陳銘詩，張 杰，徐天舒

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽 110001; 2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008)

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis,UC)是一種局限于結(jié)腸和直腸黏膜或黏膜下層的、邊界清楚的炎性反應(yīng),屬于炎癥性腸病(IBD)的一種，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、嘔吐、便血、貧血和體重減輕等，該疾病可能會永久影響患者的生活質(zhì)量。目前UC的病因及發(fā)病機制尚不十分清楚,認(rèn)為遺傳因素、宿主免疫系統(tǒng)紊亂、腸道菌群失調(diào)和環(huán)境因素參與了UC的發(fā)病。近年來UC與腸道菌群的關(guān)系是研究熱點之一。UC 屬中醫(yī)學(xué)“泄瀉”“久痢”“腸澼”等范疇，分為大腸濕熱證、脾腎陽虛證、脾虛濕阻證、肝郁脾虛證、瘀阻腸絡(luò)證和寒熱錯雜證等6種證型[1]。脾胃為后天之本，氣血生化之源。脾主運化，輸布精微，主升清;胃主受納、腐熟水谷，主通降，脾胃一升一降，共同調(diào)節(jié)機體氣機陰陽。慢性潰瘍性結(jié)腸炎遷延日久不愈多造成脾胃功能失調(diào)，因此調(diào)理脾胃在治療UC過程中尤為重要。

1988年我國微生態(tài)創(chuàng)始人之一的魏羲院士認(rèn)為，微生態(tài)可能會成為打開中醫(yī)學(xué)研究大門的一把金鑰匙。蔡子微在1995年提出微生態(tài)與中醫(yī)學(xué)在原理上具有統(tǒng)一性[2]。我國著名中醫(yī)學(xué)家祝世訥認(rèn)為，中醫(yī)學(xué)的諸多理論如針灸、中藥的取效過程等都包含微生態(tài)的內(nèi)容和機理[3]。針灸作為中醫(yī)學(xué)的治療方法之一，具有安全、副作用小的特點，為全人類的生命健康提供了自然綠色的理念和資源，被稱為“綠色療法”。Jun Ji等通過RCT研究表明，針灸治療UC具有調(diào)節(jié)作用，且有不良反應(yīng)少、復(fù)發(fā)率低和遠(yuǎn)期療效好等優(yōu)點[4]。因此本研究選取“脾胃學(xué)說”“腸道菌群”的關(guān)系做為切入點，將中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究相結(jié)合，淺析針灸治療潰瘍性結(jié)腸炎的可行性。

