吳碧玉 陳勝良

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所(200001)

傳統(tǒng)認(rèn)知中，胃輕癱(gastroparesis)是指無機(jī)械性梗阻情況下出現(xiàn)的胃排空(gastric emptying)延遲，臨床表現(xiàn)主要包括惡心、嘔吐、早飽、餐后飽脹感、腹脹、上腹痛、體質(zhì)量減輕等[1]。胃輕癱病因復(fù)雜，可繼發(fā)于糖尿病或腹部手術(shù)后，但更為常見的是病因不明的特發(fā)性胃輕癱(idiopathic gastroparesis)，約占總患病人數(shù)的36%[2]。新近研究[3]顯示，許多胃輕癱患者的胃排空狀態(tài)(存在或不存在胃排空延遲)頻繁改變。腸-腦互動紊亂現(xiàn)象及其機(jī)制研究揭示了部分原先歸類為特發(fā)性胃輕癱的病例或可歸因于精神心理應(yīng)激反應(yīng)。

胃輕癱的診斷基于以下三個方面：臨床癥狀、胃排空延遲的客觀證據(jù)以及排除胃腸道梗阻性疾病。然而，研究顯示胃排空狀態(tài)與臨床癥狀之間的相關(guān)性并不強(qiáng)，胃排空延遲與腹脹、餐后飽脹感等癥狀不一定是因果關(guān)系[4]。胃輕癱的治療以改善營養(yǎng)狀態(tài)、緩解癥狀為原則[1]。既往認(rèn)為胃輕癱屬于罕見病，社區(qū)患病率僅為0.01%[5]。然而，進(jìn)入21世紀(jì)以來，人類在社會心理應(yīng)激、自然環(huán)境、營養(yǎng)和衛(wèi)生狀況等諸多方面發(fā)生了巨大的變革，尤其是我國社會經(jīng)濟(jì)各層面的發(fā)展速度尤為迅猛，相應(yīng)地，消化系統(tǒng)疾病譜也發(fā)生了巨大的變化，包括胃輕癱在內(nèi)的胃腸道功能性疾病發(fā)病率升高，成為臨床實(shí)踐中的主要挑戰(zhàn)之一。隨著腸-腦互動紊亂、脂質(zhì)代謝炎癥、腸道微生態(tài)以及神經(jīng)免疫炎癥、消化道黏膜通透性改變等方面理念的更新，以及內(nèi)鏡技術(shù)、腸壁透壁活檢、腸神經(jīng)和平滑肌超微結(jié)構(gòu)觀察等技術(shù)的進(jìn)步，目前對胃輕癱的認(rèn)識，在疾病實(shí)體概念、病因和發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)資訊、臨床表現(xiàn)特征，特別是臨床處理等方面都發(fā)生了相應(yīng)的改變，本文將針對這些改變逐一述評并展望。

一、胃輕癱的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)和自然史

美國的資料顯示，1996—2006年期間胃輕癱的年齡調(diào)整發(fā)病率為6.3/10萬人年(女性9.8/10萬人年，男性2.4/10萬人年)；發(fā)病率隨年齡增長而增加，60歲及以上年齡段發(fā)病率最高，為10.5/10萬人年；2007年年齡調(diào)整患病率為24.2/10萬(女性37.8/10萬，男性9.6/10萬)，女性與男性患病率之比為3.9∶1[6]。該研究還發(fā)現(xiàn)，2001—2006年期間的胃輕癱發(fā)病率與1996—2000年期間相比呈明顯上升趨勢，發(fā)病率的升高提示社會心理、環(huán)境等因素或是胃輕癱重要的影響因素。關(guān)于胃輕癱作為一個疾病實(shí)體的概念尚存在較多爭議，主要有以下兩個觀點(diǎn)：“真正的胃輕癱”，即典型癥狀關(guān)聯(lián)胃排空閃爍顯像發(fā)現(xiàn)胃排空延遲；“可能的胃輕癱”，即典型癥狀和內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)食物潴留，或無癥狀但伴有胃排空延遲，或僅有典型癥狀而無胃排空延遲證據(jù)。Pasricha等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，胃輕癱與功能性消化不良(functional dyspepsia)患者的基線臨床特征和上消化道癥狀高度相似，42%的確診胃輕癱患者的胃排空狀態(tài)在48周隨訪期內(nèi)發(fā)生顯著變化，由存在胃排空延遲轉(zhuǎn)變?yōu)闊o胃排空延遲，但臨床癥狀并無明顯變化，即癥狀與胃排空狀態(tài)之間缺乏關(guān)聯(lián)性，由此認(rèn)為功能性消化不良與胃輕癱可能具有同一臨床病理學(xué)機(jī)制：胃神經(jīng)肌肉功能障礙。該研究對胃輕癱的臨床實(shí)踐、疾病分類、病理生理學(xué)研究和新療法的發(fā)展均具有重大意義。

