汪凱杰 翁春燕 呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)定植于胃黏膜上皮，可引起慢性炎癥反應(yīng)，作為Ⅰ類致癌物，目前已證實(shí)其是導(dǎo)致胃癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素[1]。消化內(nèi)鏡以其安全、便捷、實(shí)用的特點(diǎn)作為消化道最常用的一種侵入式檢查方法，在胃部疾病的診斷方面具有重要作用。在普通白光胃鏡下，正常胃黏膜、Hp現(xiàn)癥感染以及既往感染的胃黏膜具有不同的內(nèi)鏡特征。本文就Hp感染的內(nèi)鏡診斷及其價(jià)值作一綜述。

一、概述

早在1995年，Bah等[2]和Laine等[3]就嘗試探索Hp相關(guān)性胃炎的內(nèi)鏡下特征性表現(xiàn)，但這2項(xiàng)前瞻性研究均顯示依靠傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢查診斷Hp相關(guān)性胃炎并不可行，被標(biāo)記的內(nèi)鏡下特征與組織病理學(xué)結(jié)果的相關(guān)性較差，且內(nèi)鏡下Hp相關(guān)性胃炎的特征在觀察者間的一致性較低。雖然放大內(nèi)鏡技術(shù)尚不能在內(nèi)鏡下直接觀察到Hp，但隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展、內(nèi)鏡分辨率不斷提高以及放大內(nèi)鏡運(yùn)用于臨床，內(nèi)鏡醫(yī)師可在高分辨率白光內(nèi)鏡下通過(guò)肉眼直視推斷胃黏膜的Hp感染狀況。2002年Yagi等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，胃體部規(guī)則排列的集合細(xì)靜脈(regular arrangement of collecting venules, RAC)可用于診斷Hp陰性胃黏膜。2013年，Kato等[5]對(duì)胃鏡下Hp感染胃黏膜的表現(xiàn)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心前瞻性研究，結(jié)果顯示在普通白光內(nèi)鏡下，胃黏膜彌漫性發(fā)紅、點(diǎn)狀發(fā)紅、黏膜腫脹以及靛胭脂染色示胃小區(qū)腫脹為Hp現(xiàn)癥感染胃黏膜的共同表現(xiàn)。胃角清晰的RAC、胃底腺息肉、胃體出血性糜爛、出血性斑點(diǎn)以及胃竇部的紅色條紋、扁平和隆起性糜爛為Hp陰性胃黏膜的表現(xiàn)。Watanabe等[6-7]的研究表明：①對(duì)于不同Hp感染狀態(tài)，內(nèi)鏡下Hp陰性的診斷準(zhǔn)確率最高，Hp陽(yáng)性次之，具有Hp根除史的胃黏膜診斷率較低，且內(nèi)鏡下Hp的診斷準(zhǔn)確率與內(nèi)鏡醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)、受培訓(xùn)程度呈正相關(guān)。②RAC、胃底腺息肉、胃竇部出血性糜爛或出血點(diǎn)、萎縮以及地圖樣紅斑對(duì)內(nèi)鏡下判斷胃黏膜Hp感染具有意義。京都胃炎分類共包含了19種內(nèi)鏡下胃黏膜表現(xiàn)，客觀、準(zhǔn)確地將內(nèi)鏡診斷學(xué)中用于診斷Hp感染胃炎的表現(xiàn)加以明確，并詳細(xì)闡述了不同Hp感染狀態(tài)下胃黏膜的表現(xiàn)情況[8]。

二、Hp感染狀態(tài)與內(nèi)鏡下表現(xiàn)

