(青島大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,山東 青島 266003)

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈持續(xù)上升和年輕化的趨勢，近年來在我國已成為繼宮頸癌后第二大常見的婦科惡性腫瘤[1-2]。盡管子宮內(nèi)膜癌的總體預(yù)后相對良好，但高危子宮內(nèi)膜癌(HREC)侵襲性強，預(yù)后很差[2-3]。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2018年癌癥報告指出，HREC包括低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌、漿液性癌、透明細胞癌以及癌肉瘤等組織學(xué)類型[2]。由于HREC病人的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后不良密切相關(guān)，因此多數(shù)學(xué)者認為行系統(tǒng)性盆腔淋巴結(jié)(PLN)和腹主動脈旁淋巴結(jié)(PALN)清掃術(shù)可使HREC病人生存獲益[3]。但目前臨床上仍無明確的預(yù)測HREC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法。本研究通過對我院183例HREC病人的臨床資料及隨訪結(jié)局進行回顧性分析，探討HREC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素及其預(yù)后情況，為術(shù)前預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及指導(dǎo)病人個體化治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2009年1月—2017年9月，我院行手術(shù)治療且術(shù)后病理證實為HREC的病人183例，包括低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌72例和非子宮內(nèi)膜樣腺癌111例(漿液性癌79例、癌肉瘤17例、透明細胞癌15例)。圴排除現(xiàn)患其他惡性腫瘤及合并其他系統(tǒng)嚴重疾病者。病人的發(fā)病年齡為36～85歲，平均(59.21±8.44)歲。參照FIGO(2009)修訂的手術(shù)病理分期標準進行分期如下：Ⅰ期97例(53.0%)，Ⅱ期13例(7.1%)，Ⅲ期56例(30.6%)，Ⅳ期17例(9.3%)。病人入院次日清晨采集空腹靜脈血檢測術(shù)前血清CA125水平。采用門診復(fù)查或電話聯(lián)系等方式進行隨訪，隨訪資料均完整，隨訪截止時間為2019年9月，平均隨訪時間(50.50±33.20)個月。總體生存期為初次手術(shù)至死亡或最后一次隨訪的時間。

1.2 手術(shù)方式

本文183例病人的手術(shù)方式均為筋膜外全子宮/次廣泛子宮+雙附件切除術(shù)和(或)PLN和(或)PALN清掃術(shù)。共165例(90.16%)病人行淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中75例(40.98%)病人加行PLN清掃術(shù)，90例(49.18%)病人加行PLN+PALN清掃術(shù)，18例(9.84%)病人未給予淋巴結(jié)清掃。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用IBM SPSS Statistics 24軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。HREC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析采用單因素及多因素Logistic回歸分析；繪制受試者工作特征(ROC)曲線，選擇血清CA125預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最佳的診斷界限值(Cut-off值)，并計算靈敏度、特異度；應(yīng)用Kaplan-Meier法進行生存分析，計算5年總體生存率(OS)，采用Log-Rank test比較組間差異。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一般情況及單因素分析

本文165例(90.16%)行淋巴結(jié)清掃術(shù)的病人中，43例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，陽性率為26.06%。其中26例病人單獨發(fā)生PLN轉(zhuǎn)移，4例病人單獨發(fā)生PALN轉(zhuǎn)移，13例病人同時發(fā)生PLN和PALN轉(zhuǎn)移，PLN和PALN轉(zhuǎn)移率分別為23.64%(39/165)和18.89%(17/90)。

Logistic回歸單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前血清CA125水平、脈管癌栓、深肌層浸潤及宮頸間質(zhì)侵犯等是影響HREC病人PLN轉(zhuǎn)移的危險因素，術(shù)前血清CA125水平、脈管癌栓、PLN轉(zhuǎn)移及非子宮內(nèi)膜樣腺癌等是影響HREC病人PALN轉(zhuǎn)移的危險因素。見表1。

表1 HREC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素Logistic回歸分析

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素分析

將單因素分析中P<0.05的危險因素納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)前血清CA125水平、脈管癌栓及深肌層浸潤等是影響HREC病人PLN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，術(shù)前血清CA125水平、PLN轉(zhuǎn)移是影響HREC病人PALN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。見表2、3。