胃輕癱表現(xiàn)為提示來源于上消化道(胃和十二指腸)動力紊亂的癥候群，這些癥狀應(yīng)與無明顯機(jī)械性梗阻情況下胃內(nèi)容物異常潴留的客觀證據(jù)相關(guān)。餐后飽脹感、早飽、惡心、嘔吐、腹脹是最初提出的胃輕癱的主要癥狀[1]。約95%的胃輕癱患者有惡心主訴，早飽和餐后飽脹感可見于50%～60%的患者[7]。糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis)和特發(fā)性胃輕癱的總體癥狀嚴(yán)重程度評分相似，但糖尿病胃輕癱患者上消化道疾病癥狀嚴(yán)重程度量表(Patient Assessment of Upper Gastrointestinal Disorders-Symptoms, PAGI-SYM)的惡心/嘔吐評分更高，超過50%的糖尿病胃輕癱患者長時間嘔吐(每天數(shù)小時至超過10 h/d)，而特發(fā)性胃輕癱患者有嚴(yán)重惡心、嘔吐癥狀者僅占24%。3/4的胃輕癱患者訴嘔吐與進(jìn)食有關(guān)聯(lián)。糖尿病胃輕癱患者還有早餐前嘔吐主訴。多達(dá)40%的胃輕癱患者報告嚴(yán)重腹脹(胃輕癱主要癥狀指數(shù), gastroparesis cardinal symptom index, GCSI≥4)，且與女性、超重、腸道功能改變和益生菌的使用有關(guān)。腹脹癥狀與病因、吸煙與否和胃排空狀態(tài)無關(guān)。腹痛見于超過80%的胃輕癱患者，尤其是伴有相關(guān)腸功能障礙者；約2/3的患者報告中重度上腹痛，中重度腹痛更多見于特發(fā)性胃輕癱患者，且與非急性發(fā)作的胃輕癱、腸功能障礙、使用阿片類藥物以及使用鎮(zhèn)吐藥有關(guān)，與胃排空延遲程度或糖尿病神經(jīng)病變無明顯關(guān)聯(lián)。較之以惡心/嘔吐為主要癥狀的胃輕癱患者，以腹痛為主要癥狀者生活質(zhì)量更差。抑郁和焦慮評分與胃輕癱癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，但不同胃排空延遲病因和嚴(yán)重程度患者的精神心理障礙并無明顯差異[7-10]。上、下消化道癥狀重疊在胃輕癱患者中非常普遍，提示了胃-腸道功能的相互影響，或存在共同的病因和發(fā)病機(jī)制，以及精神心理因素的參與等，這也是未來胃輕癱診治實(shí)踐中的焦點(diǎn)問題。

一項(xiàng)大樣本前瞻性隨訪研究[11]顯示，2/3以上的胃輕癱患者在一年內(nèi)不會出現(xiàn)好轉(zhuǎn)；癥狀在治療48周后改善(GCSI下降≥1)的預(yù)測因素包括男性、年齡≥50歲、中重度胃輕癱(4 h胃潴留>20%)、有感染性前驅(qū)癥狀；超重/肥胖、中重度腹痛、嚴(yán)重胃食管反流和中重度抑郁則與GCSI隨時間推移而改善的概率較低有關(guān)。與2型糖尿病胃輕癱患者相比，1型糖尿病胃輕癱患者基線胃排空延遲更明顯，住院時間更長，糖化血紅蛋白(HbA1c)水平更高且更為焦慮，48周隨訪期內(nèi)的促動力藥、質(zhì)子泵抑制劑、抗焦慮藥和胃電刺激使用更多；而2型糖尿病胃輕癱患者年齡更大，體質(zhì)量更高，并發(fā)癥、腹脹和餐后飽脹感癥狀更多，阿片類藥物的使用增加[12]。使用阿片類藥物，特別是強(qiáng)效的嗎啡、氫可酮、羥可酮、美沙酮、氫嗎啡酮等藥物的胃輕癱患者往往癥狀和胃排空延遲更重，生活質(zhì)量更差，醫(yī)療資源耗費(fèi)更大[13]。

