焦海寧， 鐘慧萍*， 劉 延， 王學(xué)鋒

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200025 2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院輸血科，上海 200025

女性孕期抗凝物質(zhì)減少，凝血因子增加，纖溶性活性降低。妊娠晚期孕婦表現(xiàn)為生理性高凝狀態(tài)，若同時(shí)合并凝血因子缺乏，就會(huì)存在出血傾向，危及母兒安全[1]。凝血因子Ⅺ(factor Ⅺ, FⅪ)缺乏癥又被稱為血友病C，是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性出血性疾病，在猶太人和法國(guó)巴斯克人中常見(jiàn)，而罕見(jiàn)于中國(guó)人群，女性患者多于男性，發(fā)病率為1/100萬(wàn)～1/10萬(wàn)[2]。由于FⅪ在肝臟中合成，不依賴維生素K，故FⅪ缺乏均由合成量減少所致，但由FⅪ功能異常造成的其缺乏較罕見(jiàn)[3]。妊娠合并FⅪ缺乏癥的總?cè)巳喊l(fā)病率較低，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究較少，故國(guó)內(nèi)對(duì)其臨床診治、妊娠結(jié)局及預(yù)后的評(píng)估較少。本研究回顧性分析我院產(chǎn)科11例妊娠合并FⅪ缺乏癥患者的臨床資料，旨在為今后的臨床處理和評(píng)估提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2020年4月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院產(chǎn)科收治的妊娠合并FⅪ缺乏癥患者11例，平均年齡為(29.63±7.14)歲，其中孕前確診6例，3例孕早期及孕晚期外院產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)延長(zhǎng)，查凝血因子確診后轉(zhuǎn)入我院，2例于我院初次產(chǎn)檢時(shí)發(fā)現(xiàn)APTT延長(zhǎng)，查凝血因子后確診。其中9例足月妊娠均行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，另2例早孕期患者由于個(gè)人因素行負(fù)壓吸宮術(shù)終止妊娠。所有患者均知情并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)高血壓、糖尿病、心臟病等內(nèi)科疾病史；無(wú)妊娠期肝臟疾病等引起獲得性凝血功能障礙性疾?。幻庖呦嚓P(guān)指標(biāo)(抗雙鏈DNA抗體、抗核抗體、抗心磷脂抗體、類風(fēng)濕因子等)均為陰性；狼瘡抗凝因子試驗(yàn)陰性；未曾接受任何藥物抗凝治療；家族成員無(wú)相關(guān)病史；行雙下肢動(dòng)靜脈彩超未見(jiàn)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：有高血壓、糖尿病等內(nèi)科疾病史；存在陽(yáng)性免疫相關(guān)指標(biāo)；有藥物抗凝病史；有血栓栓塞疾病史。

1.2 FⅪ缺乏癥的診斷標(biāo)準(zhǔn) 凝血功能檢測(cè)：(1)APTT參考值為22.3～38.7 s，超出10 s以上為異常；(2)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)參考值為10～16 s，超出3 s以上為異常；(3)纖維蛋白原(fibringen，F(xiàn)g)參考值為1.8～3.5 g/L，低于1.8 g/L為異常。

凝血因子檢測(cè)：若出現(xiàn)以上凝血功能異常則行凝血因子檢測(cè)，F(xiàn)Ⅺ活性參考值范圍為50%～150%，F(xiàn)Ⅺ活性<50%考慮診斷明確，需由血液科?？漆t(yī)師診斷。本研究所有患者均明確為FⅪ缺乏癥。

1.3 資料收集 詳細(xì)記錄所有孕婦圍產(chǎn)期的臨床資料，包括年齡、孕周、產(chǎn)檢次數(shù)、輸血前后凝血功能及FⅪ活性等，新生兒出生后的情況(體質(zhì)量及評(píng)分)及凝血功能(DIC全套)，回顧性分析妊娠合并FⅪ缺乏癥患者的圍產(chǎn)期管理及母兒結(jié)局。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析 結(jié)果(表1)顯示：11例妊娠合并FⅪ缺乏癥患者中有繼續(xù)妊娠愿望者9例，整個(gè)孕期平均產(chǎn)檢共(8.89±0.92)次，產(chǎn)檢過(guò)程中每月查凝血功能及FⅪ活性共(4.78±1.30)次，均為足月妊娠。術(shù)前根據(jù)凝血功能及FⅪ活性，按體質(zhì)量分別輸注新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma，F(xiàn)FP)600～800 mL，共3 d，糾正凝血功能后行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，術(shù)后使用氨甲環(huán)酸止血，共4 d。由于個(gè)人因素要求行負(fù)壓吸宮術(shù)終止妊娠的早孕期患者2例，術(shù)前及手術(shù)當(dāng)日按體質(zhì)量輸注FFP 800 mL糾正凝血功能后行負(fù)壓吸宮術(shù)。

