楊中印，李 琛，劉文韜，施 敏，吳珺瑋，鄭亞南，朱正倫，華子辰，倪震天，陸 晟，燕 敏，嚴(yán) 超，朱正綱

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.外科，上海消化外科研究所，上海市胃腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；b.腫瘤內(nèi)科，上海 200025）

胃癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率和死亡率在國內(nèi)居高不下[1-2]。腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌主要的轉(zhuǎn)移途徑和致死因素。因此，積極有效地防治胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，對進(jìn)一步改善胃癌病人的預(yù)后有著極其重要的臨床意義。

腹腔內(nèi)灌注化療藥物使腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞直接暴露于高濃度的化療藥物，同時藥物的全身毒性較小[3]。多項(xiàng)臨床研究顯示，通過腹腔化療港腹腔內(nèi)序貫性灌注治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移使病人生存獲益，已被廣泛接受。但埋置腹腔化療港會發(fā)生一系列相關(guān)的并發(fā)癥[4-6]。目前關(guān)于腹腔化療港在胃癌治療中的應(yīng)用及相關(guān)并發(fā)癥的報道非常少。

自2015年起本院外科開展胃癌腹膜轉(zhuǎn)移新輔助腹腔內(nèi)聯(lián)合全身化療（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy,NIPS）的臨床研究[7]。目前，二期臨床研究順利完成。在此基礎(chǔ)上開展NIPS治療的三期多中心臨床研究。腹腔灌注化療通過腹部皮下放置腹腔化療港，建立給藥途徑。本研究回顧性分析323例皮下放置腹腔化療港的病人，從中篩選261例腹腔灌注化療的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人進(jìn)一步分析。其中，59例出現(xiàn)化療港相關(guān)并發(fā)癥，包括感染、皮下積液、港體傾斜翻轉(zhuǎn)、港體局部切口裂開、導(dǎo)管堵塞和皮下轉(zhuǎn)移。采用1～4級的分級方法定義并發(fā)癥的嚴(yán)重程度。對化療港埋置的流程進(jìn)行優(yōu)化，探索并發(fā)癥發(fā)生的危險因素，為腹腔化療港并發(fā)癥的嚴(yán)重程度分級和處理規(guī)范的制定提供支持。

材料和方法

一、一般資料

回顧性分析我院2015年4月至2020年10月323例腹部皮下放置腹腔化療港的病人。流程圖展示篩選過程、排除和納入的病例數(shù)（見圖1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查結(jié)果證實(shí)為胃腺癌；②腹膜轉(zhuǎn)移肉眼可見或腹腔鏡探查證實(shí)腹膜轉(zhuǎn)移；③無胃流出道梗阻和腸梗阻；④美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）評分≤2分；⑤實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果提示耐受手術(shù)和化療，生存期預(yù)計(jì)≥6個月；⑥腹腔化療港置入和后續(xù)化療都在我院進(jìn)行，隨訪周期≥6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查結(jié)果為非胃部腫瘤6例；②腹膜轉(zhuǎn)移肉眼不可見、單純腹腔脫落細(xì)胞陽性23例，為預(yù)防性腹腔港放置；③自置港后隨訪時間不足6個月或失訪8例。腹膜轉(zhuǎn)移程度用腹膜癌指數(shù)（peritoneal carcinomatosis index,PCI）表示[8]。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有入組病人均簽署知情同意書。

圖1 篩選流程圖

二、腹腔港放置過程及流程優(yōu)化

病人在全身麻醉下行腹腔鏡探查，對伴腹水者，吸盡腹水并計(jì)量。從雙側(cè)膈頂往盆腔仔細(xì)探查，逐一探查胃原發(fā)癌灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)等。腹腔化療港（PORT-A-CATH II植入式給藥系統(tǒng)，美國史密斯公司）在腹腔鏡輔助下放置于右下腹或左下腹皮下（見圖2A、B），靠近腹直肌外側(cè)緣，切口應(yīng)避開腹壁下血管、腹腔內(nèi)黏連和轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)（見圖 2C）。

腹腔化療港放置的步驟與前期的報道相似[4]，建立皮下腔隙后（見圖 2D），置入化療管和化療港（見圖2E）,通常導(dǎo)管置于盆腔底部（見圖2J）。在放置步驟優(yōu)化以前，僅需固定管道進(jìn)入腱膜的位置（見圖2F）。優(yōu)化步驟中不但固定管道進(jìn)入腱膜的位置，而且將腹腔外暴露的整個管道用不可吸收線包埋固定于腱膜（見圖 2G、H）。化療港放置、檢查通暢后縫合皮膚切口（見圖2I）。納入研究的261例中114例在步驟優(yōu)化前放置，147例采用優(yōu)化步驟放置。253例在腹腔鏡輔助下放置，僅8例在開腹手術(shù)時放置?；煾鄯胖玫膶I(yè)團(tuán)隊(duì)成員擁有開展腹腔港放置和腹腔化療3年以上經(jīng)驗(yàn)。

