段坤坤綜述，陳 倩，王 潔，朵德龍，王亞峰△ 審校

(1.青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院，青海 西寧 810001；2.青海省人民醫(yī)院，青海 西寧 810007)

在醫(yī)學(xué)上，高原指海拔大于2 500 m高地，具有低壓、低氧等環(huán)境特點(diǎn)。常年居住在低海拔地區(qū)的人群在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入到高原環(huán)境，多會(huì)發(fā)生以頭痛、惡心、嘔吐、呼吸困難和睡眠障礙等癥狀為主的急性高原病(AMS)。AMS主要包括急性高原反應(yīng)、高原腦水腫和高原肺水腫，若未得到及時(shí)治療，可發(fā)展為高原心臟病等慢性高原病，嚴(yán)重時(shí)可致機(jī)體死亡。隨著西部大開發(fā)戰(zhàn)略的深入，前往高原地區(qū)旅游、工作的人數(shù)日益攀升，但AMS的高發(fā)使很多人對(duì)高原地區(qū)望而卻步。雖然階梯習(xí)服、低氧適應(yīng)、器械輔助訓(xùn)練、氧預(yù)處理等AMS防治方法能顯著降低AMS的發(fā)病率和嚴(yán)重程度，但其存在較大的局限性?；瘜W(xué)藥物以有效性和便利性著稱，受到急進(jìn)高原者的青睞，其代表藥物是乙酰唑胺和地塞米松。除此之外，其他多種藥物都具有AMS防治療效。但不同的研究者對(duì)個(gè)別化學(xué)藥物防治AMS的作用機(jī)制、療效、安全性的觀點(diǎn)不同。本文就此作一簡(jiǎn)要綜述，以期為后續(xù)的化學(xué)藥物防治AMS的相關(guān)研究提供有價(jià)值的線索。

1 泌尿系統(tǒng)藥物

1.1乙酰唑胺 乙酰唑胺是唯一被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)、可用于AMS防治的藥物，其通過抑制腎近端小管的碳酸酐酶活性，減少碳酸氫鹽重吸收，增加機(jī)體排尿量，引起代謝性酸中毒[1]，降低缺氧導(dǎo)致的呼吸性堿中毒程度，使血液酸化并刺激外周化學(xué)感受器，增加通氣量，進(jìn)而提高血氧飽和度。這被認(rèn)為是乙酰唑胺發(fā)揮AMS防治作用的主要機(jī)制。除此之外，乙酰唑胺通過促進(jìn)一氧化氮的釋放，抑制缺氧性肺血管收縮，改善氧合，降低肺血管對(duì)缺氧的敏感度[2]，同時(shí)提高血漿非酶促抗氧化能力，降低低氧應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的血管損傷。也有研究報(bào)道了乙酰唑胺的不良反應(yīng)，主要包括頭痛、乏力、困倦和感覺異常等癥狀，這可能會(huì)降低乙酰唑胺的AMS防治效果。BRADWELL等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在3 459 m海拔環(huán)境下，乙酰唑胺會(huì)對(duì)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)耐力產(chǎn)生負(fù)面影響，這種影響在老年人群中更加明顯。但有學(xué)者持有相反的觀點(diǎn)，例如BRADBURY等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在3 500 m海拔環(huán)境下，乙酰唑胺不會(huì)對(duì)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)耐力產(chǎn)生影響。作者猜測(cè)可能是運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)的測(cè)試方法和受試者年齡的不同，導(dǎo)致不同研究者得出了相反的結(jié)論，但乙酰唑胺確實(shí)能對(duì)老年人群的運(yùn)動(dòng)耐力產(chǎn)生影響，這可能與其腎清除率降低有關(guān)。