表1 11例妊娠合并FⅪ缺乏患者一般資料分析

2.2 凝血功能及FⅪ活性對(duì)比 結(jié)果(表2)顯示：11例患者輸血后APTT均恢復(fù)正常，明顯短于輸血前(P=0.000 0)；輸血后FⅪ活性及術(shù)后第1天FⅪ活性明顯高于輸血前FⅪ活性(P=0.000 0)，輸血后FⅪ活性與術(shù)后第1天差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。輸血后PT及Fg與輸血前均在孕婦正常范圍內(nèi)，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 11例妊娠合并FⅪ缺乏癥患者輸血前后凝血功能及FⅪ活性對(duì)比

2.3 產(chǎn)后出血情況 9例足月妊娠患者中3例有產(chǎn)科指征(胎兒生長(zhǎng)受限、瘢痕子宮、雙胎妊娠)，另6例由于凝血功能異常對(duì)經(jīng)陰道分娩有顧慮，堅(jiān)決要求剖宮產(chǎn)，故9例均行子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)術(shù)，均行椎管內(nèi)麻醉，產(chǎn)后出血量(500.00±291.55)mL。其中1例(病例9)發(fā)生產(chǎn)后大出血(1 200 mL)，系體外受精-胚胎移植(invitrofertilization-embryo transfer, IVF-ET)術(shù)后，雙胎妊娠，于我院產(chǎn)檢術(shù)前查FⅪ活性25.3%，APTT、PT均正常，請(qǐng)血液科會(huì)診后根據(jù)體質(zhì)量輸注FFP 800 mL，共3 d，后行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，術(shù)中出現(xiàn)宮縮乏力性產(chǎn)后出血。術(shù)中及術(shù)后予卡前列素氨丁三醇注射液(欣母沛)及麥角新堿肌肉注射，積極促宮縮治療后好轉(zhuǎn)，手術(shù)當(dāng)日共輸注紅細(xì)胞6 U及FFP 800 mL，患者產(chǎn)后出血共1 200 mL，治愈后出院。產(chǎn)后第12天，再次陰道流血(400 mL)入院，考慮晚期產(chǎn)后出血，查FⅪ活性(30.4%)、APTT、PT均正常，婦科B超無(wú)特殊，即刻予積極的藥物促宮縮治療，并請(qǐng)血液科會(huì)診，輸入FFP 800 mL，共4 d，糾正FⅪ活性至52.3%后出血明顯減少，治愈后出院。

行人工流產(chǎn)術(shù)患者2例，均行負(fù)壓吸宮術(shù)，靜脈麻醉，術(shù)中出血約10 mL，術(shù)后第2天出院。

2.4 妊娠結(jié)局 結(jié)果(表3)顯示：9例足月妊娠均為活產(chǎn)，1例術(shù)前考慮胎兒生長(zhǎng)受限，新生兒出生體質(zhì)量1 980 g，為足月低體質(zhì)量?jī)?。所有新生兒外觀正常，無(wú)畸形，Apgar新生兒初評(píng)均為10分，凝血功能均正常。

表3 11例妊娠合并FⅪ缺乏癥患者的妊娠結(jié)局

2.5 隨訪情況 9例足月妊娠患者于產(chǎn)后42 d產(chǎn)科門診隨診，結(jié)果為子宮復(fù)舊正常，無(wú)異常陰道流血癥狀，新生兒無(wú)異常臨床表現(xiàn)。2例行人工流產(chǎn)術(shù)患者于術(shù)后2周婦科門診隨診，血清β特異性人絨毛膜促性腺激素(HCG)及婦科B超未見(jiàn)異常，未有異常陰道流血，恢復(fù)良好。