1. 無(wú)Hp感染的胃黏膜(Hp-uninfected gastric mucosa)：無(wú)Hp感染的胃黏膜，即日常所指的正常胃黏膜，是指無(wú)萎縮、腸化生、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等組織學(xué)改變。在普通白光內(nèi)鏡下，胃體下部-胃角小彎側(cè)清晰可見(jiàn)RAC是此種胃黏膜較為特異性的表現(xiàn)。RAC遠(yuǎn)看呈無(wú)數(shù)點(diǎn)狀，胃鏡抵近觀察胃黏膜可見(jiàn)鳥(niǎo)爪狀血管，此為毛細(xì)血管匯入集合細(xì)靜脈的走形表現(xiàn)。2002年Yagi等[4]率先發(fā)現(xiàn)白光內(nèi)鏡在放大顯示下可觀察到胃體部RAC，診斷Hp陰性胃黏膜的敏感性和特異性較高(分別為93.8%和96.2%)，總體準(zhǔn)確率達(dá)95.5%。對(duì)于中國(guó)人群，相關(guān)研究亦得出了相似結(jié)論。Mao等[9]將RAC分為3種類型，其中直徑和間隔規(guī)則排列且可看到第2或第3層分支的規(guī)律型RAC(Type R)對(duì)Hp陰性胃黏膜的診斷價(jià)值最高，敏感性和特異性分別為86.7%、90.2%。此外，胃底腺息肉、陳舊性出血斑、脊?fàn)畎l(fā)紅亦提示無(wú)Hp感染。胃底腺息肉是指發(fā)生于胃底腺區(qū)域的息肉，直徑較小，多數(shù)為數(shù)毫米的小息肉，與周圍黏膜色調(diào)基本相同，表面光滑。其組織學(xué)是以胃底腺組織增生、腺管囊泡狀擴(kuò)張為特征的隆起性病變。近年，Notsu等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，Hp陰性患者中胃底腺息肉的發(fā)生率遠(yuǎn)高于Hp陽(yáng)性和有Hp根除史的患者(51.9%對(duì)1.7%、12.0%)。陳舊性出血斑多由胃酸分泌增加、胃黏膜出血所致，且除菌后胃黏膜亦可出現(xiàn)此種變化。Kato等[5]的研究顯示，陳舊性出血斑診斷Hp陰性胃黏膜的敏感性為11.5%，特異性為97.9%。脊?fàn)畎l(fā)紅是指沿胃的長(zhǎng)軸方向走行的帶狀發(fā)紅，數(shù)條發(fā)紅大致平行，外形類似于西瓜表皮紋路，以年輕女性多見(jiàn)，一般局限于胃體小彎和胃竇大彎，多為淡紅色，在放大內(nèi)鏡觀察下可能由胃黏膜表層的微細(xì)血管淤血所致。但脊?fàn)畎l(fā)紅的原因尚未完全明確，病理學(xué)檢查無(wú)特異性改變。Yoshii等[11]的一項(xiàng)納入498例患者的前瞻性研究表明，脊?fàn)畎l(fā)紅對(duì)Hp陰性患者的診斷比值比(OR值)為4.7，特異性達(dá)90.7%。