1 潰瘍性結(jié)腸炎與腸道菌群

人的腸道中有大量復(fù)雜的微生物群落，統(tǒng)稱為腸道菌群。腸道微生物群具有與營養(yǎng)、免疫系統(tǒng)和宿主防御相關(guān)的生理功能，腸道菌群具有豐富的多樣性，主要包括厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、疣菌門、放線菌門和梭桿菌門等[5]。由于腸道微生物的組成存在個體間差異，因此被認(rèn)為是多種疾病發(fā)病的關(guān)鍵因素。腸道菌群提供了能夠促進(jìn)免疫細(xì)胞成熟和確保免疫功能正常的信號，正常的免疫功能對人類的新陳代謝、生理和生命產(chǎn)生重要的影響。近幾年來，腸道菌群失調(diào)是國內(nèi)外研究UC的熱點之一，研究者提出UC的發(fā)生發(fā)展可能與腸道菌群失調(diào)、腸黏膜屏障受損、腸道通透性增高以及腸道免疫異常等因素有關(guān)[6-10]。余今菁等[11]研究指出，與正常人相比，潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道條件致病菌豐度明顯增高，而維持腸道正常代謝的有益菌豐度減少，出現(xiàn)了腸道豐度的紊亂，同時腸粘膜免疫系統(tǒng)也發(fā)生改變，使腸道菌群不耐受，導(dǎo)致腸道免疫異常和慢性炎癥的發(fā)生，從而誘發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生和病情的發(fā)展。在急性期潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道菌群中腸桿菌、腸球菌及小梭菌的數(shù)量明顯增加,而雙歧桿菌和乳桿菌的數(shù)量明顯下降[12]。Qi等研究證實，美沙拉嗪可以改變UC模型大鼠腸道菌群的豐度，增加腸道菌群多樣性[13]。研究表明，益生菌可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能，促進(jìn)抗炎因子的分泌，改善腸道微生態(tài)環(huán)境，增強腸粘膜屏障功能，減少胃腸道感染，從而抑制腸道內(nèi)有害細(xì)菌的生長，有效誘導(dǎo)和維持UC患者癥狀的緩解。糞菌移植可以通過增加短鏈脂肪酸，特別是丁酸的產(chǎn)生，幫助維持上皮屏障的完整性，從而降低腸道通透性，減輕疾病的嚴(yán)重程度。糞菌移植還可以通過抑制Th1分化、T細(xì)胞活性、白細(xì)胞粘附和炎癥因子的產(chǎn)生來恢復(fù)機體免疫失調(diào)。目前益生菌和糞菌移植越來越多地應(yīng)用于UC的治療[14]。Sudarshan Paramsothy等對85名中、重度UC患者(Mayo評分4～10分)進(jìn)行1項隨機雙盲對照試驗，得出糞菌移植是治療潰瘍性結(jié)腸炎一種有前途的治療選擇[15]。薈萃分析表明，短期使用糞菌移植有利于UC患者臨床癥狀的改善和內(nèi)鏡愈合[16]，并且可以有效地緩解活動期UC，是治療炎癥性腸病患者艱難梭菌感染的有效方法[17]。研究發(fā)現(xiàn)，我國的中草藥對腸道菌群具有調(diào)理作用，可以促進(jìn)益生菌增殖、調(diào)節(jié)腸道菌群組成以及腸道菌群的平衡[18]。其中小檗堿對腸道菌群代謝具有調(diào)節(jié)作用，其廣泛存在于黃柏、黃連和三顆針中[19]。研究顯示，小檗堿對腸球菌和腸桿菌等病原菌具有明顯的抑制作用，且抑制作用隨質(zhì)量濃度升高而增強，能夠顯著促進(jìn)益生菌如雙歧桿菌和乳酸菌的增殖，且促進(jìn)作用隨質(zhì)量濃度升高而增強[20]。

2 “脾胃學(xué)說”與腸道菌群

脾胃學(xué)說始于先秦時期的《黃帝內(nèi)經(jīng)》，繼承于東漢時期《傷寒論》，發(fā)展于金元時期李杲的《脾胃論》，完善于明清時期葉天士的《臨證指南醫(yī)案》，是中醫(yī)理論的重要組成部分?！端貑枴ご探摗吩唬骸案紊谧螅尾赜谟?，心部于表，腎治于里，脾胃之使，胃為之市”，《黃帝內(nèi)經(jīng)》從脾胃運化和升降角度強調(diào)“胃者五臟之本、手陽明大腸，手太陽小腸，皆屬足陽明胃”?？梢钥闯觯挥衅⑽干倒δ苷?，臟腑之氣的升降出入才能正常運行，從而臟腑合和、驅(qū)邪外出。漢代張仲景在《黃帝內(nèi)經(jīng)》的基礎(chǔ)上提出六經(jīng)的發(fā)病發(fā)展多取決于脾胃的強弱，強調(diào)六經(jīng)的發(fā)病、傳變均應(yīng)注重脾胃并以脾胃為樞。根據(jù)脾胃升降理論創(chuàng)制了一系列調(diào)節(jié)脾胃的治法和方劑，開創(chuàng)了治療脾胃疾病的先河[21]。張仲景在《素問·刺法論》的基礎(chǔ)上于《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證治第一》中提出：“四季脾旺不受邪，即勿補之”。金元時期李東垣創(chuàng)立了脾胃學(xué)說，“內(nèi)傷脾胃，百病由生”是李東垣《脾胃論》核心學(xué)術(shù)思想，提出“善治病者，惟在調(diào)理脾胃”的治療原則，認(rèn)為疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸關(guān)鍵在于脾胃。《脾胃論·脾胃虛實傳變論》曰：“元氣之充足，皆由脾胃之氣無所傷，而后能滋養(yǎng)元氣。若胃氣之本弱，飲食自倍，則脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，而諸病之所由生也”。李東垣在《脾胃論》中首次提出“大腸小腸五臟皆屬于胃，胃虛則俱病論”。李東垣在針灸治療方面亦重視脾胃，認(rèn)為元氣受傷，當(dāng)取胃之合穴足三里，若元氣虧虛較重病及六腑，當(dāng)取六腑之募穴，若傳到五臟，出現(xiàn)九竅不通之候，當(dāng)取五臟之募穴。至明清時期脾胃學(xué)說得到繼承和完善，《臨證指南醫(yī)案》曰：“太陰濕土，得陽始運，陽明燥土，得陰自安，以脾喜剛燥，胃喜柔潤也?！比~天士提出治脾與治胃的不同之處，創(chuàng)建了脾胃分治理論，提出胃陰辨治以補充李東垣溫補脾陽學(xué)說的不足，他認(rèn)為脾胃雖同屬中土，但論治有別，并且明確提出胃喜潤惡燥的觀點，為養(yǎng)胃陰法的創(chuàng)制奠定了理論基礎(chǔ)[22]。此外明清時期的溫補學(xué)派充實和推動了脾胃學(xué)說的進(jìn)一步發(fā)展，使脾胃學(xué)說得以完善[23]。

