蘭云竹 劉玲 黃桂英

卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyper stimulation syndrome，OHSS）大多發(fā)生在控制性促排卵過程中（controlled ovarian hyperstimulation，COH），是一種醫(yī)源性疾病，可引起胸腹腔積液、肝腎功能損傷、血液濃縮、呼吸窘迫甚至死亡。循證醫(yī)學證據(jù)表明拮抗劑方案能夠顯著降低卵巢高反應患者OHSS的發(fā)生率。下面就西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院輔助生殖技術部1例拮抗劑方案獲卵6枚誘發(fā)重度OHSS的患者治療過程進行分析報道，探討輔助生殖技術中OHSS發(fā)生的潛在性、多樣性，為臨床工作中OHSS的診治提供思路和措施。

1 病例資料

患者女性，27歲，因“未避孕未孕2年”于2020年1月3日就診本科室，患者平素月經(jīng)欠規(guī)律，7/30～60 d，經(jīng)量適中，無痛經(jīng)。輸卵管超聲造影提示：左側輸卵管通而不暢，右側輸卵管通暢。男方輕度弱精子癥，于2020年3-11月促排6次，均有優(yōu)勢卵泡排出，未孕。血清抗苗勒管激素（antimullerian hormone，AMH）（2020年 12月26 日）：2.29 ng/ml，BMI：21.23 kg/m2。患者拒絕促排要求體外受精（in vitro fertilization，IVF）助孕，基礎內分泌（2020年 12月 26日）：E2：33.63 pg/ml，PROG：0.55 ng/ml，LH：3.18 mIU/ml，F(xiàn)SH：7.58 mIU/ml，PRL：10.57 ng/ml，陰道B超提示：左卵巢竇卵泡計 數(shù)（antral follicle count，AFC）＜10 mm 卵 泡 12枚，右卵巢AFC＜10 mm卵泡11枚，予以拮抗劑方案，以注射用重組人促卵泡激素（金賽恒，長春金賽，批準文號：國藥準字S20150007）150 IU啟動Gn，促排第4天因卵泡生長緩慢，更改金賽恒劑量為225 IU，于促排第6天時加用注射用醋酸西曲瑞克（思則凱，德國默克雪蘭諾有限公司，注冊證號 H20140476）0.25 mg。促排第 10 天，＞18 mm卵泡 4 枚，＞16 mm 卵泡 2 枚，E2：1 421.09 pg/ml，PROG：0.85 ng/ml，LH：0.85 mIU/ml，予以重組人絨毛膜促性腺激素注射液250 μg（艾澤，德國默克雪蘭諾有限公司，注冊證號S20130091），36.5 h行陰道超聲監(jiān)測下取卵。獲卵6枚，術后3 d B超提示：子宮內膜10.5 mm，C型，左卵巢大?。?0 mm×28 mm，右卵巢大?。?4 mm×36 mm，實驗室告知：MⅡ4枚，IVF授精4枚，2PN2枚，正常卵裂2枚，獲D3胚胎2枚，根據(jù)Peter卵裂期胚胎評分系統(tǒng)評估胚胎質量[1]，分別從細胞數(shù)、碎片分級（碎片＜10%為4級，10%≤碎片＜20%為3級，20%≤碎片＜50%為2級，碎片≥50%為1級）、卵裂球均一度（均一評分為1，不均一評分為0）進行細胞評分，2枚胚胎評分分別為741（細胞數(shù)為7，碎片分級為4級，卵裂球均一度為1）、841（細胞數(shù)為8，碎片分級為4級，卵裂球均一度為1），見圖1、圖2。患者自覺情況好，無腹脹、胸悶等不適，予以移植，術后口服黃體酮膠囊100 mg，2次/d，地屈孕酮10 mg，2次/d，黃體酮陰道緩釋凝膠90 mg，1次/d，陰道用藥。

