潘 陽(yáng)，陳華林，金小翔，金小淞，袁 恒，唐爽競(jìng)，陳 剛

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科,重慶 400016)

近年來(lái)，隨著前列腺特異性抗原(PSA)的廣泛篩查和更可靠、更先進(jìn)的影像學(xué)工具[如多參數(shù)磁共振成像(mpMRI)]的運(yùn)用，被診斷為局限性前列腺癌的患者數(shù)量不斷上升[1-4]。這部分患者在治療上存在一定的爭(zhēng)議，有可能被過(guò)度診斷和治療。一方面，主動(dòng)監(jiān)測(cè)會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生心理影響，而且不可忽視的是，主動(dòng)監(jiān)測(cè)有一定概率會(huì)導(dǎo)致前列腺癌繼續(xù)進(jìn)展[5-7]。另一方面，諸如前列腺癌根治術(shù)(RP)和放射療法(RT)之類的全腺療法雖然在控制腫瘤的長(zhǎng)期結(jié)果上更為有效，但這些方法會(huì)破壞病灶周圍結(jié)構(gòu)，具有很高的并發(fā)癥發(fā)生率，導(dǎo)致尿失禁、性功能障礙和腸道損傷等并發(fā)癥。盡管RP及RT技術(shù)水平逐漸被提高，但這些并發(fā)癥仍會(huì)嚴(yán)重影響患者的術(shù)后生活質(zhì)量[8-10]。此外，部分患者因?yàn)榘殡S較多基礎(chǔ)疾病或受到先前其他治療的影響，不適合進(jìn)行大的根治性手術(shù)或不能耐受放療。

局部治療是通過(guò)作用于目標(biāo)區(qū)域(覆蓋整個(gè)癌癥病變)達(dá)到局部消除腫瘤的目的，它可以有效減少對(duì)膀胱、直腸、神經(jīng)血管束和其他周圍解剖結(jié)構(gòu)的潛在傷害，同時(shí)具有良好的抗腫瘤作用[11-12]。目前,國(guó)內(nèi)外報(bào)道的前列腺癌局部治療方式主要包括冷凍療法、高強(qiáng)度聚焦超聲、激光消融、光動(dòng)力療法及不可逆電穿孔[13]。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)前列腺癌的局部治療方式作一綜述。

1 冷凍療法

冷凍療法通過(guò)誘導(dǎo)極低的溫度并隨后解凍，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。該過(guò)程導(dǎo)致直接的細(xì)胞損傷和延遲的炎癥介導(dǎo)細(xì)胞破壞[14]。最初，1851年有研究報(bào)道了冷凍療法在宮頸癌和乳腺癌中的腫瘤學(xué)用途，并在1960年報(bào)道了其在前列腺癌治療中的用途。在前列腺癌的局部治療中，冷凍療法是第一種進(jìn)入臨床的療法[15]。在影像學(xué)工具成像下，將冷凍探針通過(guò)會(huì)陰部置入前列腺。到達(dá)指定位置后，冷凍探針開(kāi)始冷卻病變部位，形成一個(gè)冰球，通過(guò)反復(fù)的冷凍和解凍循環(huán)，可誘導(dǎo)不可逆的細(xì)胞破裂和凋亡。經(jīng)直腸超聲(TRUS)可視化能實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶區(qū)域的實(shí)時(shí)監(jiān)控，但是，由于99%的聲波被冰球反射，因此這種監(jiān)控受到一定限制[16]。術(shù)中使用溫度探頭進(jìn)行熱耦合可為操作員提供足夠的信息，以確保對(duì)目標(biāo)病變進(jìn)行完整的冷凍破壞治療后，最大限度地保留周圍組織。對(duì)實(shí)時(shí)監(jiān)控的改進(jìn)需求促使了磁共振成像(MRI)兼容的低溫探頭技術(shù)的發(fā)展，MRI引導(dǎo)與冷凍療法的結(jié)合可以在使用中、高度精確的監(jiān)測(cè)溫度[17]。此外，醫(yī)生可以對(duì)特定范圍內(nèi)的冰球進(jìn)行實(shí)時(shí)3D監(jiān)視，從而對(duì)消融病變的大小進(jìn)行監(jiān)視和準(zhǔn)確評(píng)估。