在古代醫(yī)家的理論基礎(chǔ)上，近代醫(yī)家對脾胃學(xué)說提出了自己的理論觀點，使脾胃學(xué)說得到更進(jìn)一步的完善，形成了當(dāng)代中醫(yī)內(nèi)科脾胃學(xué)派，具有理論創(chuàng)新、治法創(chuàng)新、用藥創(chuàng)新和傳承創(chuàng)新的特點[24]。著名醫(yī)家蒲輔周強調(diào)衛(wèi)氣充足與否和脾胃強弱有關(guān)，脾胃強則衛(wèi)氣足，從而能抵抗外邪侵襲、驅(qū)邪外出，以致機體功能活動正常。李玉奇教授提出“人百病，首脾胃”的思想，擅長通過對舌苔脈象的觀察，來判斷胃病的發(fā)展過程。李德新教授認(rèn)為“土為萬物之母”，若脾胃弱，則臟腑不和，正氣不足，邪氣侵襲機體，以致發(fā)病[25]。董建華針對胃腑生理特點，提出通降理論、胃熱學(xué)說，用藥以疏肝氣，調(diào)暢脾胃之氣機，忌壅補，輕靈流暢見長[26]。

現(xiàn)代研究顯示腸道菌群失調(diào)是由腸道中的共生菌群與致病性菌群比例失調(diào)引起的。共生菌群能夠促進(jìn)機體免疫平衡、調(diào)節(jié)粘膜免疫系統(tǒng)的成熟，而致病菌群引起免疫功能障礙，當(dāng)某些致病菌大量繁殖，數(shù)量超過了共生菌，引起免疫功能紊亂，導(dǎo)致機體正常的微生態(tài)失去平衡，機體的菌群失調(diào)，導(dǎo)致炎癥疾病的發(fā)生[27]。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為脾為濕土最易病濕，胃為燥土最易病燥，當(dāng)機體感受六淫直中脾胃或日久內(nèi)傳脾胃導(dǎo)致脾胃功能失調(diào)，出現(xiàn)腹痛、便秘和泄瀉等癥狀。清代醫(yī)家章虛谷曰:“始雖外受，終歸脾胃”。若脾胃功能受損，衛(wèi)氣不足，病邪侵襲人體，腸道宿主防御功能減弱，破壞了腸道共生菌與致病菌的微生態(tài)平衡，導(dǎo)致疾病的發(fā)生，反之若脾胃功能正常，衛(wèi)氣充盛，加強腸道宿主防御功能，恢復(fù)腸道共生菌與致病菌的微生態(tài)平衡，驅(qū)邪外出，可防治疾病的發(fā)生?！鹅`樞·本神》曰：“脾氣虛則四肢不用，五臟不安?！币虼?，中醫(yī)學(xué)的脾胃學(xué)說與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的腸道菌群是直接相關(guān)的理論之一。

