陳獻(xiàn)則，程 兮，趙勝光，張 弢，施毅卿，劉 坤，王常剛，蔣奕玫，季曉頻，趙 任

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 a.外科，b.放療科，上海 200025）

結(jié)腸直腸癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率在男性惡性腫瘤中居第3位，在女性惡性腫瘤中居第2位，死亡率在男性和女性中分別居第4位和第3位[1]。手術(shù)始終是結(jié)腸直腸癌的首選治療手段，然而局部進(jìn)展期直腸癌（locally advanced rectal cancer，LARC）病人單純接受手術(shù)治療后的5年總生存率低于75%，腫瘤局部復(fù)發(fā)是影響病人生存和生活質(zhì)量的主要原因之一。為改善LARC病人的生存預(yù)后，多種綜合治療手段，如輔助放化療、靶向治療、介入治療等被廣泛應(yīng)用于多學(xué)科診療模式中。其中使用Mobetron移動(dòng)式直線加速器進(jìn)行術(shù)中高能電子束放射治療是國(guó)內(nèi)新近開展的輔助治療手段之一。通過對(duì)手術(shù)切除后的可疑腫瘤殘余區(qū)域進(jìn)行一次精確的大劑量直接照射，達(dá)到改善LARC術(shù)后無局部復(fù)發(fā)率的目的。

本研究回顧性分析本院接受腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合術(shù)中放射治療（intraoperative radiotherapy，IORT）治療的LARC病人，并通過配對(duì)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)立對(duì)照組，分析比較腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合IORT治療LARC的術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥、無局部復(fù)發(fā)率和總生存率。

資料和方法

一、臨床資料

研究組納入2012年1月至2016年1月筆者研究團(tuán)隊(duì)完成的腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合IORT治療的LARC病人22例。在同期開展的腹腔鏡手術(shù)治療563例LARC病人中，按以下配對(duì)標(biāo)準(zhǔn)選擇對(duì)照組44例：①腫瘤TNM分期；②年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）；③手術(shù)方式。配對(duì)標(biāo)準(zhǔn)中要求腫瘤TNM分期、性別和手術(shù)方式完全一致。入組病人標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在18～75歲；②術(shù)前內(nèi)鏡病理活檢結(jié)果為腺癌；③中、高位直腸癌，腫瘤下緣距肛門＞5 cm，不涉及保肛；④術(shù)前影像學(xué)檢查評(píng)估臨床分期為T3-4N0-2M0。不包括如下：①活動(dòng)性出血、腫瘤穿孔或完全性結(jié)腸梗阻需急診手術(shù)；②不可切除的肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶；③重要臟器功能嚴(yán)重?fù)p害；④術(shù)前放療或化療等治療。

研究組男10例，女12例，中位年齡54（29～71）歲。21例行腹腔鏡直腸前切除術(shù)（L-Dixon）+IORT，其中2例合并末端回腸造瘺；另 1例行腹腔鏡Hartmann術(shù)+IORT。對(duì)照組男20例，女24例，中位年齡 53（30～72）歲。42例行 L-Dixon術(shù)，其中4例合并末端回腸造瘺；2例行腹腔鏡Hartmann術(shù)。兩組均未行新輔助放、化療，研究組并簽署IORT知情同意書。兩組根據(jù)術(shù)后病理TNM分期，按照指南推薦行輔助化療，其中研究組14例、對(duì)照組28例接受輔助化療。研究組術(shù)后不再行體外放射治療，對(duì)照組術(shù)后接受 45.0～50.4 Gy的盆腔體外輔助放療。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、手術(shù)操作

本研究手術(shù)均由筆者團(tuán)隊(duì)完成。病人均接受膜解剖指導(dǎo)下以神經(jīng)為導(dǎo)向的腹腔鏡標(biāo)準(zhǔn)全直腸系膜切除術(shù)，注意保留上腹下叢、下腹下叢、骶叢、盆內(nèi)臟神經(jīng)，將直腸系膜完整切除[2]。手術(shù)全程遵循腫瘤根治和無瘤操作原則：充分切除原發(fā)灶及累及的周圍組織器官；保證足夠的切緣并徹底清掃區(qū)域淋巴結(jié)。取出標(biāo)本后行IORT。完成后，重新建立氣腹。Hartmann術(shù)病人于左下腹行乙狀結(jié)腸造口。Dixon術(shù)使用管狀吻合器行直腸乙狀結(jié)腸端端吻合，骶前留置引流管，根據(jù)吻合口的血供和張力決定追加末端回腸造瘺。