2. Hp現(xiàn)癥感染的胃黏膜(current Hp-infected gastric mucosa)：在普通白光內(nèi)鏡下，萎縮、腸化生、皺襞腫大、雞皮樣改變(又稱結(jié)節(jié)性改變)、彌漫性發(fā)紅、胃體胃底點(diǎn)狀發(fā)紅、黏膜腫脹等均在一定程度上提示Hp現(xiàn)癥感染。萎縮由Hp感染所致，發(fā)生的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致上皮細(xì)胞脫落亢進(jìn)，在白光內(nèi)鏡下可見(jiàn)胃黏膜變薄，透見(jiàn)網(wǎng)狀或樹(shù)枝狀毛細(xì)血管，并出現(xiàn)黏膜褪色呈淡黃色的表現(xiàn)。1999年Mihara等[12]的研究結(jié)果證實(shí)，胃黏膜萎縮程度是判斷萎縮性胃炎高發(fā)國(guó)家(日本等)人群中Hp感染的有價(jià)值指標(biāo)。萎縮在一定程度上是可逆的，Kodama等[13]的一項(xiàng)為期10年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在成功根除Hp后，胃內(nèi)所有部位的萎縮程度均明顯好轉(zhuǎn)。即使在老年人群中，成功除菌亦能使胃黏膜萎縮明顯改善[14]。值得一提的是，隨著萎縮程度增加，Hp檢出率隨之下降，可能由于Hp定植于胃黏膜上皮細(xì)胞，萎縮加重導(dǎo)致適宜Hp生長(zhǎng)的環(huán)境遭到破壞所致[15]。感染Hp的萎縮胃黏膜若未予以除菌治療，病變進(jìn)展可出現(xiàn)腸化生。腸化生在內(nèi)鏡下可見(jiàn)以萎縮區(qū)域?yàn)橹行牡幕野咨つ?，主要表現(xiàn)為多位于胃竇部的多發(fā)、白色、絨毛狀的扁平不規(guī)則粗糙隆起。隨著病程的發(fā)展，腸化生亦可同時(shí)見(jiàn)于胃體黏膜。Matsuhisa 等[16]發(fā)現(xiàn)Hp現(xiàn)癥感染者的腸化生程度顯著加重。近年，隨著新型胃鏡技術(shù)應(yīng)用于臨床，Uedo等[17]的研究證實(shí)，在窄帶成像(narrow-band imaging, NBI)放大內(nèi)鏡下所見(jiàn)的亮藍(lán)冠是診斷腸化生的重要指標(biāo)。此外，NBI內(nèi)鏡下腸化生灰白色黏膜處的胃黏膜窩間部可見(jiàn)白色不透明物質(zhì)(white opaque substance, WOS)，此為內(nèi)鏡下診斷胃黏膜腸化生的特異性指標(biāo)之一[18]。Hp感染同時(shí)可引起胃皺襞腫大和黏膜腫脹，兩者的診斷要點(diǎn)為內(nèi)鏡下呈明顯增粗、蛇形的皺襞，充分送氣后皺襞不消失以及胃底腺表現(xiàn)為厚實(shí)、柔軟的黏膜。研究[5]顯示，內(nèi)鏡下黏膜腫脹對(duì)診斷Hp現(xiàn)癥感染的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和特異性均高于80%，皺襞腫大診斷Hp陽(yáng)性的敏感性為58.5%，特異性為79.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為76.9%和62.2%。Yoshii等[11]的另一項(xiàng)研究顯示，皺襞腫大診斷Hp感染具有較高的特異性(96.6%)，但敏感性較低(23.1%)，此可能與皺襞腫大的內(nèi)鏡診斷定義偏主觀有關(guān)。雞皮樣改變又稱為結(jié)節(jié)性改變，指胃鏡檢查時(shí)胃黏膜如雞皮外觀，出現(xiàn)密集、均一的顆粒狀-結(jié)節(jié)狀隆起，明顯者呈鋪路石樣改變，多見(jiàn)于幽門胃竇至胃角。結(jié)節(jié)隆起的病理學(xué)特征為具有生發(fā)中心的淋巴濾泡增生和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[19]。雞皮樣改變多發(fā)生于年輕女性，相關(guān)研究[5,11]發(fā)現(xiàn)其對(duì)內(nèi)鏡下診斷Hp現(xiàn)癥感染的敏感性較低(<10%)，但特異性較高(>95%)。彌漫性發(fā)紅是指主要位于胃體部的非萎縮胃黏膜連續(xù)、一定范圍的均勻發(fā)紅，其原因?yàn)镠p感染導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有胃黏膜上皮下毛細(xì)血管網(wǎng)充血擴(kuò)張，使黏膜表面顏色變?yōu)榧t色，是Hp感染的特征性表現(xiàn)之一[5,11]。但在臨床實(shí)踐中，由于各種內(nèi)鏡設(shè)備在圖像顯示上的不同，同一胃黏膜在不同內(nèi)鏡下所顯現(xiàn)的色調(diào)有所不同，因此對(duì)于彌漫性發(fā)紅的判定存在一定的主觀偏倚。胃體、胃底點(diǎn)狀發(fā)紅是指大小、分布不規(guī)則的，一般呈扁平狀的發(fā)紅，是Hp感染胃黏膜的特征性改變之一，其背景為彌漫性發(fā)紅，主要分布于胃體至胃底部。

3. Hp既往感染的胃黏膜(past Hp-infected gastric mucosa)：除菌后，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)快速消失，但多殘留單核細(xì)胞浸潤(rùn)。內(nèi)鏡下可見(jiàn)血管透見(jiàn)、褪色的萎縮黏膜，胃體至胃底部的點(diǎn)狀、彌漫性紅斑消失。目前認(rèn)為，地圖樣紅斑為Hp根除后胃黏膜的典型表現(xiàn)，且提示腸化生，其表現(xiàn)為多發(fā)扁平、輕微凹陷的紅斑，形態(tài)、大小各異[8,12,20]。其產(chǎn)生原因考慮為Hp根除后炎癥減輕、彌漫性紅斑消退，導(dǎo)致萎縮與非萎縮區(qū)域、萎縮重與萎縮輕的區(qū)域黏膜對(duì)比增強(qiáng)。

三、內(nèi)鏡診斷Hp感染的研究

上述研究表明，通過(guò)單一白光內(nèi)鏡下呈現(xiàn)的胃黏膜特征診斷Hp感染的準(zhǔn)確性不甚理想，臨床實(shí)踐中需聯(lián)合多種白光內(nèi)鏡下的表現(xiàn)提高診斷Hp感染的準(zhǔn)確率。日本消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)提出了京都胃炎評(píng)分，根據(jù)木村-竹本分型，無(wú)萎縮或局限于胃竇的C-1萎縮記0分，C-2、C-3萎縮記1分，開(kāi)放型萎縮記為2分；無(wú)腸化生、局限于胃竇的腸化生以及延及胃體的腸化生分別記0、1、2分；有雞皮樣改變記1分；胃體有≥5 mm的腫大皺襞記1分；RAC清晰、RAC模糊以及RAC消失的彌漫性發(fā)紅分別記0、1、2分，總分為0～8分[8]。Toyoshima等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，京都胃炎評(píng)分≥2分時(shí)，Hp陽(yáng)性的診斷率達(dá)90%。Nishizawa等[22]對(duì)870例無(wú)Hp根除史的患者研究顯示，京都胃炎評(píng)分為0分、1分、≥2分時(shí)，Hp的感染率分別為1.5%、45%以及82%，提示京都胃炎評(píng)分≥2分可提示Hp感染，京都胃炎評(píng)分為0分可基本判定無(wú)Hp感染。

