路 坦 綜述，馬 琳 審校

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院病案科，北京 100191；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科，北京 100045)

特應(yīng)性皮炎(AD)是一種慢性、復(fù)發(fā)、極度瘙癢的炎癥性皮膚疾病，可以通過局部或系統(tǒng)的抗菌藥物、皮質(zhì)類固醇激素及使用稀釋后的漂白浴而得到有效治療[1]。在世界范圍內(nèi)，AD的發(fā)病率一直呈上升趨勢[2]。盡管臨床對AD的認(rèn)識存在許多不確定點，但對遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、流行病學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)的研究使人們對該病的發(fā)病機制及治療方法有了新的認(rèn)識?，F(xiàn)對近年來AD發(fā)病機制及治療研究進展進行綜述，旨在為該病的治療提供積極作用。

1 兒童AD的發(fā)病機制

研究顯示，諸多因素在AD的發(fā)病機制中起到重要作用。

1.1皮膚微生態(tài) 兒童AD與皮膚微生態(tài)菌群異常存在聯(lián)系。皮膚中的共生菌可以通過白細胞介素-1(IL-1)增強輔助性T細胞(Th)1型細胞功能，并同時抑制Th2型細胞功能，對Th2型細胞所導(dǎo)致的相關(guān)過敏性疾病產(chǎn)生抑制作用，對免疫系統(tǒng)的發(fā)育起到調(diào)節(jié)作用。皮膚上的常駐菌彼此之間互利共生，皮膚微生態(tài)得以維持平衡，進而使皮膚狀態(tài)保持健康。

兒童AD在發(fā)病前、發(fā)病中、發(fā)病后皮膚表面金黃色葡萄球菌數(shù)量有明顯差異，且AD患者皮膚表面的菌群隨著皮損不同時期而發(fā)生變化。在急性期，皮膚菌群多樣性和特異性失調(diào)，皮膚表面金黃色葡萄球菌數(shù)量會出現(xiàn)顯著上升，這與AD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3]。當(dāng)皮膚微生態(tài)菌群數(shù)量分布出現(xiàn)異常時，皮膚表面生物膜的屏障作用就會遭到破壞，導(dǎo)致皮膚微生物與表皮組織細胞之間的平衡失調(diào)，從而導(dǎo)致皮膚內(nèi)的天然保濕因子水平降低，皮膚表面pH增加，皮膚抗菌作用下降，皮膚表面菌群失衡。皮膚微生態(tài)菌群失衡與AD密切相關(guān)。

1.2自身免疫性疾病 一項對住院兒童24項自身免疫性疾病的雙變量研究發(fā)現(xiàn)，13種自身免疫性疾病與AD相關(guān)聯(lián)，患有AD兒童的自身免疫性疾病發(fā)病率[2.0%，95%置信區(qū)間(95%CI)為1.7%～2.3%]高于不患AD的兒童(1.0%，95%CI為0.9%～1.1%)[4]。AD患兒患皮膚、內(nèi)分泌、胃腸道、血液系統(tǒng)和肌肉骨骼系統(tǒng)自身免疫性疾病的概率會顯著增高。盡管研究顯示，AD與特應(yīng)性疾病之間有著廣泛的聯(lián)系，但是AD與自身免疫性疾病之間的關(guān)系還有待進一步研究，這可能是因為自身免疫性疾病的發(fā)病率遠遠低于哮喘和AD[4]。AD與兒童皮膚表面的多種免疫因子相關(guān)，臨床醫(yī)生在AD治療過程中應(yīng)考慮對AD患兒自身免疫性疾病的篩查。

1.3食物過敏 在所有過敏性疾病中，食物過敏特別適合作為精準(zhǔn)治療的靶點，這是由于食物的病理生理學(xué)特性使其具有更好的臨床效果，還與可檢測的生物標(biāo)志物明顯相關(guān)。相關(guān)研究顯示，牛奶、雞蛋、花生、榛子和蝦過敏原中的選定成分在食物過敏診斷中顯示出高度特異性[5]。在對AD和食物過敏的研究過程中發(fā)現(xiàn)，通過有缺陷的皮膚屏障接觸食物是食物過敏原致敏的重要途徑，皮膚屏障基因作用與免疫球蛋白介導(dǎo)的食物過敏有關(guān)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代對AD和食物過敏的治療應(yīng)制定預(yù)防策略，同時進行早期干預(yù)和心理障礙治療，這些都是患者護理的重要內(nèi)容。