Ya-Li Zhang等運用16SrRNA測定了30例健康對照組、32例脾虛濕運證UC組以及31例大腸濕熱證UC組的糞便標(biāo)本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3組觀察對象糞便中的腸道菌群多樣性存在差異，其中UC患者與健康人相比，卟啉單胞菌科、黎氏藻科和乳桿菌科顯著減少，而腸球菌、鏈球菌和其他潛在病原菌顯著增加。在屬水平上，與健康對照組相比，UC中的副桿菌、梭菌屬和瘤胃球菌屬的數(shù)量減少，而糞便桿菌的數(shù)量增加。在脾虛濕運證UC患者和大腸濕熱證UC患者之間共鑒定出5個不同的分類群。在屬水平上，大腸濕熱證UC患者的鏈球菌數(shù)量顯著增加，而脾虛濕運證UC患者的淋球菌數(shù)量增加[28]。高娟娟等[29]對47例幽門螺旋桿菌感染性胃炎患者的糞便行16SrRNA測序，發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌感染性胃炎的患者糞便中類桿菌、菌絲和變形桿菌明顯高于陰性組，其可能參與了幽門螺桿菌相關(guān)的胃損傷進(jìn)展。江月斐等[30]對比腹瀉型腸易激綜合征脾胃濕熱證與正常人的舌苔，發(fā)現(xiàn)濕熱證組的舌苔菌群多樣性明顯高于正常人舌苔菌群(P<0.01)。黃芩湯首見于《傷寒論·辨太陽病脈證并治》，由黃芩、白芍、大棗和炙甘草4味藥組成。研究顯示黃芩湯可以調(diào)節(jié)DSS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎模型小鼠的腸道菌群、恢復(fù)微生態(tài)平衡和抑制腸道炎癥反應(yīng)治療潰瘍性結(jié)腸炎[31]。丁維俊等建立脾虛型小鼠模型后發(fā)現(xiàn)小鼠腸道雙歧桿菌、乳桿菌及類桿菌等厭氧菌含量顯著下降，經(jīng)參苓白術(shù)散治療后，上述3種厭氧菌含量均恢復(fù)正常，且雙歧桿菌的含量高于正常組大鼠。不僅如此，對于慢性腹瀉、炎癥性腸病和腸易激綜合征等脾虛型腸道疾病應(yīng)用四君子湯、參苓白術(shù)散和補中益氣湯能夠增加雙歧桿菌、乳酸桿菌的表達(dá)，抑制大腸桿菌、腸球菌等需氧桿菌的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)腸道菌群的多樣性[32]。因此，與脾胃功能失調(diào)相關(guān)的疾病，如幽門螺旋感染導(dǎo)致的胃炎、潰瘍性結(jié)腸炎和腸易激綜合征等在治療上可調(diào)節(jié)腸道菌群恢復(fù)微生態(tài)平衡，從而治療疾病。

3 “脾胃學(xué)說”與“腸道菌群”的相關(guān)性成為針灸治療潰瘍性結(jié)腸炎的著眼點

針灸能夠調(diào)暢氣機、平衡陰陽，激發(fā)機體自身調(diào)整，具有雙向調(diào)節(jié)的特點，是一種易操作、安全有效的治療方法。近年來，通過針灸調(diào)節(jié)腸道菌群，從而治療疾病成為研究的熱點。針灸不僅可以通過調(diào)理臟腑氣機升降、改變腸道微生物群的數(shù)量和比例，還可以通過調(diào)控腦腸肽、炎癥反應(yīng)等調(diào)節(jié)腸道微生物群，使腸道菌群恢復(fù)穩(wěn)態(tài)?！饵S帝針經(jīng)》云：“手陽明大腸、手太陽小腸，皆屬于足陽明胃。小腸之穴在巨虛下廉，大腸之穴在巨虛上廉，此二穴皆在足陽明胃三里穴下也?！薄鹅`樞·刺節(jié)真邪論》曰：“用針之要，在于調(diào)氣?！贬樉淖顬轱@著的功用是調(diào)氣，而調(diào)理氣機升降是針灸調(diào)氣的關(guān)鍵。調(diào)節(jié)脾胃之氣和肝肺之氣的升降平衡，可以直接影響腸道微生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定[33]。 通過對1999—2013年我國針灸治療UC的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，發(fā)現(xiàn)針灸治療UC取穴最多的經(jīng)脈是胃經(jīng)(使用頻率55.6%)，取穴排名前3位的是足三里、天樞和上巨虛，均屬于足陽明胃經(jīng)，足三里-天樞和足三里-上巨虛的配穴組合最常見[34]。艾灸天樞穴可以改善DSS誘導(dǎo)的UC模型小鼠腸組織的修復(fù)，調(diào)節(jié)腸道菌群和腸粘膜的免疫，改變腸道菌群多樣性，從而有效的治療UC[35]。Daneng W等研究通過電針和艾灸治療DSS誘導(dǎo)的UC模型小鼠，運用高通量測序方法檢測小鼠腸道菌群基因組。結(jié)果表明，電針和艾灸均能提高腸道菌群α多樣性指數(shù)和β多樣性[36]?？梢姡谄⑽笇W(xué)說，運用針灸治療手法作用于足陽明胃經(jīng)，調(diào)節(jié)腸道菌群，從而有效的誘導(dǎo)UC，緩解UC臨床癥狀。