1.2醋甲唑胺 醋甲唑胺的作用機(jī)制與乙酰唑胺相似，還能因較高的脂溶性穿過血-腦屏障，增加中樞化學(xué)感受器對(duì)二氧化碳的敏感度，改善動(dòng)脈氧合和通氣量，并抑制活性氧簇(ROS)的產(chǎn)生，緩解缺氧疲勞和神經(jīng)元氧化損傷。除此之外，醋甲唑胺能通過上調(diào)核因子相關(guān)因子2(Nrf2)促進(jìn)抗氧化蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)酶促抗氧化劑的活性[5]。高原低氧環(huán)境下，醋甲唑胺在增加機(jī)體動(dòng)脈氧合和通氣量方面與乙酰唑胺具有相似的效果，且能避免乙酰唑胺的部分不良反應(yīng)[6]。SUBUDHI等[7]研究了醋甲唑胺與茶堿聯(lián)合用藥的AMS防治效果，發(fā)現(xiàn)其增加了機(jī)體的血氧飽和度，但并不能降低AMS的發(fā)病率，對(duì)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)耐力也無影響。綜上所述，作者認(rèn)為血氧飽和度與AMS發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系仍需要深入研究證明，但醋甲唑胺能通過其藥理學(xué)作用改善機(jī)體器官的病理學(xué)變化，能為AMS患者提供益處。

1.3螺內(nèi)酯 螺內(nèi)酯是一種醛固酮拮抗劑和低效利尿劑，作為AMS防治藥物已具有數(shù)十年的歷史。高原低氧環(huán)境下，機(jī)體醛固酮水平升高，水和鈉離子的重吸收增加，導(dǎo)致水鈉潴留和毛細(xì)血管滲漏，最終形成水腫。螺內(nèi)酯通過與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)受體，促進(jìn)水和鈉離子的排出，改善高原腦水腫和高原肺水腫癥狀。但GONZALEZ-GARAY等[8]認(rèn)為，螺內(nèi)酯并不是目前常用的AMS防治藥物，其對(duì)相關(guān)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后也未得到螺內(nèi)酯具有AMS防治效果的結(jié)論。除此之外，螺內(nèi)酯起效較慢，且乙酰唑胺對(duì)AMS的防治效果顯著優(yōu)于螺內(nèi)酯，這可能促使螺內(nèi)酯在AMS防治方面的應(yīng)用減少。除此之外，其他多數(shù)利尿劑并不適合作為AMS防治藥物，其保鈉排鉀的作用可能會(huì)加重水鈉潴留和水腫。

2 內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物

2.1地塞米松 地塞米松和乙酰唑胺都是荒野醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)推薦的AMS防治用藥。地塞米松通過增加心輸出量和外周氧氣輸送，改善缺氧導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)耐力受損，并促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達(dá)[9]，抑制缺氧性肺血管收縮，增加動(dòng)脈氧合和通氣量，緩解低氧性肺動(dòng)脈高壓癥狀。同時(shí)，地塞米松能抑制組胺的釋放，發(fā)揮抗炎作用，降低血管通透性，緩解高原腦水腫和高原肺水腫癥狀。但地塞米松具有下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制毒性，長(zhǎng)期服用有較大的不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)和高血糖，在突然停藥之后產(chǎn)生抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)也將增大，因此，斷藥時(shí)應(yīng)逐步降低劑量，不能突然斷藥，且不能作為兒童AMS的防治藥物。

2.2布地奈德 布地奈德是一種吸入性的糖皮質(zhì)激素類藥物，其血漿藥物濃度峰值和半衰期都小于地塞米松，主要在肺部發(fā)揮藥理學(xué)作用，因此不存在全身性不良反應(yīng)。但布地奈德的AMS防治作用仍存在爭(zhēng)議。有觀點(diǎn)認(rèn)為，布地奈德能通過增加血氧飽和度，有效降低AMS的發(fā)病率[10]。相反觀點(diǎn)認(rèn)為，布地奈德并沒有AMS防治作用[11-12]。BERGER等[13]研究發(fā)現(xiàn)，高原低氧環(huán)境下，即便是高劑量(800 μg/d)的布地奈德也不足以抑制缺氧性肺血管收縮。ZHU等[14]認(rèn)為，吸入布地奈德雖然能降低心率，增加動(dòng)脈血氧飽和度，但對(duì)缺氧導(dǎo)致的急性呼吸窘迫綜合征沒有預(yù)防作用。NEPAL等[15]認(rèn)為，吸入布地奈德對(duì)輕癥AMS具有防治作用，但對(duì)重癥AMS不具備防治作用。作者認(rèn)為,可能是在不同的研究中，布地奈德的防治時(shí)間和劑量不同、海拔上升的時(shí)間和高度不同，導(dǎo)致各研究者得出的結(jié)論具有較大差異。