1.4過敏性接觸性皮炎 兒童過敏性接觸性皮炎是一種對周圍環(huán)境變應(yīng)原的遲發(fā)性過敏性皮膚反應(yīng)。兒童過敏性接觸性皮炎發(fā)病率和成人相似，但兒科對過敏性接觸性皮炎的診斷檢測非常低，低于所有斑貼試驗的10%，很多兒童過敏性接觸性皮炎病例被遺漏[6]。環(huán)境中最主要的過敏原包括金屬、香水、局部抗菌藥物、防腐劑和潤膚劑。

兒童AD和過敏性接觸性皮炎可同時發(fā)生，因而使得過敏性接觸性皮炎的診斷更加復(fù)雜。急性過敏性接觸性皮炎表現(xiàn)為瘙癢、濕疹性丘疹和紅斑斑塊，伴有紅斑、水腫、囊泡或大皰。慢性過敏性接觸性皮炎表現(xiàn)為苔蘚化、裂隙和色素沉著過度[7]。醫(yī)生在診斷和治療兒童AD過程中要充分考慮到以上因素，以確保診斷的準(zhǔn)確性和全面性。

1.5遺傳與環(huán)境因素 在對AD基因研究中發(fā)現(xiàn)，皮膚屏障蛋白變異、突變與疾病持久性之間存在關(guān)系，編碼絲聚糖蛋白的絲聚合蛋白基因(FLG)突變?nèi)匀皇茿D發(fā)病的最強遺傳危險因素[8]。影響兒童AD的因素有很多，但在不可改變因素中，報道最多的是特應(yīng)性疾病家族史，表明遺傳因素參與了AD的發(fā)病機制[2]。

20世紀(jì)以來，全球AD負(fù)擔(dān)加重，影響了全球5%～20%的兒童，空氣污染增加與AD發(fā)病率或嚴(yán)重程度之間存在聯(lián)系[9]。溫度、濕度、紫外線照射和降水量等氣象因素對AD也有影響。一項針對美國AD患者的研究發(fā)現(xiàn)，較低的溫度、紫外線照射、濕度、室內(nèi)加熱和降水量增加與AD發(fā)病率相關(guān)，這些因素會導(dǎo)致AD患病率增加[10]。對空氣污染和AD嚴(yán)重程度的研究發(fā)現(xiàn)，空氣中二氧化氮(NO2)、硫酸鹽(SO3)和二氧化硫(SO2)與AD發(fā)病率增加相關(guān)，而硝酸鹽(NO3)、有機碳和PM2.5水平可能與嚴(yán)重AD的相關(guān)性更高[11]。伴隨全球環(huán)境變化及化石燃料的持續(xù)使用，AD的患病率可能會持續(xù)增加。兒童特別容易受到地球變暖的不利影響，全球氣候變暖對兒童的皮膚健康具有重要影響[12]。

1.6皮膚屏障功能失調(diào) 皮膚的屏障功能對外可以阻止抗原、微生物、日光進入，對內(nèi)可以鎖住水分、阻止保濕因子和水分丟失。皮膚屏障功能的意義就在于維持機體的各種正常功能，調(diào)控外來物質(zhì)的經(jīng)皮吸收及皮膚水分蒸發(fā)。

當(dāng)皮脂水平異常、脂質(zhì)成分或比例發(fā)生改變，就會導(dǎo)致皮膚屏障功能受損，引起表皮pH升高，角質(zhì)層的完整性會遭到破壞[13]。實際上，AD就是皮膚屏障功能受損的一種炎癥性皮膚病。AD患者皮膚屏障功能異?？梢杂幸韵滦问剑夯颊咂つw的絲聚合蛋白(FLG)基因發(fā)生突變，基因表達下降，天然保濕因子減少，患者經(jīng)皮水分丟失增加，角質(zhì)層中IL-1水平增加，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。

1.7皮膚感染 AD患者存在皮膚外感染增加的風(fēng)險因素，這些風(fēng)險因素包括皮膚屏障功能障礙、免疫失調(diào)、抗菌肽降低、細菌定植、皮膚感染增加及免疫抑制劑的使用[14]。此外，使用全身免疫抑制藥物(如皮質(zhì)類固醇)治療AD可能會增加患者的感染風(fēng)險。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，AD與耳感染、鏈球菌性咽喉炎、尿路感染和其他多種皮膚外感染概率增加有關(guān)，也與多種潛在危及生命的感染(如心內(nèi)膜炎、腦膜炎、骨關(guān)節(jié)感染和敗血癥)有關(guān)[15]。