3 討 論

3.1 FⅪ缺乏癥的診斷 FⅪ參與凝血接觸激活途徑，其在病理性血管內(nèi)凝血中具有重要作用。FⅪ缺乏癥患者體內(nèi)FⅪ低于正常水平，多數(shù)患者臨床表現(xiàn)僅為手術(shù)或者創(chuàng)傷后出血，雖有出血傾向，但并無(wú)自發(fā)性出血。

FⅪ缺乏癥患者檢測(cè)凝血功能后可發(fā)現(xiàn)，APTT延長(zhǎng)，PT卻處于正常范圍，同時(shí)行凝血因子活性檢測(cè)可確診，F(xiàn)Ⅺ活性水平低于正常值(50%～150%)，<20%則為嚴(yán)重缺乏癥[4]。在排除FⅪ抗體和狼瘡抗凝物的基礎(chǔ)上，可通過(guò)基因突變篩查Cys482Trp的雜合突變及DNA測(cè)序等確診疾病，還需同時(shí)排除其他出血性疾病，例如血友病A和B等[3,5]。血友病A和B的疾病特點(diǎn)：血管性血友病因子(vWF)無(wú)明顯減少，F(xiàn)Ⅸ:C或FⅧ:C則明顯降低[6]。

3.2 妊娠合并FⅪ缺乏癥的孕期管理 妊娠合并FⅪ缺乏癥患者早孕期的流產(chǎn)率(22%)與一般人群(15%～20%)相似[7]。目前并無(wú)評(píng)估其孕期出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)指標(biāo)，孕婦孕期產(chǎn)檢時(shí)凝血功能的監(jiān)測(cè)次數(shù)和頻率也無(wú)相關(guān)共識(shí)[8]。妊娠會(huì)加重凝血功能異常，故需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者凝血功能并觀察有無(wú)出血傾向。我院將該類孕婦列為高危孕婦，與輸血科共同管理，定期隨診監(jiān)測(cè)孕婦的凝血功能及FⅪ活性。孕期避免外傷，避免使用影響血小板功能的藥物，如阿司匹林、雙嘧達(dá)莫片(潘生丁)等。

本研究11例患者中9例有繼續(xù)妊娠愿望，整個(gè)孕期管理按常規(guī)產(chǎn)檢，孕36周后每周產(chǎn)檢1次，共產(chǎn)檢(8.89±0.92)次，產(chǎn)檢過(guò)程中每月查凝血功能及FⅪ活性共(4.78±1.30)次。11例患者除病例9外孕期APTT延長(zhǎng)均大于5 s，嚴(yán)重者APTT大于90 s。整個(gè)圍產(chǎn)期母兒均未發(fā)生出血。因此，本研究認(rèn)為，妊娠合并FⅪ缺乏孕婦，孕期并不需特殊處理，多能順利妊娠。但是病例9雖然凝血功能正常且FⅪ活性為25.3%(11例中FⅪ活性最高者)，仍發(fā)生產(chǎn)后大出血及晚期產(chǎn)后出血，其具體原因值得仔細(xì)斟酌。

3.3 妊娠合并FⅪ缺乏癥的圍產(chǎn)期管理 FⅪ缺乏癥孕婦在孕前及孕期常無(wú)明顯出血表現(xiàn)，但仍有產(chǎn)后大出血的風(fēng)險(xiǎn)。分娩方式不同，分娩前預(yù)防性輸血方案也不同。剖宮產(chǎn)術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)比自然分娩高，故對(duì)預(yù)防性輸血治療的要求更高。Myers等[9]分析33例妊娠合并FⅪ缺乏癥的臨床資料，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后出血發(fā)生率高達(dá)12%。Chi等[10]發(fā)現(xiàn)該類患者分娩時(shí)產(chǎn)后出血和晚期產(chǎn)后出血各占11%。Kadir等[11]研究11例FⅪ缺乏癥患者妊娠情況，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性產(chǎn)后出血發(fā)生率為15%，晚期產(chǎn)后出血發(fā)生率為25%。由此可見(jiàn)，F(xiàn)Ⅺ活性和患者孕期出血傾向無(wú)相關(guān)性，但仍是產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一部分。