圖2 腹腔化療港放置流程（A～E，J）及優(yōu)化（G～I(xiàn)）

三、化療方案

化療方案由靜脈、腹腔應(yīng)用紫杉醇（paclitaxel,PTX）及口服替吉奧組成[9]。第1天和第 8天經(jīng)化療港腹腔內(nèi)輸注PTX，20 mg/m2溶于1 000 mL生理鹽水，時間＞1 h，同時50 mg/m2經(jīng)靜脈輸注PTX。連續(xù)14 d按體表面積80 mg/m2口服替吉奧，然后停藥7 d。腹腔化療通過專用穿刺針垂直穿刺入皮下化療港，建立化療通道，完成后拔除穿刺針。每3周重復(fù)1次，直至化療方案更改或病人無法耐受。

四、化療港相關(guān)并發(fā)癥

化療港出現(xiàn)觸痛、紅腫、伴波動感，發(fā)熱、白細(xì)胞升高、C反應(yīng)蛋白升高，可診斷為化療港感染?；煾鄢霈F(xiàn)旋轉(zhuǎn)、傾斜或翻轉(zhuǎn)導(dǎo)致置針困難。港體局部切口裂開定義為裂開＜2 cm,港體未脫出。液體經(jīng)化療港無法注射入腹腔，診斷為化療港導(dǎo)管堵塞。皮下積液可由腹腔內(nèi)液體反流或炎性滲液引起。化療港周圍皮下出現(xiàn)質(zhì)硬結(jié)節(jié)，穿刺細(xì)胞學(xué)檢查為惡性，即皮下轉(zhuǎn)移。

五、并發(fā)癥分級

根據(jù)化療港并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，參考Clavien-Dindo并發(fā)癥分級標(biāo)準(zhǔn)，從低到高分為4級[10]。1級為輕微皮下積液（＜5 mL）或港體傾斜翻轉(zhuǎn)，不需用藥或外科等干預(yù)，化療港可繼續(xù)應(yīng)用。2級為少量皮下積液（5～10 mL）、微小的切口裂開（＜1 cm）、輕度感染或港體傾斜翻轉(zhuǎn)，用藥等保守措施處理后化療港可繼續(xù)應(yīng)用。3級為中等量皮下積液（11～30 mL）、較大的切口裂開（1～2 cm）、中度感染或港體傾斜翻轉(zhuǎn)，通過藥物治療、外科或內(nèi)鏡處理后，化療港可繼續(xù)應(yīng)用。4級為嚴(yán)重的并發(fā)癥，需立即采取治療措施，且化療港無法繼續(xù)應(yīng)用，需棄用、取出或重新放置。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。卡方檢驗(yàn)用于分析化療港并發(fā)癥和臨床參數(shù)的相關(guān)性。Logistic回歸分析用于并發(fā)癥OR和95%CI的評估。Mann-Whitney U檢驗(yàn)用于并發(fā)癥分級檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、腹腔化療港并發(fā)癥及分級與臨床參數(shù)的相關(guān)性分析

本研究 323例中，261例納入分析，59例（22.6%）發(fā)生化療港相關(guān)并發(fā)癥（見表1）。臨床參數(shù)中，性別、年齡、PCI評分、腹水、化療史、同時手術(shù)、血紅蛋白、血糖和置港方式與并發(fā)癥的發(fā)生無顯著相關(guān)性。ECOG評分、血清白蛋白、置港步驟優(yōu)化及置港專業(yè)團(tuán)隊(duì)與并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)（見表2）。所有化療港置入和并發(fā)癥發(fā)生的中位間隔時間為3.0個月（見表3）?；煾鄹腥?、化療港傾斜翻轉(zhuǎn)、港體切口裂開、導(dǎo)管堵塞、皮下積液和皮下轉(zhuǎn)移發(fā)生的中位時間分別為 3.3、2.6、1.0、2.0、4.0 和 5.5 個月。皮下積液和化療港感染是發(fā)生較多的并發(fā)癥，占所有并發(fā)癥的42.4%和27.1%。根據(jù)嚴(yán)重程度將并發(fā)癥分為4個等級。59例并發(fā)癥1、2、3和4級分別為21例、12例、7例和19例。在19例4級并發(fā)癥中，感染占9例（見表1）。進(jìn)一步行并發(fā)癥發(fā)生分級與臨床參數(shù)的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)ECOG評分是唯一與分級相關(guān)的臨床指標(biāo)（見表4）。