2 兒童AD的治療

目前，兒童AD還沒有治愈的方法，但隨著臨床對AD發(fā)病機制研究和認(rèn)識的不斷深入，更多創(chuàng)新和有針對性的治療有望實現(xiàn)對疾病的控制，并改善AD治療前景。

2.1克立硼羅(Crisaborole) 磷酸二酯酶-4抑制劑(PDE4)能夠促進AD患者環(huán)磷酸腺苷水平下降，降低促炎細胞因子表達。Crisaborole是一種PDE4。有2項涉及1 522例2歲及以上AD患者的大型多中心研究(AD-301和AD-302)結(jié)果顯示，試驗組研究者靜態(tài)整體評估(ISGA)評分為32.8%、31.4%，對照組為25.4%、18.0%，證實使用Crisaborole治療AD療效明顯[16]。美國食品和藥物管理局于2016年12月批準(zhǔn)Crisaborole用于治療2歲及以上輕中度AD患者。在對137例3～24個月以下輕中度AD患兒的研究中，30.2%的患者使用Crisaborole治療達到了ISGA的研究終點，安全性與較大兒童相似[17]。美國食品和藥物管理局于2020年3月將Crisaborole使用范圍擴大至3個月及以上嬰兒。2020年7月Crisaborole在我國進入審批階段，現(xiàn)已正式獲批。

2.2度普利尤單抗(Dupilumab) Dupiluma是一種單克隆抗體生物制劑，能夠抑制IL-4和IL-13信號傳導(dǎo)。使用Dupilumab對6～11歲重度AD患兒進行治療，結(jié)果顯示體重在30 kg以下的兒童每4周注射300 mg的治療效果最好，體重大于或等于30 kg隔周注射200 mg的效果最佳[18]。Dupilumab的不良反應(yīng)僅限于注射部位，主要為結(jié)膜炎和嗜酸粒細胞增多，一般為輕度、可逆，僅限于少數(shù)受試者。使用Dupilumab治療AD，皮膚感染減少，與AD的癥狀改善相稱[19]。2020年6月，Dupilumab在我國獲批用于臨床使用。

2.3他匹那洛(Tapinarof) Tapinarof是一種治療性芳香烴受體調(diào)節(jié)劑，可改善皮膚屏障基因的表達，調(diào)節(jié)Th2細胞因子的表達，并能夠防止與炎癥相關(guān)的氧化損傷。有研究每天1次或2次使用0.5%或1.0%的Tapinarof對247例12～65歲的AD患者進行為期12周治療，結(jié)果顯示每天2次1%的Tapinarof受試者中，IGA清除/幾乎清除最低達到2級改善的比例為53%；每天1次0.5%的Tapinarof受試者中，上述比例為34%，對照組為24%～28%[8]。在另一項為期12周的2b期研究中，青少年中重度AD患者每天2次使用1%的Tapinarof，給藥組和安慰劑組在各項指標(biāo)上存在差異， IGA0/1評分中，改善患者比例分別為53%與24%，濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)至少改善75%(EASI-75)達到率分別為60%與26%，NRS改善率分別為30%與5%，不良反應(yīng)大多輕微，最常見的是毛囊炎[20]。

2.4中藥治療 C2RLP是一種用于局部給藥的新型草藥，將山茱萸、野薔薇、胡枝子、側(cè)柏和板栗按4∶1∶1∶1∶1的比例混合后治療AD，可降低IL-4、一氧化氮(NO)、胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子(TARC)和前列腺素E2(PGE2)的生成，抑制肥大細胞脫顆粒的標(biāo)志物(β-己糖胺酶)的釋放。此外，高濃度C2RLP可抑制iNOS-mRNA表達和DPPH自由基釋放[21]。局部紫云膏治療在減少炎癥細胞和肥大細胞浸潤皮損方面具有與免疫抑制劑他克莫司相似的療效。此外，紫云膏還可以降低白細胞總數(shù)和所有白細胞亞型(中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞)的數(shù)量，降低血清中IgE、IL-6、IL-10、IL-12和皮膚中CD4+的水平[22]。

通過中藥方劑及其生物活性成分的調(diào)節(jié)作用和分子機制的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)中藥具有抗炎、抗過敏、抗氧化、抗血管生成等作用，口服或局部給藥治療AD能恢復(fù)皮膚屏障，平衡Th1/Th2細胞水平，調(diào)節(jié)細胞因子和趨化因子表達，減輕或緩解AD，且不良反應(yīng)少[23]。這表明中藥配方可能是改善AD患者整體狀況的一種安全選擇。