雖然普通內(nèi)鏡為內(nèi)鏡醫(yī)師提供了相對(duì)清晰、逼真的消化道黏膜圖像，但不能提供各種微血管的對(duì)比度，不能使內(nèi)鏡醫(yī)師在直視下觀察黏膜表面細(xì)微血管和腺管開(kāi)口形態(tài)。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，目前已有多種無(wú)需染料的全新電子染色技術(shù)廣泛運(yùn)用于臨床內(nèi)鏡檢查，可更清晰、直觀地顯示消化道黏膜的病理生理改變。其中運(yùn)用較廣泛的內(nèi)鏡技術(shù)包括NBI、智能分光比色內(nèi)鏡(Fuji intelligent chromoendoscopy, FICE)、聯(lián)動(dòng)成像(linked color imaging, LCI)等。NBI利用不同波長(zhǎng)光的穿透能力不同，通過(guò)窄帶干涉濾光片將普通白光中的寬帶光譜進(jìn)行過(guò)濾，僅留下紅、綠、藍(lán)三色中的窄帶光波，降低了光的散色，使藍(lán)綠窄帶光作為光源，該光波對(duì)微血管具有較好的成像作用，使黏膜微觀結(jié)構(gòu)和淺表黏膜層的毛細(xì)血管呈現(xiàn)更為清晰[23]。Tongtawee等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，NBI內(nèi)鏡下根據(jù)胃體黏膜形態(tài)診斷Hp感染的敏感性和特異性均>90%。FICE利用光譜分析原理，對(duì)不同光譜進(jìn)行評(píng)估，結(jié)合電子分光技術(shù)將電子彩色圖像以5 nm為間隔分解成數(shù)個(gè)單一長(zhǎng)的分光圖像，分析后選用任意波長(zhǎng)的紅、綠、藍(lán)3色光組合顯示消化道黏膜表面腺管開(kāi)口的細(xì)微結(jié)構(gòu)和微血管走行，顯著提高了病灶組織與周圍正常組織的對(duì)比度[25]。金雷等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ICE下Hp陽(yáng)性表現(xiàn)的患者14C-呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性率顯著高于內(nèi)鏡下陰性患者。LCI使用半導(dǎo)體激光作為光源，擴(kuò)大了不同病變黏膜間的色差，使紅色黏膜區(qū)域更紅，提高了內(nèi)鏡識(shí)別黏膜輕微色差的能力。由于炎癥后充血引起的彌漫性發(fā)紅是內(nèi)鏡下Hp感染胃黏膜的特征性表現(xiàn)之一，因此LCI內(nèi)鏡能更好地識(shí)別Hp感染胃黏膜。Dohi等[27]在60例患者(30例Hp感染陰性，30例Hp感染陽(yáng)性)中比較了普通白光內(nèi)鏡與LCI內(nèi)鏡診斷Hp感染的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)LCI內(nèi)鏡下整個(gè)胃底腺黏膜表現(xiàn)為較普通白光內(nèi)鏡下更深的深紅色，證實(shí)了LCI內(nèi)鏡可提高內(nèi)鏡醫(yī)師識(shí)別胃黏膜細(xì)微顏色差別的能力，其判斷Hp感染胃黏膜的準(zhǔn)確性和敏感性顯著高于普通白光內(nèi)鏡。