英國(guó)血友病中心醫(yī)師組織[12]推薦，F(xiàn)Ⅺ活性小于15%的患者在剖宮產(chǎn)手術(shù)前或分娩發(fā)動(dòng)前應(yīng)接受FⅪ濃縮劑的預(yù)防性治療，如沒(méi)有FⅪ濃縮劑，可用FFP。FFP中FⅪ半衰期約45 h,一般給予7～20 mL/kg FFP, 一般治療劑量為每天15 mL/kg,可使FⅪ活性上升到25%～50%，達(dá)到有效止血水平, 術(shù)后每天輸注5 mL/kg或隔天10 mL/kg FFP直至切口愈合。我院輸血科建議剖宮產(chǎn)手術(shù)或者經(jīng)陰道分娩前每天輸入FFP 15 mL/kg，共3 d，F(xiàn)Ⅺ活性達(dá)到或超過(guò)FⅪ活性參考值20%才可手術(shù)，同時(shí)建議術(shù)后持續(xù)使用抗纖溶制劑(如氨甲環(huán)酸)至陰道分娩后3 d，剖宮產(chǎn)術(shù)后4 d。小手術(shù)(負(fù)壓吸宮術(shù)等)術(shù)前1 d及手術(shù)當(dāng)日輸入FFP 15 mL/kg后才可手術(shù)。

選用FFP進(jìn)行替代治療應(yīng)考慮血漿中其他凝血因子水平變化也可有效止血，F(xiàn)Ⅺ活性并不是唯一參考標(biāo)準(zhǔn)。另外，F(xiàn)Ⅺ對(duì)血栓形成更重要，提高血漿FⅪ水平可能增加人類血栓性疾病的發(fā)生。鑒于血栓風(fēng)險(xiǎn)，輸血等替代治療后，應(yīng)避免FⅪ活性超過(guò)70%[13]。分娩前建議行FⅪ抗體檢測(cè)，若存在抗體，建議采用rⅦa聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療，可有效預(yù)防圍手術(shù)期出血合并癥的發(fā)生，低劑量(15～20 μg/kg)rⅦa即可預(yù)防手術(shù)相關(guān)出血，并可降低血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Lynda等[7]建議妊娠合并FⅪ缺乏癥時(shí)，應(yīng)由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)適當(dāng)管理，嚴(yán)重的FⅪ缺乏癥患者若是經(jīng)陰道分娩，可能無(wú)法及時(shí)進(jìn)行替代治療而導(dǎo)致產(chǎn)后出血，故提倡選擇性剖宮產(chǎn)[14]。

本研究9例足月妊娠患者中，3例有產(chǎn)科指征(胎兒生長(zhǎng)受限、瘢痕子宮、雙胎妊娠)，6例由于凝血功能異常對(duì)經(jīng)陰道分娩有顧慮，堅(jiān)決要求剖宮產(chǎn)，故9例均行子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)術(shù)，F(xiàn)Ⅺ抗體均為陰性，術(shù)前根據(jù)凝血功能及FⅪ活性并按體質(zhì)量分別輸注FFP 600～800 mL，共3 d，糾正凝血功能后行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，術(shù)后使用氨甲環(huán)酸止血4 d，產(chǎn)后出血量為(500.00±291.55)mL，與文獻(xiàn)[15]報(bào)道的總孕婦人群剖宮產(chǎn)術(shù)的出血量相似。2例由于個(gè)人因素要求人工終止妊娠者行負(fù)壓吸宮術(shù)，術(shù)前1 d及手術(shù)當(dāng)日輸注FFP 800 mL糾正凝血功能后手術(shù)，術(shù)中出血約10 mL，術(shù)后第2天出院。

3.4 妊娠合并FⅪ缺乏癥的術(shù)中麻醉 Wiewel等[16]的研究提示，F(xiàn)Ⅺ缺乏癥的產(chǎn)婦若分娩時(shí)采用椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛或麻醉，無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。Singh等[17]也對(duì)9例FⅪ缺乏癥的產(chǎn)婦實(shí)施椎管內(nèi)麻醉(包括1例FⅪ活性僅為5%的產(chǎn)婦)，均無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。故目前我國(guó)并未見(jiàn)FⅪ缺乏癥產(chǎn)婦因使用椎管內(nèi)麻醉而產(chǎn)生硬膜外血腫等不良事件的報(bào)道。