迄今為止，許多研究報(bào)道了局部冷凍療法的安全性和有效性[16,18-21]。由于未明確定義最佳冷凍探針的放置位置，大多數(shù)已發(fā)表的研究都采用了部分消融法。WARD等[22]報(bào)道了迄今為止有關(guān)前列腺癌冷凍療法的最大系列研究，一共納入了1 160例患者，并證實(shí)3年無(wú)復(fù)發(fā)率可達(dá)75.5%。冷凍療法的療效也存在較大差異，部分研究報(bào)道治療后穿刺活檢的原位復(fù)發(fā)率為2%～25%，勃起功能障礙和尿潴留的發(fā)生率分別為0～31%和1%～17%，且有近5%的患者有術(shù)后尿失禁[12]。盡管術(shù)后12個(gè)月時(shí)的勃起功能通常較差，但有研究進(jìn)行了4年的長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)勃起功能障礙與主動(dòng)監(jiān)測(cè)水平相當(dāng)，而尿瘺等并發(fā)癥則相對(duì)少見(jiàn)[23-24]。諸如尿道保溫器、冷凍探針和監(jiān)測(cè)探針等技術(shù)的進(jìn)步已明顯降低了冷凍療法的并發(fā)癥發(fā)生率。SHAH等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)當(dāng)局部冷凍療法作為前列腺癌的初始治療時(shí)，在9～70個(gè)月的隨訪監(jiān)測(cè)中，無(wú)生化復(fù)發(fā)生存率為71%～93%，尿失禁和勃起功能障礙發(fā)生率分別為0～3.6%和0～42%。這些數(shù)據(jù)表明，與根治性治療方案比較，局部冷凍治療似乎具有可接受的中期腫瘤學(xué)結(jié)果和并發(fā)癥發(fā)病率。

2 高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)

HIFU是一種有前景的前列腺癌局部治療技術(shù)，該方法此前已被較為成熟地運(yùn)用于治療多種良性和惡性腫瘤，如子宮肌瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨轉(zhuǎn)移瘤，以及肝、腎和乳房等部位的各種惡性腫瘤[26-29]。HIFU是利用可放置在體外或體腔內(nèi)(例如經(jīng)直腸或經(jīng)尿道)并聚焦到組織深處區(qū)域的換能器，產(chǎn)生高強(qiáng)度(通常大于500 W/cm2)超聲，并在組織內(nèi)部聚焦產(chǎn)生的能量導(dǎo)致病變區(qū)域凝固性壞死。HIFU對(duì)組織的影響是通過(guò)熱效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)產(chǎn)生，組織內(nèi)部引起的壓力波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致剪切運(yùn)動(dòng)，該運(yùn)動(dòng)將機(jī)械能轉(zhuǎn)換為熱量，從而導(dǎo)致溫度升高，病變組織在數(shù)秒內(nèi)被加熱到蛋白質(zhì)變性閾值以上，并開(kāi)始凝固性壞死[30]。超聲的機(jī)械作用還導(dǎo)致聚焦部位的破壞，產(chǎn)生穩(wěn)定的氣蝕和輻射力。但是當(dāng)溫度升高到95°以上時(shí)，會(huì)開(kāi)始形成組織沸騰和氣泡，超聲對(duì)聚焦點(diǎn)周圍結(jié)構(gòu)的影響難以預(yù)測(cè)，因此溫度必須低于95°，以避免對(duì)周圍組織產(chǎn)生損傷[30]。

由于HIFU是以受控方式選擇性破壞組織，使周圍組織保持完整，因此需要一種成像方法進(jìn)行引導(dǎo)，超聲成像引導(dǎo)HIFU和MRI引導(dǎo)HIFU均已得到廣泛運(yùn)用。但是，超聲的局限性在于它只能定位在病變位置，且無(wú)法提供有關(guān)組織溫度的精確信息。與超聲成像比較，MRI具有成像和實(shí)時(shí)溫度監(jiān)控的雙重優(yōu)勢(shì)，能在更大的視野范圍內(nèi)提供更好的組織對(duì)比度和解剖學(xué)分辨率[31-33]。HIFU的最廣泛適用對(duì)象是局部前列腺癌患者(T1～T2N0M0,Gleason評(píng)分小于或等于6分)，以及部分由于年齡、健康狀況等原因不適合或不愿意行根治性手術(shù)的患者。此外，HIFU也應(yīng)用于復(fù)發(fā)性前列腺癌的挽救性治療。多項(xiàng)研究表明，HIFU在其他類別的患者中也取得了一定療效，因此可考慮將其適應(yīng)證擴(kuò)大到包括：T1～T2aNXM0單側(cè)腫瘤、晚期前列腺癌的新輔助減滅及去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療。HIFU的絕對(duì)禁忌證主要包括存在特殊病理解剖結(jié)構(gòu)導(dǎo)致無(wú)法置入換能器和具有麻醉禁忌證的患者，而對(duì)于MRI引導(dǎo)的HIFU手術(shù)，所有MRI相關(guān)的禁忌證如幽閉恐懼癥、植入的鐵磁材料或異物(已知對(duì)造影劑不耐受)等均存在手術(shù)禁忌[34]。