3 循環(huán)系統(tǒng)藥物

3.1曲美他嗪 曲美他嗪是一種抗心肌缺血藥物，能將心肌細(xì)胞代謝方式由脂肪酸代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟谴x，減少產(chǎn)生ATP所需的氧耗，提高心肌收縮功能和抗氧化應(yīng)激能力。YANG等[16]研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪顯著改善了機(jī)體的心功能和高原疲勞狀態(tài)，但對(duì)其他AMS癥狀沒有影響，這與郭明等[17]的研究結(jié)果一致。但有學(xué)者持有不同觀點(diǎn)，劉春偉等[18]研究發(fā)現(xiàn)，曲美他嗪不僅降低了疲勞癥狀的發(fā)病率，提高了機(jī)體在高原低氧環(huán)境下的運(yùn)動(dòng)耐力，還有效降低了AMS的發(fā)病率。綜上所述，作者推測(cè)在高原低氧環(huán)境下，曲美他嗪可通過改善心功能提高機(jī)體的抗缺氧能力，能作為AMS的預(yù)防性用藥，但其對(duì)AMS的治療作用有限，并不能有效減輕AMS的嚴(yán)重程度，因此可能不適宜作為AMS的治療性藥物。

3.2硝苯地平 硝苯地平是常用的鈣通道阻滯劑和血管擴(kuò)張劑，是高原肺水腫防治的一線用藥。高原低氧環(huán)境下，機(jī)體血壓升高將對(duì)心腦血管產(chǎn)生不利影響，硝苯地平能通過阻滯鈣離子內(nèi)流，松弛支氣管平滑肌，舒張肺血管，緩解低氧性肺動(dòng)脈高壓。SARADA等[19]研究發(fā)現(xiàn)，高原低氧環(huán)境下，預(yù)防性給藥硝苯地平能減少大鼠肺部的低氧應(yīng)激和血管滲漏，并抑制核因子-κB(NF-κB)的表達(dá)，降低炎癥細(xì)胞因子的水平和血管通透性，減輕水腫。此外，氨氯地平同屬于鈣離子通道阻滯劑，與硝苯地平有著相似的作用機(jī)制，也是AMS防治的常用藥物，能有效降低機(jī)體的收縮壓，但降低舒張壓的作用有限，常與其他藥物聯(lián)合用藥。

3.3西地那非 西地那非屬于磷酸二酯酶-5型(PDE-5)抑制劑，通過抑制環(huán)磷酸鳥苷水解，松弛肺動(dòng)脈血管平滑肌，促進(jìn)肺血管擴(kuò)張，常用于低氧性肺動(dòng)脈高壓的防治[20]。但有學(xué)者持相反觀點(diǎn)，CARTER等[21]研究發(fā)現(xiàn)，急性缺氧狀態(tài)下，西地那非并不能降低機(jī)體高強(qiáng)度循環(huán)運(yùn)動(dòng)后的肺動(dòng)脈壓，也不能改善心血管功能和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)。但該試驗(yàn)的參與者均為高海拔地區(qū)的居民，其對(duì)高海拔環(huán)境的習(xí)服是否影響了研究結(jié)果尚不得而知，但給藥劑量、給藥時(shí)間、機(jī)體靜息狀態(tài)與運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的差異等都可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成較大影響。此外，西地那非的不良反應(yīng)(如頭痛)與AMS癥狀存在交叉，這對(duì)西地那非的防治效果產(chǎn)生不利影響，并對(duì)研究結(jié)果的準(zhǔn)確性造成干擾。若AMS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不合理，將會(huì)得出不同的研究結(jié)論。他達(dá)拉非作為另一種PDE-5抑制劑，與西地那非有著相似的藥理學(xué)作用，但受PDE-5抑制劑不良反應(yīng)的影響，其AMS防治療效仍需要深入的研究證明。