四、 內(nèi)鏡下判斷Hp感染的臨床意義

通過(guò)內(nèi)鏡下判斷Hp的現(xiàn)癥感染有助于早期胃癌的識(shí)別。不同的Hp感染背景下早期胃癌的內(nèi)鏡下表現(xiàn)不同，如Hp陰性胃黏膜發(fā)生的胃癌主要是印戒細(xì)胞癌、胃底腺型胃癌，常發(fā)生于胃的中、上部，無(wú)萎縮，分別表現(xiàn)為褪色性病變、黏膜下隆起樣病變。Hp感染者發(fā)生的胃癌多表現(xiàn)為色澤發(fā)紅、凹陷或平坦樣病變。而根除Hp后的胃癌則主要呈現(xiàn)胃炎樣胃癌。應(yīng)用高分辨率白光內(nèi)鏡在肉眼直視下推斷胃黏膜的Hp感染情況，使內(nèi)鏡醫(yī)師能夠快速、準(zhǔn)確地了解胃黏膜的炎癥情況，指導(dǎo)進(jìn)一步的檢查或治療。而其他非侵入性檢查如13C/14C-呼氣試驗(yàn)因無(wú)法直接觀察Hp感染引起的胃黏膜損傷程度，并不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)存在萎縮、腸化生、雞皮樣胃炎、皺襞腫大等胃癌高危因素或早期癌癥。熟練掌握內(nèi)鏡下胃黏膜不同Hp感染狀態(tài)的表現(xiàn)可提示醫(yī)師在患者內(nèi)鏡表現(xiàn)與其他Hp檢測(cè)結(jié)果不一致時(shí)，進(jìn)行針對(duì)性的檢查，有助于提高對(duì)胃黏膜Hp感染狀態(tài)、胃癌相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的判斷能力。

早在上世紀(jì)60年代，相關(guān)研究[28-29]已發(fā)現(xiàn)分化型與未分化型胃癌均可發(fā)生于有Hp感染背景的萎縮胃黏膜，無(wú)萎縮的正常胃黏膜一般不會(huì)發(fā)生癌變。Shichijo等[30]研究了京都胃炎評(píng)分中各項(xiàng)表現(xiàn)與胃癌發(fā)生的關(guān)系，證實(shí)萎縮是胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Toyoshima等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，成功根除Hp的患者亦可發(fā)生胃癌，且胃黏膜萎縮是主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Shichijo等[32]的另一項(xiàng)納入573例患者的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，具有Hp根除史且伴有重度胃黏膜萎縮者的年胃癌發(fā)病率達(dá)1.6%，明顯高于輕、中度萎縮患者(分別為0.07%和0.34%)。Kaji等[33]亦證實(shí)黏膜重度萎縮的胃炎患者的年胃癌發(fā)病率為輕度萎縮者的3倍，提示隨著胃黏膜萎縮程度的增加，胃癌的發(fā)病率升高。

腸化生亦是胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[34]。Sugimoto等[35]的研究證實(shí)，Hp感染同時(shí)伴有腸化生者的胃癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(OR=4.45)，尤其是65歲以上老年人群(OR=5.95)。

主要位于幽門胃竇部的雞皮樣胃炎是Hp感染導(dǎo)致明顯濾泡形成的特殊類型胃炎。目前認(rèn)為雞皮樣胃炎是年輕人未分化胃癌的高危因素。Kamada等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，年輕女性雞皮樣胃炎患者發(fā)生胃癌的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(OR=64.2)，且以未分化型胃癌為主。另一項(xiàng)回顧性研究[37]發(fā)現(xiàn)，雞皮樣胃炎患者若胃體部出現(xiàn)聚集的白色斑點(diǎn)(corpus white spots, CWS)，則發(fā)生彌漫性胃癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。

皺襞腫大是胃體部彌漫性胃癌的高發(fā)因素，Nishibayashi等[38]的一項(xiàng)橫斷面研究表明，皺襞寬度≥7 mm者的胃癌風(fēng)險(xiǎn)為<4 mm者的35.5倍，且隨著皺襞寬度的增加，胃癌風(fēng)險(xiǎn)亦相應(yīng)升高。其機(jī)制可能為Hp感染引起炎癥，從而誘導(dǎo)多種基因DNA甲基化參與皺襞腫大-胃炎-胃癌的發(fā)生、發(fā)展。成功根除Hp后，皺襞腫大患者未見(jiàn)胃癌發(fā)生[39]。

近年亦有研究表明黃色斑是胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Sekikawa等[40-41]的兩項(xiàng)研究證實(shí)，黃色斑是胃癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，OR值分別為6.19和8.85。且后一項(xiàng)研究證實(shí)，黃色斑為早期胃癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

Sugimoto等[35]的研究表明，胃癌患者組平均京都胃炎評(píng)分明顯高于單純胃炎組(4.6±1.2對(duì)3.8±1.1)，且京都胃炎評(píng)分>4分者發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。

五、結(jié)語(yǔ)

綜上所述，高分辨率白光內(nèi)鏡和各類新型圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡有助于準(zhǔn)確判斷胃黏膜Hp感染，可通過(guò)識(shí)別胃癌相關(guān)高風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)鏡表現(xiàn)，如高度萎縮、腸化生、雞皮樣改變、皺襞腫大、黃色斑等，從而提高早期胃癌的檢出率。