HIFU作為局限性前列腺癌的初次治療方式時(shí)，局部HIFU和HIFU半消融已顯示出較好的安全性和有效性。一項(xiàng)最大的回顧性研究評(píng)估了2005-2017年間接受局部HIFU或HIFU半消融的1 032例T1～T3期前列腺癌患者[35]，在96個(gè)月隨訪時(shí)間內(nèi)，總生存率為97%，無(wú)再治療生存率為46%，2種治療方法間無(wú)明顯差異。大多數(shù)需要再治療的患者采用了第2次局部HIFU治療。在12、24、60、96個(gè)月時(shí)，需要根治性手術(shù)的再治療率分別為0，2%，9%和19%，大多數(shù)是因?yàn)榇嬖诟唢L(fēng)險(xiǎn)或多灶性、雙側(cè)腫瘤而需要進(jìn)行根治性治療。隨著時(shí)間的推移，觀察到患者腫瘤學(xué)結(jié)局有所改善，估計(jì)再治療的可能性由2007年的50%降為2017年的30%，這可能是由于HIFU技術(shù)的改進(jìn)、選擇標(biāo)準(zhǔn)的變化及MRI引導(dǎo)HIFU治療患者的增加，使得醫(yī)生可以更精確地選擇需治療的區(qū)域，降低再治療率。GUILLAUMIER等[36]進(jìn)行多中心研究，前瞻性地評(píng)估了HIFU在625例前列腺癌患者中的療效，發(fā)現(xiàn)無(wú)失敗生存率(定義為沒(méi)有發(fā)生需要治療的局部或全身復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和特異性死亡)在1、3、5年的隨訪中分別為99%、92%和98%；625例患者中的222例術(shù)后接受常規(guī)活檢，活檢證實(shí)復(fù)發(fā)率約為20%。并發(fā)癥發(fā)生率在不同的報(bào)告中有所不同，尿失禁的發(fā)生率為3.7%～46.0%，膀胱頸攣縮/尿道狹窄的發(fā)生率為3%～54%，直腸瘺的發(fā)生率為0～16%。與挽救性冷凍療法比較，HIFU似乎具有更好的安全性，輕、中度尿失禁和尿潴留率均較低[37]。盡管這些研究證明了HIFU對(duì)前列腺癌的中期療效和安全性，但是腫瘤學(xué)有效性必須通過(guò)更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間及與其他治療方案的比較來(lái)綜合評(píng)估。然而，迄今為止，尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)將HIFU與常規(guī)治療進(jìn)行比較。

HIFU局部消融是一種可行且有效的技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)前列腺癌患者的局部腫瘤控制。與根治性治療比較，無(wú)創(chuàng)性、無(wú)電離輻射及與治療相關(guān)的低并發(fā)癥率是其潛在的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)。由于缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，尚不能確定其在局部或復(fù)發(fā)性前列腺癌管理中的實(shí)際作用，但仍建議在臨床試驗(yàn)中使用。

3 聚焦激光消融(FLA)