圖1 患者741評分胚胎（放大約40倍）

圖2 患者841評分胚胎（放大約40倍）

移植術后第7天，患者無明顯誘因出現(xiàn)腹脹，程度較輕，可耐受，伴惡心，不伴腹痛、尿少、嘔吐等不適。移植術后第14天，患者自覺腹脹癥狀較前明顯，伴腹圍明顯增加、平臥后呼吸困難，遂于本院就診，B超提示：雙側胸腔積液，右側深約6.2 cm，左側深約 5.0 cm（圖 3），盆腔積液，左側卵巢大小 4.8 cm×4.0 cm，右側卵巢大小約5.0 cm×4.2 cm，考慮OHSS，急診收治入婦科，入院體格檢查，T：36.8 ℃，P：82次 /min，R：18次 /min，Bp：120/78 mmHg，身高：158 cm，體重：56 kg。一般狀態(tài)良好，心肺聽診未聞及異常，腹部膨隆，腹圍：89 cm，心肺聽診未見異常；壓痛、反跳痛及肌緊張（-）。輔助檢查：血 β-hCG 1 391.02 mIU/ml，生 化 指標：ALT：131.4 U/L，AST：90.4 U/L，總蛋白 63.9 g/L，白蛋白 39.5 g/L，DIC：纖維蛋白原降解產(chǎn)物 5.85 μg/ml，D- 二聚體 2.79 μg/ml。血常規(guī)：WBC 13.55×109/L，中性粒細胞數(shù) 11.17×109/L，中性粒細胞百分比82.4%。予以預防感染、監(jiān)測每日尿量、保胎、輸注人血白蛋白（20 g/d）等擴容對癥治療。移植術后第19天，患者自覺癥狀緩解，無呼吸困難、惡心，偶有腹脹，腹圍：83 cm，24 h入量 1 580 ml，出量 2 820 ml，移動性濁音（+），B超提示：左側胸腔內見液性暗區(qū)深約6.7 cm，右側胸腔內見液性暗區(qū)深約3.9 cm，盆腔積液深約3.9 cm，患者簽字要求出院。移植術后24 d，患者本科就診，無明顯不適，行動自如，二便均可，血 β-hCG 37 423 mIU/ml，E2：2 391.66 pg/ml。B超提示：宮內查見兩個孕囊聲像，孕囊1大小1.0 cm×1.1 cm×1.0 cm，囊內可見卵黃囊及少許胎芽，孕囊 2 大小 1.2 cm×1.5 cm×0.6 cm，囊內可見卵黃囊及少許胎芽，均未見明顯原始心管波動，子宮直腸陷凹約2.7 cm液性暗區(qū)。移植術后35 d，血β-hCG 146 402 mIU/ml，E2：2 391.66 pg/ml，B 超提示：宮內查見兩個孕囊聲像，囊內可見卵黃囊及少許胎芽，均見明顯原始心管波動，子宮直腸陷凹約2.4 cm液性暗區(qū)。予以黃體酮膠囊100 mg，2次/d，地屈孕酮10 mg。移植術后51 d，血β-hCG 143 004 mIU/ml，B超提示：宮內查見兩個孕囊聲像，囊內均可見成型胎兒，明顯原始心管波動，雙附件無占位，無盆腔積液（圖4）。移植術后65 d，患者電話回訪當?shù)豊T檢查均提示正常，余無不適。

圖3 患者胸腔積液B超

圖4 患者雙胎照片

2 討論

2.1 OHSS出現(xiàn)的時間及臨床表現(xiàn)

OHSS是輔助生殖技術控制性促排卵中常見的醫(yī)源性并發(fā)癥，發(fā)生率約為20%，中、重度OHSS發(fā)生率為3%～8%[2-3]。OHSS發(fā)病機制尚不明確，目前可知關于OHSS主要的病理變化是因為體腔中由于毛細血管通透性改變導致體液在第三體腔積累，引起明顯的胸腔積液、腹腔積液、血容量下降、血栓形成，甚至出現(xiàn)低蛋白血癥、腎前性腎功能不全、休克、死亡等臨床結局[4-6]。一般認為早發(fā)型在hCG注射后7 d內發(fā)生，主要與卵巢對促性腺激素高反應和外源性hCG刺激有關；遲發(fā)型則發(fā)生在注射hCG后10 d或以后出現(xiàn)，與妊娠后內源性hCG支持有關[7-9]。有學者認為，hCG 日 E2≥3 000 pg/ml，或獲卵數(shù)≥15枚為OHSS高危風險[10]，但是本例患者 hCG 日 E2：1 421.09 pg/ml，獲卵 6 枚，仍然發(fā)生重度OHSS，而有的患者hCG日E2水平高、獲卵數(shù)多卻沒有發(fā)生，說明hCG日E2、獲卵數(shù)并不能很精確地預估和評測OHSS風險的發(fā)生，還是應當根據(jù)患者自身情況表現(xiàn)而判定，這例患者移植后雙胎妊娠，內源性的hCG持續(xù)作用可能最終導致患者OHSS發(fā)生。