表1 化療港并發(fā)癥分布及分級

表2 化療港并發(fā)癥與臨床參數(shù)的相關(guān)性（n）

表3 化療港置入和并發(fā)癥發(fā)生的時間間隔

表4 腹腔化療港并發(fā)癥分級及與臨床參數(shù)的相關(guān)性

二、并發(fā)癥發(fā)生臨床表現(xiàn)

當(dāng)病人出現(xiàn)感染癥狀，如化療港周圍紅腫或伴有波動感，或血白細(xì)胞和C反應(yīng)蛋白升高，根據(jù)外科手術(shù)部位感染處理指南[11]，給予局部或全身治療。16例感染病例中，7例感染被控制，化療港可繼續(xù)應(yīng)用。9例化療港被取出,其中3例更換新化療港，6例停用腹腔化療。

化療港周圍皮下積液是最常見的并發(fā)癥。本研究25例發(fā)生皮下積液。大部分病例癥狀較輕，為1～2級，腹腔化療前用注射器抽出積液后化療港可繼續(xù)應(yīng)用。4例出現(xiàn)4級并發(fā)癥，棄用化療港，停用腹腔化療。

9例出現(xiàn)港體傾斜翻轉(zhuǎn)。港體位置變動會影響穿刺置針。大部分病例是1～2級并發(fā)癥，無明顯不適，復(fù)位后可繼續(xù)應(yīng)用。2例港體翻轉(zhuǎn)后無法復(fù)位，棄用化療港，停用腹腔化療。

7例港體局部切口裂開，其中5例為2～3級并發(fā)癥。切口裂開范圍較小，切口消毒后用滅菌可吸收線再次縫合。裂口逐漸愈合，腹腔化療得以繼續(xù)。另外2例為4級并發(fā)癥，取出化療港并停用腹腔化療。

1例發(fā)生導(dǎo)管堵塞。應(yīng)用腹腔化療2個療程后，液體無法注射入腹腔內(nèi)。隨后，腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)，管道滑脫出腹腔，且纏繞在港體周圍，導(dǎo)致堵塞。取出化療港，并對港體周圍組織清創(chuàng)縫合。于另一側(cè)重新放置新的化療港。

1例出現(xiàn)腫瘤皮下轉(zhuǎn)移?；煾鄯胖?.5個月在港體部位發(fā)現(xiàn)1枚質(zhì)硬結(jié)節(jié)，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查診斷腫瘤轉(zhuǎn)移。為避免穿刺引起播散、轉(zhuǎn)移，棄用化療港而采用全身化療。

所有59例發(fā)生并發(fā)癥的病人中，18例取出或棄用化療港，其中4例重新放置化療港。出現(xiàn)并發(fā)癥的病人待癥狀控制后，繼續(xù)應(yīng)用腹腔化療，或改為全身化療。

三、并發(fā)癥危險發(fā)生因素分析

為了解置港流程優(yōu)化可避免的并發(fā)癥，本研究分析優(yōu)化前、后發(fā)生的并發(fā)癥。結(jié)果表明，流程優(yōu)化后皮下積液發(fā)生率顯著降低（見表5）。專業(yè)組皮下積液發(fā)生率也較其他組低（見表6）。

表5 置港流程優(yōu)化前、后化療港并發(fā)癥發(fā)生的比較（n）

表6 化療港并發(fā)癥發(fā)生在專業(yè)組與其他組比較（n）

本研究采用Logistic回歸分析化療港并發(fā)癥發(fā)生的危險因素。結(jié)果顯示，ECOG評分（OR=2.19，95%CI：1.42～3.38）、 血清白蛋白水平（OR=0.27，95%CI：0.15 ～0.50）、置港流程優(yōu)化（OR=0.33，95%CI：0.18～0.61） 以及專業(yè)團(tuán)隊(duì)放置（OR=0.36，95%CI：0.20～0.67） 為化療港并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險因素（見表7）。

表7 Logistic回歸分析腹腔化療港并發(fā)癥的危險因素

討 論

腹腔灌注化療最早應(yīng)用于卵巢癌切除術(shù)后。因此，腹腔化療港放置相關(guān)的并發(fā)癥在卵巢癌的報道最常見[12-14]，而在其他腫瘤的報道較少。近期，Ishigami等對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人應(yīng)用腹腔化療港實(shí)施腹腔化療，使生存獲益[9,15-16]。131例接受腹腔化療的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人中，24例發(fā)生化療港相關(guān)并發(fā)癥[4]。其中，導(dǎo)管堵塞和化療港感染是主要的并發(fā)癥，皮下積液、皮下轉(zhuǎn)移和腸漏也有發(fā)生[4]。該研究提示胃癌病人放置腹腔化療港是安全的，且并發(fā)癥發(fā)生可控。