MCGUFF等[38]首次報(bào)道了紅寶石激光對(duì)移植到倉(cāng)鼠中的黑色素瘤細(xì)胞具有治療作用。在隨后進(jìn)行的更多有關(guān)激光能量治療癌癥的研究中，該技術(shù)很快被用于前列腺的組織焊接、凝血和消融，并逐步被用于前列腺癌的治療。在TRUS或MRI的引導(dǎo)下，通過(guò)會(huì)陰或經(jīng)直腸穿刺將激光探針直接放入前列腺癌灶中，能量通過(guò)激光探針傳輸?shù)讲∽儾课?，形成一定?shù)量的熱壞死，從而達(dá)到消融病變組織目的[39]。整個(gè)操作過(guò)程中，也可通過(guò)MRI實(shí)時(shí)調(diào)整位置和溫度監(jiān)測(cè)，以確定激光頭部位是否已達(dá)到足夠的溫度來(lái)破壞組織[40]。盡管HIFU因其無(wú)創(chuàng)性、相對(duì)易用性和可商用平臺(tái)而在臨床上贏得青睞，但FLA治療前列腺癌仍具有優(yōu)勢(shì)。HIFU是在列或球體上連續(xù)進(jìn)行大米核樣大小的燒蝕，但FLA會(huì)在激光頭周圍形成更大、更均勻的圓形或橢圓形燒蝕區(qū)域。重復(fù)的消融橢圓可以通過(guò)人工操縱進(jìn)行覆蓋，形成一個(gè)清晰劃定的治療區(qū)[41]。HIFU需要全身麻醉和經(jīng)直腸入路，穿透深度被限制為4 cm以下，而FLA可以在局部麻醉下完成，且理論上可用于消融前列腺的任何區(qū)域[42]。

最初的第一階段試驗(yàn)證明了超聲引導(dǎo)下FLA治療前列腺癌具有安全性和可行性[43]。隨后的研究證明了在MRI指導(dǎo)下也可以安全有效地使用FLA治療前列腺癌[44]。自從這些第一階段研究的結(jié)果發(fā)表以來(lái)，后續(xù)又有一系列研究報(bào)道了使用FLA治療前列腺癌的早期結(jié)果。FELLER等[45]報(bào)道了使用實(shí)時(shí)磁共振引導(dǎo)經(jīng)直腸FLA治療98例前列腺癌患者和138個(gè)腫瘤灶的中期結(jié)果。在術(shù)后12個(gè)月時(shí)，癌癥復(fù)發(fā)率為23%，沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分或男性性健康評(píng)分(SHIM評(píng)分)也沒(méi)有顯著變化[45]。目前，關(guān)于FLA療效尚無(wú)長(zhǎng)期的腫瘤學(xué)隨訪資料，其長(zhǎng)期療效還有待進(jìn)一步研究。

4 光動(dòng)力療法(PDT)

PDT是通過(guò)全身性使用相對(duì)生物學(xué)惰性的光敏劑(在藥理學(xué)上無(wú)活性，但可被光激活的藥劑)治療特定器官中的癌癥。這些光敏劑在暴露于光線后可以被激活，會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)性中間體(例如單重態(tài)氧)，具有很高的細(xì)胞毒性，不僅會(huì)引起血管損傷，還會(huì)直接殺傷相鄰細(xì)胞。PDT需要先通過(guò)靜脈注入全身光敏劑，然后在TRUS的引導(dǎo)下，通過(guò)會(huì)陰或直腸將可發(fā)射紅外光的探針插入前列腺病變部位，探針發(fā)出的紅外線激活循環(huán)在目標(biāo)器官中的光敏劑，光敏劑的激活導(dǎo)致紅外曝光區(qū)域產(chǎn)生超氧化物和羥基自由基等中間產(chǎn)物，從而使血管損傷和細(xì)胞壞死，整個(gè)治療過(guò)程持續(xù)約20 min。因此，該治療僅在光敏劑被激活的特定目標(biāo)區(qū)域內(nèi)破壞組織。

GILL等[46]在2018年報(bào)道了將PDT與主動(dòng)監(jiān)測(cè)進(jìn)行比較的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，總共413例低危前列腺癌男性患者(Gleason評(píng)分6～7分)被隨機(jī)分為PDT組(n=207)和主動(dòng)監(jiān)測(cè)組(n=206)；在2年的隨訪中，PDT組中50%的患者前列腺中仍可發(fā)現(xiàn)癌組織，其中25%的患者是在原先治療范圍內(nèi)有殘留癌組織，這些腫瘤復(fù)發(fā)率與FLA、HIFU試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果相當(dāng)；2組在4年后的無(wú)轉(zhuǎn)移生存率相同，均為99%；PDT組向根治性治療的轉(zhuǎn)化率為24%，而積極監(jiān)測(cè)組為53%(OR=0.31，95%CI:0.21～0.46)。最終，作者認(rèn)為FLA的實(shí)用性在于減少了患者接受根治性治療的進(jìn)程。AZZOUZI等[47]報(bào)道，不良事件在FLA組中更為常見(jiàn)，F(xiàn)LA組和主動(dòng)監(jiān)測(cè)組勃起功能障礙發(fā)生率分別達(dá)到38%和11%，總體尿潴留或尿失禁并發(fā)癥發(fā)生率分別為27%和7%。靶向前列腺特異性膜抗原(PSMA)的新型光敏劑也正在開(kāi)發(fā)中，可以在表達(dá)PSMA的區(qū)域中更有針對(duì)性地釋放反應(yīng)性物質(zhì)，理論上可改善疾病治療的靶向性和效果[48]。