三、IORT

使用Mobetron移動(dòng)式直線加速器行術(shù)中高能電子束放射治療。經(jīng)下腹部縱向切口取出腫瘤標(biāo)本后，研究組根據(jù)可疑腫瘤殘余區(qū)域由放療科物理師選擇合適的限光筒，并計(jì)算實(shí)施IORT的劑量。安置限光筒時(shí)，借助腹腔鏡10倍放大的清晰圖像來精確定位照射范圍。通過支架將限光桶固定在手術(shù)床。然后移動(dòng)加速器，調(diào)整儀器傾斜角度，使儀器激光軸與限光筒中心軸重合。最后，放療科醫(yī)師將電子線能量設(shè)置為6MeV，采用10～20 Gy的劑量行2 min的 IORT（見圖 1）。

圖1 定位完成后行IORT

四、記錄和隨訪

記錄住院期間病人的臨床基本資料，包括性別、年齡、BMI、腫瘤距肛緣距離、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)等；術(shù)中情況，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、IORT照射的區(qū)域和劑量等；術(shù)后病理TNM分期和術(shù)后恢復(fù)情況（排氣時(shí)間、進(jìn)食流質(zhì)時(shí)間、住院時(shí)間等）。出院后所有病人按照指南推薦定期隨訪。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS?（IBM?SPSS?Statistics Version22.0）統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。對(duì)來自正態(tài)分布總體樣本的均數(shù)檢驗(yàn)，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的樣本，以中位數(shù)表示，并采用非參數(shù)檢驗(yàn)，具體為Mann-Whitney U檢驗(yàn)。率的比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況及術(shù)后病理TNM分期

兩組病人性別、年齡、BMI、腫塊與肛緣距離及術(shù)后病理TNM分期見表1。

表1 一般情況及術(shù)后病理TNM分期[n（%）]

二、術(shù)中情況

兩組術(shù)中出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)、下切緣長(zhǎng)度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組手術(shù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（P=0.024）（見表2）。

表2 術(shù)中情況

三、術(shù)后恢復(fù)情況

兩組術(shù)后排氣、進(jìn)食流質(zhì)時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表3）。

表3 術(shù)后恢復(fù)情況

四、術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥

如表4所示，研究組和對(duì)照組術(shù)后分別有2例（9.09%）和 4 例（9.09%）吻合口漏，1 例（4.55%）和3 例（6.82%）尿潴留，2 例（9.09%）和 3 例（6.82%）腹瀉，2 例（9.09%）和 3 例（6.82%）例盆腔疼痛，1 例（4.55%）和 1 例（2.27%）小腸梗阻。此外，研究組另有1例（4.55%）術(shù)后小腸嵌頓疝（小腸粘連至盆腔底形成嵌頓性內(nèi)疝），對(duì)照組無。研究組和對(duì)照組術(shù)后30 d內(nèi)近期并發(fā)癥的總發(fā)生率分別為36.36%和31.82%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 術(shù)后并發(fā)癥情況[n（%）]

研究組2例發(fā)生吻合口漏的病人經(jīng)抗感染、骶前三腔沖洗引流和皮硝外敷等保守治療成功。對(duì)照組4例吻合口漏的病人中有2例行二次手術(shù)（腹腔膿腫引流加末端回腸造瘺），余2例保守治療成功。研究組有1例因小腸嵌頓疝伴絞窄性腸梗阻而行二次手術(shù)，兩組二次手術(shù)發(fā)生率均為4.55%。其余近期并發(fā)癥均保守治療成功。

五、無局部復(fù)發(fā)率和總生存率

研究組和對(duì)照組分別有2例（9.09%）和3例（6.82%）在術(shù)后 1 年內(nèi)局部復(fù)發(fā)，4 例（18.18%）和11例（25.00%）在術(shù)后3年內(nèi)局部復(fù)發(fā)。研究組和對(duì)照組1年總生存率分別為100%和97.73%，3年總生存率分別為90.91%和84.09%。兩組1、3年無局部復(fù)發(fā)率和1、3年總生存率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表5）。

