]。具體見(jiàn)圖5。

圖5 兩組總有效率的Meta分析

2.5.2 安全性分析 納入文獻(xiàn)中有7[13-18,21]項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生，其中僅有1[18]項(xiàng)為穴位埋線與單純針刺對(duì)比，兩組各30例，穴位埋線組出現(xiàn)1例血腫，2例紅腫疼痛，8例硬結(jié)，單純針灸組未見(jiàn)報(bào)道。其余6[13-17,23]項(xiàng)是穴位埋線與西藥對(duì)比，其中穴位埋線共228例，11例發(fā)生不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為埋線部位腫脹、疼痛、瘢痕及出現(xiàn)皮下硬結(jié)等；西藥共225例，其中24例發(fā)生不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高、肌肉酸痛和胃腸不適等。結(jié)果顯示：穴位埋線療法不良反應(yīng)事件的發(fā)生低于口服西藥[OR=0.44，95%CI(0.22，0.90)，Z=2.24，P=0.03]。具體見(jiàn)圖6。

圖6 穴位埋線與西藥的安全性分析

2.6 發(fā)表偏倚檢測(cè)

采用Egger檢驗(yàn)法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，結(jié)果顯示P=0.043<0.05，提示存在發(fā)表偏倚，主要考慮為納入研究樣本量較小、未充分納入未發(fā)表的陰性結(jié)果以及陽(yáng)性結(jié)果易發(fā)表所致。具體見(jiàn)圖7。

圖7 Egger檢驗(yàn)法回歸圖

2.7 敏感性分析

為驗(yàn)證結(jié)果的可靠性與穩(wěn)定性，對(duì)納入的研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，無(wú)論剔除哪項(xiàng)研究，所有效應(yīng)量均在95%CI內(nèi)，不會(huì)對(duì)現(xiàn)有結(jié)果造成影響，提示結(jié)果穩(wěn)定性好、可信度高。具體見(jiàn)圖8。

圖8 穴位埋線治療高脂血癥納入文獻(xiàn)敏感性分析

3 討論

高脂血癥在中醫(yī)無(wú)正式命名，相當(dāng)于中醫(yī)的“痰濁”“血瘀”“肥胖”等病癥，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就可見(jiàn)到與“膏”“脂”有關(guān)的論述。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為HLP的發(fā)病分為內(nèi)因及外因，內(nèi)因與肝、脾和腎臟腑功能失調(diào)有關(guān)，外因與嗜食肥甘厚膩、情志失調(diào)導(dǎo)致氣血運(yùn)行失調(diào)所致[24]。其病理機(jī)制主要為“本虛標(biāo)實(shí)”，以氣、血、陰、陽(yáng)為虛，以痰濁、瘀血為實(shí)[25]?！鹅`樞·終始》提出:“久病者，邪氣入深，刺此病者，深納而久留之”。這一理論正是穴位埋線療法提出的依據(jù)，將可吸收羊腸線或外科縫合線植入穴位皮下肌層，通過(guò)不斷刺激穴位達(dá)到長(zhǎng)期針灸的效果，從而廣泛應(yīng)用于慢性疾病[26]。近些年來(lái)，多數(shù)醫(yī)家將穴位埋線療法應(yīng)用于降脂方面，效果顯著且不良反應(yīng)少，因此該法廣泛受到各醫(yī)家的關(guān)注[27]。

本次Meta分析結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對(duì)照組，其中穴位埋線總有效率高于針刺，與口服西藥相當(dāng)，可認(rèn)為穴位埋線治療高脂血癥有一定優(yōu)勢(shì)。不良反應(yīng)事件發(fā)生方面穴位埋線發(fā)生率要低于西藥，可認(rèn)為穴位埋線的安全性較高，盡管穴位埋線易出現(xiàn)疼痛、皮下血腫和硬結(jié)等現(xiàn)象，但合理操作以及處理及時(shí)能明顯緩解該類不良反應(yīng)，相較于西藥類的不良反應(yīng)仍具有一定的優(yōu)勢(shì)。此外，該類不良反應(yīng)的發(fā)生，可能與患者緊張過(guò)度或醫(yī)者操作不當(dāng)有關(guān)。因此，在穴位埋線操作進(jìn)行前，醫(yī)者應(yīng)充分與患者溝通，緩解患者緊張情緒；在操作過(guò)程中，醫(yī)者應(yīng)熟練操作方法，減少意外發(fā)生；在操作過(guò)程后，醫(yī)者應(yīng)告知患者注意事項(xiàng)以減少不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

本篇Meta分析的異質(zhì)性來(lái)源主要考慮：①納入各項(xiàng)研究的患者基線資料如年齡、發(fā)病病程和體質(zhì)量等存在差異；②穴位埋線選取的穴位差異，有辨證選穴、俞募配穴和局部選穴等差異，選取穴位的數(shù)量也不盡相同；③穴位埋線選取的線的材料有差異，有PGLA可吸收縫合線及羊腸蛋白線之分?；谝陨细鞣N差異，未能詳盡地進(jìn)行亞組分析。

本篇Meta分析存在的局限性：①納入文獻(xiàn)隨機(jī)序列產(chǎn)生有部分研究不合理，僅7篇描述隨機(jī)方法，6篇無(wú)具體描述，1篇使用就診順序分組法；②僅有2項(xiàng)研究使用不透明信封隱藏分配，1項(xiàng)僅提及分配隱藏；③納入研究均未提及是否使用盲法，這可能與穴位埋線的特殊性有關(guān)；④缺失遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)，無(wú)法對(duì)穴位埋線治療HLP的遠(yuǎn)期療效判定；⑤納入文獻(xiàn)對(duì)高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，且診斷標(biāo)準(zhǔn)有1篇無(wú)具體參照說(shuō)明，療效標(biāo)準(zhǔn)有1篇無(wú)具體參照說(shuō)明；⑥穴位埋線療法存在選取穴位、療程、醫(yī)者操作手法以及患者個(gè)體差異等問(wèn)題；⑦部分研究缺乏對(duì)不良反應(yīng)事件發(fā)生的評(píng)估。綜合以上因素，可對(duì)研究間的同質(zhì)性造成影響，從而影響本次研究結(jié)果可信度。建議今后的研究應(yīng)考慮穴位埋線療法的特殊性，合理地設(shè)置盲法，完善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，建立統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)，以促進(jìn)試驗(yàn)方案更合理的研究報(bào)告出現(xiàn)。

綜上所述，本次研究結(jié)果提示穴位埋線治療高脂血癥有一定的優(yōu)勢(shì)，但由于納入文獻(xiàn)的局限性，本次研究結(jié)果僅供參考，今后需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)亩鄻颖?、大中心臨床隨機(jī)試驗(yàn)提供高質(zhì)量的證據(jù)支持，為臨床推廣穴位埋線治療高脂血癥提供更真實(shí)可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。