3.4波生坦 波生坦屬于非選擇性內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑，是治療低氧性肺動(dòng)脈高壓的常用藥物。ET-1產(chǎn)生于血管組織，是最有效的血管收縮劑之一。高原低氧環(huán)境下，ET-1通路激活使肺血管收縮，促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生。波生坦能通過ET-1受體拮抗作用，抑制肺血管收縮，降低肺動(dòng)脈壓。但波生坦的血管舒張作用僅限于肺循環(huán)，對(duì)右心室收縮和全身血流動(dòng)力學(xué)沒有顯著影響[22]。此外，波生坦能降低機(jī)體排尿量和自由水清除率，這打破了高原適應(yīng)過程排尿增加的狀態(tài)，可能會(huì)影響到高原肺水腫的治療效果，并促進(jìn)AMS的發(fā)生。綜上所述，作者認(rèn)為這些因素可能降低了波生坦的AMS防治效果。

3.5酚妥拉明 酚妥拉明屬于非選擇性α受體拮抗劑，具有舒張血管、降低血壓、減輕心臟負(fù)荷、提高泵血功能的作用，還能通過緩解支氣管痙攣，降低氣道阻力，改善機(jī)體通氣量。高原低氧環(huán)境下，機(jī)體交感神經(jīng)興奮，α腎上腺素能受體激活，血管內(nèi)皮依賴型舒張功能受損，導(dǎo)致血管功能障礙[23]，而酚妥拉明能通過抑制α1、α2受體活性，減少血管內(nèi)皮功能受損，發(fā)揮心肺保護(hù)作用。王順琴等[24]研究采用酚妥拉明和多巴胺聯(lián)合用藥治療高原性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓，發(fā)現(xiàn)其有效率顯著高于常規(guī)治療組，主要癥狀及體征的改善時(shí)間也顯著縮短，具有較好的臨床療效。

4 呼吸系統(tǒng)藥物

4.1氨茶堿 氨茶堿的主要藥理學(xué)活性分子是茶堿，屬于非選擇性PDE抑制劑，具有松弛呼吸道平滑肌、增強(qiáng)呼吸肌收縮力的作用，常作為平喘藥使用。高原低氧環(huán)境下，茶堿能降低腦血流量和微血管通透性，刺激呼吸中樞，抑制炎癥細(xì)胞因子和降低肺動(dòng)脈壓，緩解高原水腫癥狀。除此之外，茶堿能減輕頭痛、疲勞、睡眠障礙等AMS癥狀，但對(duì)AMS發(fā)病率的影響較小，因此在實(shí)際AMS防治過程中，茶堿常與其他藥物聯(lián)合用藥。已有研究證明，茶堿與安貝生坦[25]聯(lián)合用藥，能顯著改善機(jī)體在低氧狀態(tài)下的運(yùn)動(dòng)耐力；茶堿與潑尼松[26]、紅景天和地塞米松[27]聯(lián)合用藥，也能取得良好的AMS防治效果。

4.2沙美特羅 沙美特羅是一種長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，能通過興奮氣道平滑肌和肥大細(xì)胞膜表面的β2受體，促進(jìn)氣道平滑肌舒張，降低微血管通透性和肺動(dòng)脈壓，改善高原肺水腫和高原腦水腫癥狀，常與糖皮質(zhì)激素類聯(lián)合用藥。沙美特羅和氟替卡松常用于AMS的防治，其中沙美特羅可能通過改變肺內(nèi)鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)肺泡液的清除，減輕肺水腫。此外，沙美特羅和氟替卡松聯(lián)合應(yīng)用具有較高的安全性，適用于兒童用藥[28]。雖然有學(xué)者對(duì)此持懷疑態(tài)度，認(rèn)為聯(lián)合用藥與單獨(dú)用藥并不存在安全性差異[29]，但目前的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，聯(lián)合用藥具有更好的療效和安全性。沙美特羅已廣泛應(yīng)用于高原地區(qū)兒童AMS的防治。