5 不可逆電穿孔(IRE)

IRE可能是前列腺癌局部治療中最新穎的技術(shù)之一。在超聲或MRI引導(dǎo)下，將電流探針置入會(huì)陰周圍的消融靶標(biāo)，然后，高壓脈沖電流通過(guò)探針，在前列腺細(xì)胞壁上形成穿孔，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[49]。BOS等[50]報(bào)道了最大樣本量的IRE研究結(jié)果，一共有63例Gleason評(píng)分為6～7分的前列腺癌患者接受IRE治療，其中16%的患者術(shù)后復(fù)發(fā)，術(shù)后6個(gè)月未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，生活質(zhì)量保持不變。盡管理論上認(rèn)為IRE可能對(duì)神經(jīng)組織的損傷較小，但結(jié)果顯示，患者性生活質(zhì)量評(píng)分中位數(shù)從術(shù)前的66分降至術(shù)后6個(gè)月時(shí)的54分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。這種新方法尚未進(jìn)行大規(guī)模的研究。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

每一種局部治療方式都顯示了某些早期的療效，然而它們都受到導(dǎo)航不良、成像不能準(zhǔn)確描繪腫瘤邊界及組織破壞精度不高等限制，這些缺點(diǎn)可以解釋治療期間的高復(fù)發(fā)率和治療后前列腺內(nèi)的高檢出率。在經(jīng)過(guò)精心挑選的患者中，局部治療可以短期控制疾病，且不良反應(yīng)較小。局部治療替代根治性手術(shù)或主動(dòng)監(jiān)測(cè)可能是一個(gè)有吸引力的選擇或是主動(dòng)監(jiān)測(cè)的輔助手段。目前，缺乏長(zhǎng)期的腫瘤學(xué)結(jié)果，影像學(xué)和導(dǎo)航缺陷對(duì)高級(jí)別病灶局部治療的臨床療效不確定性，導(dǎo)致諸多協(xié)會(huì)不推薦將局部治療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方式。隨著成像方式的進(jìn)一步改進(jìn)和消融區(qū)靶向的改善，局部治療的效果可能將會(huì)提高。例如，近年來(lái)，能更有效地檢測(cè)前列腺癌的新型PET制劑已經(jīng)進(jìn)入美國(guó)商業(yè)市場(chǎng)。PSMA、PET等平臺(tái)結(jié)合MRI融合可以改善癌癥的檢測(cè)、定位和表征。此外，對(duì)比增強(qiáng)和超高頻超聲在改善癌癥檢測(cè)方面也展現(xiàn)出一定的前景。這些新技術(shù)的整合將如何影響局部治療的結(jié)果還有待觀察。

局部治療可以減少全程管理的不良事件，同時(shí)保持了一定的癌癥控制率。然而，在廣泛的臨床應(yīng)用之前，需要明確、規(guī)范的臨床相關(guān)指標(biāo)，如陰性活檢、疾病特異性生存及最佳的隨訪時(shí)間表。此外，很大一部分病例術(shù)后可能出現(xiàn)Ⅰ～Ⅲ級(jí)并發(fā)癥，需要再治療。結(jié)合現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到主動(dòng)監(jiān)測(cè)仍然是許多低風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者的首選。當(dāng)患者選擇局部治療時(shí)，應(yīng)充分告知患者目前沒(méi)有關(guān)于局部治療的功能學(xué)和腫瘤預(yù)后的長(zhǎng)期比較數(shù)據(jù)。而如果長(zhǎng)期療效(功能性或腫瘤性)得到證實(shí)，局部治療將代表前列腺癌治療的重大進(jìn)展。