本研究初步篩選323例腹腔化療港置入病人，最終261例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人納入分析，其中59例發(fā)生化療港相關(guān)的并發(fā)癥。在這些并發(fā)癥中，皮下積液（42.4%）和化療港感染（27.1%）是常見的并發(fā)癥。皮下積液可發(fā)生在腹腔化療的各個階段，且難以完全避免，但癥狀相對較輕，對腹腔化療影響較小。與Ishigami等報道相似，本研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥的發(fā)生與同時性胃切除術(shù)并無相關(guān)性（見表2）。金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌是皮膚和上呼吸道常見定植菌屬，在部分化療港感染病人的膿液中被發(fā)現(xiàn)。菌群易位、免疫抑制、細(xì)菌污染和腹腔積液反流可能是導(dǎo)致感染發(fā)生的因素。

前述報道導(dǎo)管堵塞和腸漏為主要發(fā)生的并發(fā)癥[4]，但本研究僅1例導(dǎo)管堵塞，無腸漏發(fā)生。可能是因?yàn)楸狙芯繎?yīng)用柔軟和直徑較細(xì)的化療管。本研究應(yīng)用的是大型中心靜脈型的化療港，相比于傳統(tǒng)腹腔化療港，具有以下優(yōu)勢：①具有較大的聚丙烯底座（直徑30.5 mm），在脂肪較厚的腹部較易觸摸和穿刺。②由于導(dǎo)管質(zhì)地柔軟和直徑較細(xì)（7.8F），不易腸梗阻。所以，本研究無導(dǎo)管所致腸梗阻病例。③柔軟和較細(xì)的管道很少引起腸漏和腸穿孔。但較細(xì)的管道也有相應(yīng)的缺點(diǎn)，如易在腹腔內(nèi)移動，腹水量較少時無法做到充分外引流。

針對腹腔化療港發(fā)生并發(fā)癥，筆者首次提出對并發(fā)癥發(fā)生進(jìn)行分級，按嚴(yán)重程度分為1～4級。4級并發(fā)癥中，化療港感染比例最高（47.4%），直接導(dǎo)致化療港取出或棄用。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，ECOG評分是唯一與發(fā)生并發(fā)癥分級相關(guān)的危險因素（見表4）。ECOG評分是機(jī)體狀況可靠的評價指標(biāo)，評分范圍0～5[17]。本研究發(fā)現(xiàn)ECOG評分與并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān)，且Logistic回歸分析提示ECOG評分和血清白蛋白水平是并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險因素（見表7）。機(jī)體狀況差的人較易發(fā)生化療港并發(fā)癥。因此，對于ECOG評分較高的病人需改善機(jī)體狀況，如經(jīng)中心靜脈營養(yǎng)支持和白蛋白輸注。如ECOG評分較高，通過上述處理措施無法快速調(diào)整，臨床醫(yī)師需調(diào)整治療策略并采取更合適的全身治療方案。進(jìn)一步分析顯示，化療港置入流程的優(yōu)化可降低并發(fā)癥發(fā)生率；專業(yè)組成員有更豐富的置港經(jīng)驗(yàn)，更注重細(xì)節(jié)處理，如對于皮下腔隙大小的控制、皮下脂肪厚度的掌握等。值得關(guān)注的是，化療港置入流程的優(yōu)化和專業(yè)組放置對皮下積液并發(fā)癥發(fā)生的減少有重要意義。無論置港流程是否優(yōu)化，專業(yè)組放置化療港的并發(fā)癥發(fā)生率均較其他組低（見表 8）。

表8 置港團(tuán)隊(duì)與化療港并發(fā)癥的相關(guān)性（n）

本研究是目前國際上最大樣本量關(guān)于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移腹腔化療港并發(fā)癥分析的報道，提示腹腔化療港置入的可行性及相關(guān)并發(fā)癥的可控性。首次明確ECOG評分、血清白蛋白水平、置港流程優(yōu)化及置港專業(yè)團(tuán)隊(duì)是化療港并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險因素。并提出針對化療港并發(fā)癥嚴(yán)重程度的分級方案，明確ECOG評分作為影響并發(fā)癥分級的相關(guān)因素。同時，建議把腹腔化療港置入的優(yōu)化流程作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行推廣。置港團(tuán)隊(duì)成員也要進(jìn)行相應(yīng)的臨床訓(xùn)練，以便更好地控制并發(fā)癥發(fā)生。