二、胃輕癱的病因、危險因素和發(fā)病機(jī)制

1. 病因和危險因素：傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為糖尿病是胃輕癱的典型病因[1]，但近年流行病學(xué)資料顯示糖尿病胃輕癱占比不足1/3(29%)，術(shù)后胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱分別占13%和36%；以人群為基礎(chǔ)的研究表明，在10年隨訪期內(nèi)，1型和2型糖尿病患者分別僅有5.2%和1.0%發(fā)生胃輕癱[2]。特發(fā)性胃輕癱是最常見的胃輕癱病因類型，美國國立衛(wèi)生研究院胃輕癱臨床研究聯(lián)盟(GpCRC)數(shù)據(jù)顯示，50%以上的胃輕癱患者為特發(fā)性胃輕癱，女性患者更多見[7]。一個令人意外的臨床現(xiàn)象是超重/肥胖與胃輕癱呈正相關(guān)[14-15]，與既往胃輕癱常伴發(fā)體質(zhì)量減輕和營養(yǎng)不良的臨床印象相悖，這一發(fā)現(xiàn)提示脂質(zhì)氧化應(yīng)激作為肥胖相關(guān)的促炎狀態(tài)與胃輕癱成因之間或有潛在聯(lián)系。

2. 發(fā)病機(jī)制：胃腸道感覺運(yùn)動功能主要由腸外神經(jīng)系統(tǒng)，即交感、副交感神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)進(jìn)行調(diào)控[16]。副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮促進(jìn)胃腸道運(yùn)動、腺體分泌，抑制括約肌功能，交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用則與之相反。腸神經(jīng)系統(tǒng)局部調(diào)節(jié)平滑肌的收縮和松弛，根據(jù)所表達(dá)神經(jīng)遞質(zhì)的差異，腸神經(jīng)元可分為興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元，前者表達(dá)乙酰膽堿(ACh)、P物質(zhì)(SP)等神經(jīng)遞質(zhì)，促進(jìn)平滑肌收縮；后者表達(dá)血管活性腸肽(VIP)、神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)等神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生一氧化氮(NO)使平滑肌松弛[17-20]。

研究顯示，胃排空延遲可能是由胃底容受功能、胃竇收縮功能受損以及幽門痙攣所致，其病理生理學(xué)機(jī)制涉及腸外神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、平滑肌細(xì)胞、Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal, ICCs)之間的協(xié)調(diào)失常[2]。ICCs位于胃腸道神經(jīng)末梢與平滑肌之間，產(chǎn)生慢波促進(jìn)胃腸道收縮，其丟失是胃輕癱患者最常見的病理學(xué)改變[7,21]。研究顯示胃輕癱時ICCs的丟失與巨噬細(xì)胞激活和表型轉(zhuǎn)化有關(guān)[22]。在胃輕癱患者中，胃腸道微環(huán)境改變導(dǎo)致M1型(促炎)巨噬細(xì)胞活化并產(chǎn)生白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-1β、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)等促炎細(xì)胞因子，同時M2型(抗炎)巨噬細(xì)胞向M1型轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致血紅素加氧酶-1(HO-1)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等抗炎、抗氧化細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，最終造成ICCs損傷、丟失和功能改變[22-24]。

對腸-腦互動機(jī)制的研究為胃輕癱發(fā)病機(jī)制的探索提供了新的思考角度。注射促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)制備的動物模型研究顯示，應(yīng)激可促發(fā)顯著的胃轉(zhuǎn)運(yùn)和排空延遲[25-26]。腸漏(leaky gut)以及腸道微生態(tài)紊亂相關(guān)全身炎癥反應(yīng)綜合征引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)本身以及兩者間相互作用紊亂，這也是腸-腦軸調(diào)控紊亂致胃輕癱的發(fā)生機(jī)制[27-28]。從這一角度，也可以解釋上文述及的胃輕癱患者的脂質(zhì)代謝紊亂性炎癥與胃輕癱發(fā)生有關(guān)的推測。腸-腦互動紊亂是一個動態(tài)且在相當(dāng)程度上可逆的過程，可解釋胃輕癱患者的胃排空狀態(tài)時常發(fā)生改變的現(xiàn)象。