2.5AD的靶向治療 盡管AD被認(rèn)為涉及多種免疫途徑，但強烈激活由2型天然淋巴細胞、Th2細胞及其標(biāo)志性細胞因子IL-4和IL-13驅(qū)動的2型免疫應(yīng)答可能是一種主要機制，提示針對2型通路的靶向治療是一種合理的治療策略[24]。近年來，針對兒童AD的靶向治療不斷增多，除了已經(jīng)正式獲批的靶向小分子的Crisaborole、靶向IL-4/IL-13的Dupilumab外，還有靶向IL-13的Tralokinumab、Lebrikizumab，靶向IL-31RA的Nemolizumab，靶向IL-22的Fezakinumab，靶向OX40(GBR830)及IL-33的Etokimab(ANB020)。上述生物制劑中的Crisaborole、Dupilumab對AD的療效已經(jīng)得到肯定，其他可能具有潛在療效[25-26]。

2.6保濕潤膚劑和濕包裹治療 國內(nèi)相關(guān)研究顯示，使用保濕潤膚劑輔助治療兒童中重度AD患者，能夠有效減少外用糖皮質(zhì)激素的使用量，對修復(fù)患兒皮膚屏障功能起到輔助作用[27]。近年來，濕包裹治療已經(jīng)開始用于治療重度頑固性AD。濕包裹治療是在潤膚和外用藥物基礎(chǔ)之上，使用雙層管狀繃帶或紗布包裹治療重度AD，這種治療方法對緩解疾病嚴(yán)重程度、修復(fù)皮膚屏障功能見效快、不良反應(yīng)少且輕微，可以有效改進患兒生活質(zhì)量，是一種相對安全有效的重度兒童AD治療方法[28]。

2.7口服Janus激酶(JAK)抑制劑 由于IL-4和IL-13以外的免疫途徑及多種細胞因子參與了AD的炎癥過程，提示口服JAK抑制劑也很有成效。JAK抑制劑可以阻斷一系列細胞因子、生長因子和激素受體信號通路。對于選擇性JAK1抑制劑Abrocitinib，在一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的3期試驗中，387例年齡12歲及以上的中重度AD患者被隨機安排每天1次口服Abrocitinib 200 mg、100 mg或安慰劑。12周后的結(jié)果顯示，研究者總體評估(IGA0/1)反映，服用200 mg和服用100 mg Abrocitinib的改善患者比例分別為43.8%和23.7%,EASI-75達到率分別為62.7%和39.7%；而安慰劑組改善率和EASI-75達到率分別只有17.9%和11.8%[29]。用藥最初48 h內(nèi)，Abrocitinib的瘙癢改善峰值與安慰劑組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在短暫的觀察期內(nèi)，Abrocitinib的耐受性良好，惡心、頭痛和鼻咽炎是最常見的不良反應(yīng)。治療AD的口服JAK抑制劑正在進一步開發(fā)研制中，其療效高，起效快，在第1～2周內(nèi)能對瘙癢產(chǎn)生具有臨床意義的改善；在第2～4周，能對AD癥狀產(chǎn)生具有臨床意義的改善[24]。

2.8AD的遠程診斷治療 目前，遠程醫(yī)療已經(jīng)用于治療兒童AD。在一項遠程醫(yī)療輔助下診斷治療AD的研究中，接受遠程診斷治療的30 976例調(diào)查對象按照年齡被分為0～2歲、3～12歲、13～19歲、20～59歲、60歲以上等5個組，所有統(tǒng)計計算均采用GraphPad Prism(6.0版)中的Yates校正雙尾χ2檢驗進行。結(jié)果顯示，初級保健醫(yī)師就能夠管理72%的AD患者，AD診斷準(zhǔn)確率為84.4%。遠程醫(yī)療對AD的診斷準(zhǔn)確，管理有效，輕癥患者可以通過線上就診，不必前往醫(yī)院；重癥患者可以通過線上診療平臺優(yōu)化與皮膚科醫(yī)生的預(yù)約[30-31]。

3 小結(jié)與展望

兒童AD發(fā)病機制具有多樣性和復(fù)雜性，隨著臨床對兒童AD發(fā)病機制認(rèn)識的深入，治療方法也會更加多樣化。盡管中重度兒童AD治療仍然存在很大挑戰(zhàn)性，但隨著各種新的治療方法，特別是靶向治療對中重度兒童AD的使用，也讓醫(yī)生和患者對該病的治療充滿了希望。