表5 1、3年無局部復(fù)發(fā)率和1、3年總生存率[n（%）]

討 論

IORT作為一種特殊的放療方式，在術(shù)中直接對(duì)原發(fā)腫瘤瘤床、殘余腫瘤區(qū)域和淋巴引流區(qū)域等進(jìn)行一次近距離的大劑量照射，但會(huì)延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間[3]。IORT的應(yīng)用歷史已超過百年，最早應(yīng)用于婦科腫瘤的治療。1969年在日本京都首次應(yīng)用于直腸癌治療中。然而早期因手術(shù)室、儀器操作和消毒技術(shù)等限制，手術(shù)區(qū)域并發(fā)癥的發(fā)生率明顯高于單純手術(shù)，高達(dá)40%的病人出現(xiàn)感染、腹盆腔膿腫、疼痛等[4]，導(dǎo)致IORT未能在臨床廣泛使用。隨著1996年投入商業(yè)化生產(chǎn)的Mobetron移動(dòng)式直線加速器的問世，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生明顯減少，保障IORT的安全進(jìn)行。作為放療并發(fā)癥密切相關(guān)的因素，低于12.5 Gy放療劑量發(fā)生的并發(fā)癥顯著降低[5]。本研究通過觀察手術(shù)切除后瘤床和標(biāo)本切緣的冷凍病理活檢結(jié)果，對(duì)腫瘤殘余情況有了直觀的認(rèn)識(shí)。然后由放療科醫(yī)師根據(jù)照射靶區(qū)計(jì)算所需IORT的劑量，進(jìn)行10～20 Gy照射，保證IORT的安全實(shí)施。

IORT的另一些并發(fā)癥與體外照射治療類似，主要不良反應(yīng)包括近期的腹瀉、骨髓抑制和遠(yuǎn)期的消化道反應(yīng)。早期報(bào)道中，IORT后手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率普遍較高（約35%），主要并發(fā)癥是吻合口漏（11%）和切口愈合不良（4%～10%）[6]。其他并發(fā)癥包括排尿障礙（2%～16%）、胃腸道功能紊亂（14%）以及周圍神經(jīng)炎（8%～19%）[4]。高劑量照射后的組織缺氧是出現(xiàn)此類并發(fā)癥的主要原因。近年來，隨著放療技術(shù)日益精進(jìn)，相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率逐步降低。泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥，包括膀胱功能失調(diào)、尿路感染和輸尿管狹窄，是較常見的近期并發(fā)癥，但大多數(shù)經(jīng)保守治療后均可緩解[7]。Klink等[8]研究顯示，入組52例接受IORT的直腸癌病人，僅8%排尿障礙，11%吻合口漏，二次手術(shù)率為4%，與單純手術(shù)組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中，研究組接受IORT后吻合口漏發(fā)生率為9.09%，二次手術(shù)率為4.55%，其他近期并發(fā)癥發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并在保守對(duì)癥治療后均可緩解。結(jié)果與既往研究類似。由此可見，隨著各項(xiàng)設(shè)施的改進(jìn)和放療技術(shù)的不斷精進(jìn)，IORT導(dǎo)致的手術(shù)區(qū)域相關(guān)并發(fā)癥已得到控制。

為降低LARC病人的局部復(fù)發(fā)率，改善整體預(yù)后，近年來術(shù)前新輔助放療起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，與單純手術(shù)組相比，術(shù)前新輔助放療組的總死亡率、腫瘤相關(guān)死亡率和局部復(fù)發(fā)率均顯著降低[9]。然而新輔助放療同樣存在以下缺陷：①放療療程長(zhǎng)，部分病人不能耐受放療帶來的直腸刺激癥狀和盆腔疼痛感而無法完成全程放療；②放療過程中腫瘤有破潰出血甚至梗阻、穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，需急診手術(shù)介入：③放療后照射區(qū)域內(nèi)組織炎癥水腫，大大增加手術(shù)難度和術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)直腸吻合口的愈合帶來很大的影響；④無法保證所有病人均能從新輔助放療中獲益，達(dá)到腫瘤退縮降期或病理完全緩解的預(yù)期目標(biāo)，甚至有部分病人在治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，從而延誤手術(shù)時(shí)機(jī)。IORT的相關(guān)研究逐漸增多，但由于儀器設(shè)備和手術(shù)室改造費(fèi)用昂貴，且LARC治療仍處于探索階段，因此缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究。