此外，以 《黃帝內(nèi)經(jīng)》傳統(tǒng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論和現(xiàn)代臨床經(jīng)驗相結(jié)合，根據(jù)脾胃為“上下升降之樞紐”理論，魏瑋等[37]提出“調(diào)樞通胃”理論，臨床中采用辛開苦降法、溫腎健脾法、疏肝理氣法以及針灸等治療方法，升脾氣、降胃氣，使連接于腦、腸的陽明經(jīng)脈得以疏通，從而正氣充足、氣血運動通暢及臟腑功能和合以驅(qū)邪外出?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證據(jù)表明，腸道菌群通過免疫激活、微生物代謝物和肽產(chǎn)生、迷走神經(jīng)的激活以及腸道內(nèi)各種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的產(chǎn)生等多種途徑向大腦發(fā)出信號，對大腦的生理和行為產(chǎn)生影響，這種腸道菌群與腸道-腦軸的雙向通路稱為腸道菌群-腸道-腦軸(the microbiota-gut-brain axis,簡稱腸道菌群-腦軸)[38]。Wang等指出腸道可以通過兩條神經(jīng)解剖學(xué)途徑與大腦相互作用。一是腸道與大腦直接通過脊髓內(nèi)的自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)和迷走神經(jīng)(VN)進(jìn)行相互信息交換;另一種是通過腸內(nèi)腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)與脊髓內(nèi)ANS和VN的雙向溝通，實現(xiàn)腸道與大腦的雙向溝通[39]，UC患者腸道微生物態(tài)發(fā)生改變，使腸道和大腦雙向相互作用產(chǎn)生障礙，導(dǎo)致中樞性神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)紊亂[40]。覃佩蘭等提出針灸有激活和釋放腦腸肽，調(diào)控胃腸運動和調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)穩(wěn)定的作用，因此推斷針灸可以通過調(diào)節(jié)腦腸軸從而調(diào)節(jié)腸道菌群[41]。將中醫(yī)學(xué)的“調(diào)樞通胃”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“腸道菌群-腸道-腦軸”相結(jié)合。運用針灸手段調(diào)暢脾胃氣機、疏通陽明經(jīng)脈，上刺激神經(jīng)中樞，下調(diào)節(jié)腸道菌群，從而維持機體微生態(tài)穩(wěn)定，治療潰瘍性結(jié)腸炎。

4 總結(jié)

隨著對腸道菌群研究的不斷深入，脾胃學(xué)說與腸道菌群之間的關(guān)聯(lián)越來越密切。脾胃是人體氣血生化之源，而氣血是五臟六腑正常運行的物質(zhì)基礎(chǔ)，若脾胃健運、氣血充足則臟腑功能正常，人體處于正常生理狀態(tài)則腸道免疫功能正常、腸道微生態(tài)穩(wěn)定。反之，若脾胃功能失調(diào)、臟腑功能失調(diào)則腸道免疫功能紊亂、腸道菌群失調(diào)，誘發(fā)疾病的產(chǎn)生。因此，在中醫(yī)脾胃學(xué)說理論基礎(chǔ)上，結(jié)合經(jīng)絡(luò)理論，運用針灸治療手段調(diào)節(jié)UC腸道菌群豐度，從而改善UC臨床癥狀，有效的治療UC并提高臨床療效。

中醫(yī)學(xué)歷史悠久、博大精深，隨著科學(xué)的進(jìn)步與發(fā)展，運用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段不斷地探究中醫(yī)學(xué)的精華，將中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合作用于臨床，合理地治療疾病，減少副作用并縮短治療療程，為患者帶來福音。