5 神經(jīng)系統(tǒng)藥物

5.1布洛芬 布洛芬屬于非甾體抗炎藥，能通過抑制環(huán)氧化酶(COX)的活性抑制前列腺素的產(chǎn)生和酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮高原頭痛的防治作用。BASARAN等[30]研究發(fā)現(xiàn)，低氧環(huán)境下，通氣適應(yīng)能增加機(jī)體的血氧飽和度，但布洛芬降低了機(jī)體對(duì)低氧的通氣適應(yīng)，并推測(cè)布洛芬可能通過調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，而不是通過改善機(jī)體的血氧飽和度來發(fā)揮AMS防治作用。XIONG等[31]研究發(fā)現(xiàn)，高原低氧環(huán)境下，布洛芬組與安慰劑組的血氧飽和度沒有顯著差異，這也間接證明了上述觀點(diǎn)的合理性。此外，布洛芬顯著降低了急性高原反應(yīng)的發(fā)病率和嚴(yán)重程度，但其效果稍遜于乙酰唑胺[32]，可作為乙酰唑胺和地塞米松的替代藥品。但低氧條件下服用布洛芬會(huì)導(dǎo)致胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增大，還會(huì)發(fā)生腎損傷等不良反應(yīng)。除此之外，布洛芬可能只是通過抑制頭痛，掩蓋了AMS癥狀，其AMS防治作用仍需要更深入的研究證明。

5.2氟西汀 氟西汀屬于5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑，能通過選擇性抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的活性，減少突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，使5-HT效應(yīng)增強(qiáng)，發(fā)揮抗抑郁作用。KANEKAR等[33]研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀在常氧環(huán)境下具有較好的抗抑郁作用，但對(duì)生活在高原低氧環(huán)境或患有慢性缺氧疾病的患者沒有顯著療效，因此作者認(rèn)為氟西汀并非通過抗抑郁活性發(fā)揮AMS防治作用。已有研究表明，高原低氧環(huán)境增加了肺部5-HT的釋放，經(jīng)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體內(nèi)化后能誘導(dǎo)肺血管收縮和肺血管重構(gòu)，最終引起低氧性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生[34-35]。而神經(jīng)系統(tǒng)和肺部5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的互補(bǔ)脫氧核糖核酸具有100%同源性，氟西汀能通過降低肺部5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，抑制肺血管收縮和肺血管重構(gòu)，降低肺動(dòng)脈壓。

6 小結(jié)與展望

隨著西部大開發(fā)戰(zhàn)略的深入，到高原地區(qū)學(xué)習(xí)、工作和旅游的人數(shù)大幅攀升，但AMS的高發(fā)使很多人對(duì)高原地區(qū)望而卻步，因此盡快發(fā)現(xiàn)特異、有效的AMS防治藥物成為現(xiàn)代高原醫(yī)學(xué)研究的重中之重。目前，部分化學(xué)藥物以起效快、療效好而被用作AMS防治的一線藥物，但有學(xué)者得出了不同的研究結(jié)果，作者猜測(cè)可能是不同的研究異質(zhì)性較大，具體體現(xiàn)在以下多個(gè)方面。(1)AMS診斷標(biāo)準(zhǔn)不同：很多研究采用了AMS路易斯湖國(guó)際診斷計(jì)分系統(tǒng)，未采用該計(jì)分系統(tǒng)的研究可能受到較大的主觀性影響；此外，血氧飽和度等其他指標(biāo)不能反映出藥物防治AMS的療效。(2)參與者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不同：如性別和年齡不同、是否有AMS病史等。(3)試驗(yàn)環(huán)境不同：如海拔高度和上升時(shí)間的不同、模擬高原環(huán)境與真實(shí)高原環(huán)境的差異等。(4)給藥標(biāo)準(zhǔn)不同：如給藥劑量、給藥時(shí)間和治療時(shí)間不同等。(5)其他因素：如未能充分考慮到藥物不良反應(yīng)與AMS癥狀的交叉情況等。在后續(xù)的AMS防治藥物研究中，應(yīng)充分考慮到上述因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，排除無關(guān)因素的干擾，確保試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。除此之外，目前很多藥物缺乏大規(guī)模的隨機(jī)、雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)，限制了其在臨床的進(jìn)一步應(yīng)用。但隨著相關(guān)研究的深入和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等學(xué)科的迅速發(fā)展，藥物-靶點(diǎn)-疾病通路逐漸被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)篩選可能具有藥理學(xué)活性的化合物分子方法成為藥物研究的有力工具，未來有望闡明高原低氧環(huán)境導(dǎo)致AMS的具體分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)特異、有效的AMS防治藥物。