我院9例產(chǎn)婦均于椎管內(nèi)麻醉后行剖宮產(chǎn)術(shù)，無(wú)并發(fā)癥發(fā)生，也證實(shí)上述觀點(diǎn)。故本研究認(rèn)為，對(duì)于預(yù)防性輸血治療的妊娠合并FⅪ缺乏癥患者，凝血功能明顯改善后，若行剖宮產(chǎn)手術(shù)可考慮椎管內(nèi)麻醉；而對(duì)于重度FⅪ缺乏癥患者及產(chǎn)前有出血傾向患者，則應(yīng)選擇全麻。對(duì)選擇經(jīng)陰道分娩卻又無(wú)法行椎管內(nèi)麻醉分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦，可考慮行靜脈鎮(zhèn)痛[18]。

3.5 妊娠合并FⅪ缺乏癥與產(chǎn)后出血的關(guān)系 妊娠期雖存在凝血因子含量增加，但針對(duì)FⅪ活性無(wú)顯著性變化，且FⅪ活性高低存在與臨床出血表現(xiàn)不符的情況——嚴(yán)重的FⅪ缺乏癥患者術(shù)后無(wú)大出血，反而輕癥的FⅪ缺乏卻可出現(xiàn)術(shù)后大出血[10,19]?？梢?jiàn)FⅪ活性并不能真實(shí)反映機(jī)體FⅪ的凝血功能，推斷血小板中存在少量FⅪ，其對(duì)出血的影響可能比血漿中FⅪ更大，認(rèn)為出血的風(fēng)險(xiǎn)更多取決于血小板中FⅪ的量，但此證據(jù)不充分[20]。另外FⅪ具有抑制纖溶的能力，F(xiàn)Ⅺ缺乏癥患者纖溶亢進(jìn)，會(huì)導(dǎo)致出血增多，故其出血的癥狀還與纖溶活性高的部位(例如口鼻腔、泌尿生殖系統(tǒng)等)相關(guān)[21]。

本研究中，病例10系IVF術(shù)后雙胎妊娠，既往有腹腔鏡手術(shù)后大出血病史，本次術(shù)前檢查FⅪ活性為25.3%，APTT、PT均正常，術(shù)前預(yù)防性輸注FFP后行剖宮產(chǎn)，術(shù)中發(fā)生宮縮乏力產(chǎn)后大出血(1 200 mL)，同時(shí)于產(chǎn)后12 d再次出現(xiàn)晚期產(chǎn)后出血，予積極促宮縮治療，并輸入FFP糾正FⅪ活性至正常范圍(約52.3%)后出血減少，治愈后出院。由此可見(jiàn)，無(wú)論患者的FⅪ水平如何，均應(yīng)積極預(yù)防和治療產(chǎn)后出血，尤其是既往有出血病史者，臨床醫(yī)師在積極糾正凝血功能外，更要重視宮縮的處理[16]。

3.6 妊娠合并FⅪ缺乏患者的新生兒管理 目前未有妊娠合并FⅪ缺乏癥患者新生兒娩出后自發(fā)性出血的報(bào)道，也缺乏對(duì)其子代在遺傳方面的研究。但本研究認(rèn)為，其新生兒仍應(yīng)按高危新生兒處理，尤其是剖宮手術(shù)分娩患者，需嚴(yán)密關(guān)注新生兒初評(píng)分。新生兒出生后應(yīng)及時(shí)檢查其凝血功能，甚至查FⅪ活性，若條件許可，行新生兒基因檢查，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)新生兒血栓形成或出血傾向，適時(shí)血液科就診。

研究[22]報(bào)道，由于凝血因子缺乏孕婦的新生兒肝臟組織尚未成熟，雖然凝血因子活性僅為成人的50%，但其新生兒6月齡時(shí)復(fù)查凝血因子水平可恢復(fù)至成人的80%。本研究9例足月活產(chǎn)兒凝血功能均正常，但由于父母均拒絕新生兒FⅪ因子監(jiān)測(cè)，故無(wú)法判斷是否有凝血因子缺乏。

綜上所述，妊娠合并FⅪ缺乏癥對(duì)產(chǎn)科來(lái)說(shuō)，屬于高危妊娠，母兒風(fēng)險(xiǎn)較大，需在產(chǎn)科和輸血科醫(yī)師協(xié)同管理下，圍產(chǎn)期密切監(jiān)測(cè)凝血功能，分娩前積極預(yù)防性輸血以糾正凝血功能及FⅪ活性，盡可能減少母兒出血事件，才能夠較好地保證母兒安全，獲得好的妊娠結(jié)局。