三、胃輕癱的診斷和治療

基于惡心、嘔吐、早飽、餐后飽脹感、腹脹、上腹痛等臨床癥狀、胃排空延遲的客觀證據(jù)(胃排空閃爍顯像2 h>60%, 4 h>10%)以及排除胃腸道梗阻性疾病，可初步診斷胃輕癱[1]。上消化道內(nèi)鏡檢查可評估幽門狹窄等梗阻性疾病，同時胃內(nèi)容物殘留可提示胃排空延遲[29]。如患者主訴上消化道癥狀，但無胃排空延遲的客觀證據(jù)，則考慮功能性消化不良診斷。診斷胃排空延遲的檢查還包括13C-辛酸呼氣試驗(yàn)(13C-octanoic acid breath test)和無線動力膠囊(wireless motility capsule)[30]。

胃輕癱的處理以改善營養(yǎng)狀態(tài)、緩解癥狀為主要原則，應(yīng)首先停用影響胃排空的藥物，如麻醉藥、抗膽堿能藥物、胰高血糖素樣肽(GLP-1)等[1,31]。具體治療手段包括飲食和營養(yǎng)治療、促動力藥、內(nèi)鏡治療、胃電刺激、手術(shù)治療以及一些試驗(yàn)性治療。對于可經(jīng)口進(jìn)食的患者，應(yīng)接受低脂、低纖維飲食，遵循少食多餐原則(4～6次/d)[1]；無法經(jīng)口進(jìn)食者可嘗試放置空腸造口營養(yǎng)管，如伴有小腸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，再考慮腸外營養(yǎng)支持治療[1,32]，同時不能忽視糖尿病胃輕癱患者的血糖控制。甲氧氯普胺是目前美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的唯一可用于治療胃輕癱的促動力藥，其為中樞和外周多巴胺D2受體拮抗劑以及5-羥色胺4(5-HT4)受體激動劑，通過增加腸神經(jīng)元ACh釋放促進(jìn)胃竇收縮。部分研究報道了一些新型促動力藥，如胃饑餓素(ghrelin)受體激動劑RM-131、胃動素(motilin)受體激動劑GSK962040(camicinal)等，但仍需開展更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其療效和安全性[33-35]。

上文述及腸-腦互動機(jī)制和全身炎癥反應(yīng)綜合征是胃輕癱的潛在發(fā)病機(jī)制，為胃輕癱的治療提供了新的方向。相關(guān)臨床資料顯示，三環(huán)類抗抑郁藥可改善難治性胃輕癱患者的惡心、嘔吐癥狀[1]。選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)帕羅西汀在健康人群中可增強(qiáng)胃容受性、加速小腸轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而使體質(zhì)量增加[36-37]。另有研究者嘗試使用免疫調(diào)節(jié)劑治療存在自身免疫異常的難治性胃輕癱患者，多數(shù)患者對8～12周的靜脈注射免疫球蛋白治療反應(yīng)良好，嘔吐癥狀明顯改善[38]。

如藥物治療效果不佳，可嘗試內(nèi)鏡治療，包括內(nèi)鏡下幽門肉毒桿菌毒素注射、內(nèi)鏡下幽門肌切開術(shù)以及胃電刺激、針灸等方法。胃切除術(shù)是難治性胃輕癱的終末干預(yù)手段，但其臨床有效率較低，僅為43%～56%，推薦伴有預(yù)期壽命縮短風(fēng)險的重度胃輕癱患者接受手術(shù)治療[39-43]。

四、結(jié)語

隨著腸-腦互動紊亂、腸道微生態(tài)以及神經(jīng)免疫炎癥等方面理念的更新，目前對胃輕癱流行病學(xué)、病因和發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)的認(rèn)識均有更新，除了傳統(tǒng)促動力藥、鎮(zhèn)吐藥的應(yīng)用，關(guān)注患者的精神心理狀態(tài)、抗焦慮、抗抑郁藥物以及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展均為胃輕癱的治療提供了新的方向。