既往研究表明，IORT在降低直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率和提高生存率上較單純手術(shù)有顯著優(yōu)勢(shì)。Kusters等[10]分析歐洲605例接受綜合治療的LARC病人，發(fā)現(xiàn)IORT組手術(shù)后的5年無局部復(fù)發(fā)率為88%，治療效果與接受術(shù)前新輔助放療的病人相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Dubois等[11]的多中心研究納入73例接受IORT和69例接受新輔助放療的LARC病人，發(fā)現(xiàn)IORT組與新輔助放療組比較，總生存時(shí)間和無病生存時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Potemin等[12]對(duì)92例接受IORT與80例接受新輔助放療的LARC病人的研究發(fā)現(xiàn)，兩組局部無病生存時(shí)間和總生存時(shí)間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，LARC病人合理應(yīng)用IORT或許可獲得與新輔助放療相似的無局部復(fù)發(fā)率和生存時(shí)間，但仍需更大樣本的研究支持。除LARC病人，IORT在其他消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的應(yīng)用也在逐步開展中[13]。在食管癌手術(shù)中追加IORT，與單純手術(shù)組相比，術(shù)后10年內(nèi)的局部復(fù)發(fā)率明顯降低，且使術(shù)側(cè)肺完全塌陷，可顯著減少放射性肺炎的發(fā)生率[14]。相比單純手術(shù)治療，在局部進(jìn)展期胃癌病人手術(shù)中追加IORT，同樣可提高術(shù)后無局部復(fù)發(fā)率和總體生存時(shí)間[15]。需注意的是，由于胃周圍存在胰腺、小腸、膽管等組織，進(jìn)行IORT時(shí)需小心遮擋或避開這些組織，以減少放射性胰腺炎、空腸炎、小腸潰瘍穿孔、膽管梗阻等并發(fā)癥[16]。在局部晚期胰腺癌病人手術(shù)中應(yīng)用IORT，同樣可提高術(shù)后無局部復(fù)發(fā)率。雖然無法明顯延長(zhǎng)生存時(shí)間，但可顯著緩解腰背疼痛癥狀，明顯改善生活質(zhì)量[17]。相信在不久的將來，IORT將不僅應(yīng)用于乳腺癌或消化系統(tǒng)惡性腫瘤的綜合治療中，在各個(gè)系統(tǒng)的惡性腫瘤綜合治療的模式中，均可占據(jù)一席之地。

本研究表明，LARC病人接受腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合IORT治療不增加術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，是一種安全可行、有效、經(jīng)濟(jì)的手段。由于不延長(zhǎng)治療時(shí)間，不增加放療相關(guān)并發(fā)癥，相比體外輔助放療，IORT更易被病人接受。且因與手術(shù)同步進(jìn)行，外科醫(yī)師和放療科醫(yī)師緊密配合，對(duì)于腫瘤可疑殘余區(qū)域有更直觀的認(rèn)識(shí)，對(duì)放療靶區(qū)的制定更精確。同時(shí)用紗布遮擋或鉛布覆蓋等保護(hù)小腸、神經(jīng)等正常組織，對(duì)術(shù)后消化道和神經(jīng)功能的影響更小。一般18～20 Gy的IORT劑量可達(dá)到50 Gy體外放療劑量1.5～2.5倍的生物學(xué)效應(yīng)。且由于放療時(shí)間縮短，可避免治療時(shí)間過長(zhǎng)導(dǎo)致殘余腫瘤的生長(zhǎng)[18-19]。本研究和一些既往研究發(fā)現(xiàn)，與體外輔助照射治療相比，IORT可使LARC病人獲得相似的無局部復(fù)發(fā)率和總生存率，IORT在LARC的治療中初見成效[20]。但本研究樣本量小，對(duì)于IORT的長(zhǎng)期臨床療效，仍需大樣本臨床研究進(jìn)一步明確。

隨著IORT設(shè)施和技術(shù)的不斷改良，根據(jù)不同腫瘤分期、手術(shù)方式可摸索出更精確的IORT劑量和照射范圍，相信安全、合理地開展IORT能為更多LARC病人帶來獲益，改善整體預(yù)后。