表2 HREC病人PLN轉(zhuǎn)移多因素Logistic回歸分析

表3 HREC 病人PALN轉(zhuǎn)移多因素Logistic回歸分析

2.3 術(shù)前血清CA125水平判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價值

以術(shù)前血清CA125水平作為判斷HREC病人是否存在PLN轉(zhuǎn)移的指標時，ROC曲線下面積為0.746(95%CI=0.653～0.838，P<0.001)，Cut-off值為24.63 kU/L，以CA125>24.63 kU/L作為PLN轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標時，其靈敏度為82.1%，特異度為61.9%。以術(shù)前的血清CA125水平作為判斷HREC病人是否存在PALN轉(zhuǎn)移的指標時，ROC曲線下面積為0.802(95%CI=0.689～0.915，P<0.001)，其Cut-off值為24.63 kU/L，以CA125>24.63 kU/L作為PALN轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標時，靈敏度為88.2%，特異度為58.9%。見圖1、2。

圖1 術(shù)前血清CA125水平判斷PLN轉(zhuǎn)移ROC曲線

圖2 術(shù)前血清CA125水平判斷PALN轉(zhuǎn)移ROC曲線

2.4 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后分析

截至隨訪結(jié)束，39例PLN轉(zhuǎn)移者中20例病人生存，126例PLN未轉(zhuǎn)移者中93例病人生存。生存分析結(jié)果顯示，PLN轉(zhuǎn)移者的平均隨訪時間為(67.3±8.9)個月，PLN未轉(zhuǎn)移者為(95.8±4.6)個月。PLN轉(zhuǎn)移者與PLN未轉(zhuǎn)移者的5年OS分別為44.62%、75.80%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.634，P<0.01)。見圖3。

圖3 PLN轉(zhuǎn)移的生存曲線

截至隨訪結(jié)束，17例PALN轉(zhuǎn)移者中6例病人生存，73例PALN未轉(zhuǎn)移者中有61例病人生存。PALN轉(zhuǎn)移者的平均隨訪時間為(41.1±8.1)個月，PALN未轉(zhuǎn)移者為(92.9±4.2)個月。PALN轉(zhuǎn)移者及PALN未轉(zhuǎn)移者的5年OS分別為32.94%、81.46%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=18.883，P<0.01)。見圖4。

圖4 PALN轉(zhuǎn)移的生存曲線

3 討 論

眾所周知，子宮內(nèi)膜癌的主要轉(zhuǎn)移途徑是淋巴轉(zhuǎn)移，且以PLN及PALN轉(zhuǎn)移為主[1,4]。確診時約30%病人已經(jīng)出現(xiàn)子宮外擴散，約28%病人出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5]。在本研究中，HREC病人的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為26.06%，PLN和PALN轉(zhuǎn)移率分別為23.64%和18.89%，與上述報道結(jié)果相近[5]。HREC侵襲性強，預(yù)后很差，尤其是非子宮內(nèi)膜樣腺癌PALN轉(zhuǎn)移風險明顯增高[6]。本研究中非子宮內(nèi)膜樣腺癌病人(漿液性癌、透明細胞癌及癌肉瘤)和低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌病人的PALN轉(zhuǎn)移率分別為27.45%和7.69%，可見非子宮內(nèi)膜樣腺癌比低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。KUMAR等[7]研究發(fā)現(xiàn)，即使在沒有PLN轉(zhuǎn)移情況下，也有約3%的子宮內(nèi)膜癌病人單獨發(fā)生PALN轉(zhuǎn)移。文獻報道，HREC單獨發(fā)生PALN轉(zhuǎn)移的風險為1%～5%[7-8]。本研究中在PLN轉(zhuǎn)移陰性的情況下，仍有4例(4.44%)病人單獨發(fā)生PALN轉(zhuǎn)移，與上述文獻報道相符。