2.2 OHSS的預防及處理

OHSS是一種卵巢刺激導致的嚴重的、多樣性、可能致死性的臨床綜合征，臨床主要以預防為主。有研究認為，在促排過程中，外源性使用的人絨毛膜促性腺激素（hCG）作用下，刺激卵巢分泌血管活性物質，而其中血管內皮生長因子（VEGF）是調節(jié)血管通透性的主要指標，VEGF與其受體VEGFR2結合后可以通過內皮細胞的連接變化使血管通透性升高，翟君鈺[11]發(fā)現(xiàn)Kisspeptin是一類由KISS1基因編碼的多肽，其特異性受體為G蛋白偶聯(lián)受體GPR54（KISS1R），Kisspeptin/KISS1R系統(tǒng)可抑制多種組織及器官中VEGF的表達，Kp-54外源性注射可以使OHSS高危患者正常排卵且OHSS風險降低[12-13]。此外，二甲雙胍和卡麥角林預防OHSS的作用是肯定的，但二甲雙胍對卵巢表現(xiàn)僅為多囊樣改變或非肥胖型的PCOS患者OHSS預防作用欠佳，多巴胺受體激動劑卡麥角林，對VEGF信號通路介導的血管內皮功能有抑制作用，減少VEGFR磷酸化，從而抑制血管通透性（vascular permeability，VP）的增加，對OHSS起到預防作用[10]。近年來，AMH和AFC是逐漸成為評估卵巢儲備的客觀有效指標。馮躍蘭等[14]認為預測中重度OHSS的最佳臨界值分別是：hCG 日 E2≥3 896.73 pg/ml，獲卵 數(shù)≥12.5個，AMH≥4.825 ng/ml，AFC≥12.5個，敏感度分別為86.7%、85.0%、80.6%、65.0%，特異性分別為73.5%、67.4%、71.6%、74.6%。本病例中由于過分依賴于基礎內分泌、AMH及hCG日卵泡數(shù)，忽略了AFC較多，在促排過程中因卵泡生長緩慢而增加促排劑量可能進一步提高發(fā)生OHSS的風險。

對于發(fā)生OHSS的患者，根據(jù)時間可以分為早發(fā)型和遲發(fā)型[7-9]，按照2016年美國生殖醫(yī)師學會發(fā)表的中重度OHSS預防和治療臨床指南分為輕、中、重和危重，主要是依據(jù)其臨床表現(xiàn)和實驗室數(shù)據(jù)如：卵巢體積、腹脹情況、胸腹腔積液、尿量、白細胞及血液濃縮等情況[15]。本例病例患者移植術后第7天即出現(xiàn)腹脹伴惡心，不伴腹痛、尿少、嘔吐等不適，可耐受，屬于早發(fā)型輕度，門診隨訪處理。于移植術后第14天，患者表現(xiàn)腹脹癥狀明顯，腹圍增加、呼吸困難，且伴有胸腹水、實驗室數(shù)據(jù)改變，考慮為晚發(fā)型重度，予以住院預防感染、監(jiān)測尿量、擴容等對癥治療。目前對于患者OHSS合并妊娠治療方法的選擇，主要遵從常規(guī)OHSS治療方案上母胎監(jiān)測，通過擴容、預防血栓、穿刺抽水治療、糖皮質激素治療或并發(fā)腎功能衰竭、心包積液等嚴重危及患者生命的嚴重并發(fā)癥予以終止妊娠[16]。

2.3 關于促排方案的選擇及移植策略

在對于OHSS高風險患者促排方案選擇中，長方案的優(yōu)點在于能穩(wěn)定獲卵數(shù)，有控制早發(fā)性血清促黃體生成素峰，改善卵母細胞質量，提高妊娠率，但是過多的卵泡獲得及hCG扳機亦有可能導致OHSS發(fā)生。目前，拮抗劑方案通過促性腺激素釋放激素激動劑替代hCG扳機，降低外源性hCG刺激，最終獲卵，降低OHSS的發(fā)生率[17-19]。本病例雖然選擇拮抗劑方案促排，但是艾澤250 μg扳機增加外源性hCG刺激，進一步誘發(fā)OHSS發(fā)生，這可能和當時考慮患者hCG日卵泡＞16 mm僅6枚，E2不高有關。在促排過程中，對于可疑OHSS的患者，還可以通過使用促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-a）扳機、卵母細胞體外成熟技術（in vitro maturation，IVM）、滑行療法（coasting）等降低OHSS發(fā)生。在移植方案的探討中，對于存在OHSS高危風險的患者，可以選擇全胚冷凍，盡可能避免妊娠后內源性hCG的刺激加重OHSS的發(fā)生[20]，而部分學者認為凍融單胚胎或單囊胚移植可以顯著降低多胎率，減少妊娠并發(fā)癥的發(fā)生，同時降低了中重度OHSS和異位妊娠的發(fā)生率[21]。

該病例患者病情發(fā)病隱匿、進展快，提醒我們要在認識OHSS的基礎上，警惕可能出現(xiàn)的偶發(fā)性OHSS患者，及早給予預防治療和管理，改善預后，減少患者經(jīng)濟負擔，降低妊娠風險。同時，在促排過程中，需要對OHSS高?；颊哂猩羁陶J識，個體化選擇方案，謹慎選擇促排藥物及劑量，降低患者并發(fā)OHSS的風險，從而提高患者臨床妊娠結局，合理化、安全化規(guī)范治療。