目前多數(shù)研究認為，影響子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素大致有年齡、術(shù)前血清CA125水平、組織病理學(xué)類型、腫瘤大小、深肌層浸潤、宮頸侵犯、附件侵犯、脈管癌栓等因素[9-14]。有研究顯示，術(shù)前血清CA125>35 kU/L、肌層浸潤深度≥1/2、脈管癌栓是子宮內(nèi)膜癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[15]。SARI等[6]研究顯示，脈管癌栓和PLN受累是子宮內(nèi)膜癌病人PALN轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前血清CA125水平、脈管癌栓及深肌層浸潤是HREC病人PLN轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，其中具有脈管癌栓、深肌層浸潤的病人PLN轉(zhuǎn)移率分別為36.84%、33.80%；術(shù)前血清CA125水平和PLN轉(zhuǎn)移是HREC病人PALN轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，存在PLN轉(zhuǎn)移的病人PALN轉(zhuǎn)移率為54.17%。這些危險因素將促使HREC病人出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致不良預(yù)后。

多數(shù)研究表明，術(shù)前血清CA125水平與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。2019年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議，高危組織學(xué)類型子宮內(nèi)膜癌初始治療前應(yīng)行CA125檢查[3]。有研究表明，術(shù)前血清CA125≥21.5 kU/L是子宮內(nèi)膜癌病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素[16]。YILDIZ等研究表明，術(shù)前血清CA125預(yù)測子宮內(nèi)膜癌有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳臨界值為20 kU/L，其靈敏度為75.00%，特異度為69.51%。CHUNG等[18]研究表明，血清CA125預(yù)測子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳臨界值為28.5 kU/L，其靈敏度為61.5%，特異度為94.5%。本文的結(jié)果顯示，術(shù)前血清CA125水平是HREC有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素，其OR值為1.002，Cut-off值為24.63 kU/L，以CA125>24.63 kU/L作為預(yù)測指標時，預(yù)測PLN轉(zhuǎn)移的靈敏度為82.1%、特異度為61.9%，預(yù)測PALN轉(zhuǎn)移的靈敏度為88.2%、特異度為58.9%。提示臨床上病人術(shù)前血清CA125>24.63 kU/L時，應(yīng)進一步行影像學(xué)檢查并于術(shù)中仔細探查有無淋巴結(jié)大。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的重要因素[19]。有文獻報道，子宮內(nèi)膜癌病人病灶僅局限于子宮者5年OS為96%，PLN轉(zhuǎn)移的病人5年OS下降到57%，PALN轉(zhuǎn)移的病人5年OS下降到49.4%[20]。本研究中PLN轉(zhuǎn)移者和PLN未轉(zhuǎn)移者的5年OS分別為44.62%、75.80%，PALN轉(zhuǎn)移者和PALN未轉(zhuǎn)移者的5年OS分別為32.94%、81.46%，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，可見存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的HREC病人預(yù)后較差，而存在PALN轉(zhuǎn)移者預(yù)后更差。故PALN清掃術(shù)值得重視[21]。國外一項大型研究表明，HREC病人切除淋巴結(jié)個數(shù)>11個可使其總體生存期和癌癥特異性生存期獲益[22]。TODO等[23]的研究結(jié)果顯示，HREC病人行PLN+PALN清掃術(shù)組的總體生存期明顯長于僅行PLN清掃術(shù)組。PETOUSIS等[24]研究也顯示，與僅行PLN清掃術(shù)組的中/高危子宮內(nèi)膜癌病人相比，PLN+PALN清掃術(shù)組生存率提高。EGGEMANN等[25]研究結(jié)果表明，HREC病人行PLN+PALN清掃術(shù)與死亡率降低有關(guān)。GUO等[26]研究結(jié)果表明，與PLN清掃術(shù)相比，中/高危子宮內(nèi)膜癌病人行PALN清掃術(shù)至腎靜脈水平可獲得更好的生存結(jié)局。以上證據(jù)均表明，HREC手術(shù)病人應(yīng)行PLN及PALN清掃術(shù)以改善其預(yù)后。

綜上所述，對于存在術(shù)前血清CA125水平>24.63 kU/L、脈管癌栓及深肌層浸潤的HREC病人，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險更高，臨床上要高度重視術(shù)前評估、術(shù)中探查，宜行全面系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃術(shù)。由于本研究為小樣本量的回顧性分析，結(jié)果可能存在偏倚，今后仍需開展大樣本量多中心的隨機對照試驗評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風險及淋巴結(jié)清掃術(shù)的必要性，為術(shù)后個體化輔助治療的選擇提供依據(jù)。