王 影，陳藝舟，高明龍 綜述 劉永哲 審校

衰弱是一種臨床狀態(tài)，其特征是機(jī)體的穩(wěn)態(tài)儲(chǔ)備能力減弱，在面對(duì)壓力時(shí)重建體內(nèi)平衡的能力降低。對(duì)于衰弱，最廣泛使用的概念是Fried表型，它根據(jù)以下五種癥狀中的三種或三種以上來(lái)定義衰弱:無(wú)意識(shí)的體重下降、行動(dòng)遲緩、衰弱、疲憊和低體力活動(dòng)。在人類衰老過(guò)程中，所有的人都會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能衰退，部分老年人最終會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，甚至癡呆。在中國(guó)，老年人衰弱前期和衰弱的發(fā)病率分別為33.9%和9.9%。與非衰弱老年人相比，衰弱老年人的認(rèn)知能力普遍較低[1]，衰弱或衰弱前期合并認(rèn)知功能障礙的老年人患病率為5.1%[2]。既往研究表明，衰弱可以預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙和癡呆的發(fā)病率。與認(rèn)知功能正常的老年人相比，發(fā)生認(rèn)知功能障礙的老年人在4年內(nèi)出現(xiàn)衰弱前期或衰弱的風(fēng)險(xiǎn)更高[3]；認(rèn)知功能障礙的衰弱前期患者功能性殘疾患病率風(fēng)險(xiǎn)和不良生活事件風(fēng)險(xiǎn)都增加了2倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了1.8倍；而認(rèn)知功能障礙的衰弱患者的患病率增高了12～13倍，低生活質(zhì)量的發(fā)生率增高了5～27倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了5倍[4]。由此可見(jiàn)，衰弱與認(rèn)知功能障礙是密切相關(guān)的，二者可能是一個(gè)互相影響的惡性循環(huán)。在對(duì)其中一種疾病的治療過(guò)程中，也能起到對(duì)另一種病的治療、干預(yù)或防范作用。筆者對(duì)衰弱和老年人認(rèn)知功能障礙的共同發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 慢性炎性反應(yīng)

慢性炎性反應(yīng)是老年相關(guān)疾病的重要原因之一，炎性反應(yīng)與衰老過(guò)程密切相關(guān)，慢性炎性反應(yīng)可加速衰弱綜合征的發(fā)生和發(fā)展。最近許多研究探討了使用各種炎性生物標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)作為預(yù)測(cè)老年人衰弱和認(rèn)知功能表現(xiàn)的指標(biāo)。

1.1 炎性因子與衰弱 CRP作為急性期炎性反應(yīng)的產(chǎn)物，在炎性反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)升高，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，CRP也是衰弱的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，Walker等[6]發(fā)現(xiàn)，中年時(shí)期較高的CRP水平，以及持續(xù)升高的CRP模式，都與幾十年后衰弱的發(fā)生率增高有關(guān)。Mailliez等[7]通過(guò)一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CRP、血紅蛋白、白蛋白和游離睪酮是衡量衰弱患者最好的生物標(biāo)志物。血清CRP水平還與衰弱相關(guān)的臨床疾病有關(guān)，例如，功能狀態(tài)較差的老年癌癥患者[8]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與健康組相比，衰弱組的CRP濃度始終高于對(duì)照組，并且發(fā)現(xiàn)CRP濃度隨著年齡的增長(zhǎng)在女性身上有所增加，但在男性身上則沒(méi)有[9]。

IL-6是維持體內(nèi)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的典型細(xì)胞因子，當(dāng)體內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡被破壞或組織損傷感染時(shí)，IL-6會(huì)立即產(chǎn)生，并通過(guò)激活急性期免疫反應(yīng)幫助宿主進(jìn)行防御。Ma等[10]的研究發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)是老年人衰弱和機(jī)體功能下降的生物標(biāo)志，血清IL-6水平與握力和步態(tài)速度呈負(fù)相關(guān)。

TNF-α由多核巨細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致炎性反應(yīng)失衡。在一項(xiàng)對(duì)老年創(chuàng)傷患者為期一年的前瞻性分析中發(fā)現(xiàn)，衰弱與創(chuàng)傷協(xié)同作用，增加急性炎性反應(yīng)，衰弱患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-I)水平高于非衰弱患者[11]。Nascimento等[12]發(fā)現(xiàn)，TNF-α和TNF-β水平在衰弱前期組均明顯高于非衰弱組，并建議在實(shí)施預(yù)防性保健策略，評(píng)估衰弱程度時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注TNF-β的血漿水平。

1.2 炎性因子與認(rèn)知功能障礙 CRP水平不僅是衰弱的危險(xiǎn)因素，有研究發(fā)現(xiàn)，即使輕微升高的CRP血漿水平還與認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，并且在65歲以上的人群中得到了證實(shí)[13]。Zheng等[14]發(fā)現(xiàn)高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)濃度與長(zhǎng)期認(rèn)知能力下降之間存在顯著的相關(guān)性，hs-CRP可作為認(rèn)知功能下降的生物標(biāo)志物。Ali等[15]發(fā)現(xiàn)，老年患者的重度抑郁與認(rèn)知功能下降有關(guān)，而認(rèn)知功能下降可能與外周循環(huán)內(nèi)IL-6水平有關(guān)，在控制了抑郁狀態(tài)的嚴(yán)重程度和體重指數(shù)后，發(fā)現(xiàn)這些患者的血清IL-6與認(rèn)知測(cè)試呈負(fù)相關(guān)。Kim等[16]發(fā)現(xiàn)，血清TNF-α和IL-6水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān),血清IL-6水平可能是阿爾茲海默癥(AD)的生物標(biāo)志物。

TNF-α水平與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)[17]，Magalh?es等[18]研究結(jié)果提示，TNF-α與認(rèn)知功能下降有關(guān)，可能是癡呆和早期認(rèn)知損害的基礎(chǔ)。在一項(xiàng)首次研究強(qiáng)迫癥患者IL-1、IL-6、TNF-α水平與認(rèn)知功能的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)：TNF-α水平與即刻記憶、言語(yǔ)學(xué)習(xí)、干擾效應(yīng)、即刻回憶、延遲回憶和識(shí)別呈負(fù)相關(guān)[19]。在一些實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)TNF-α和IGF-I的信號(hào)通路相互作用，IGF-I可能參與術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)的發(fā)病機(jī)制，與非POCD患者比較，POCD患者血漿TNF-α升高，IGF-I水平降低，TNF-α與IGF-I值呈顯著負(fù)相關(guān)，說(shuō)明TNF-α水平的升高與IGF-I水平的降低相互作用可能導(dǎo)致惡性循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致了POCD的發(fā)生[20]。

2 骨骼肌減少癥

骨骼肌減少癥，又稱肌少癥，是一種因年齡增長(zhǎng)而導(dǎo)致的肌肉質(zhì)量和功能喪失，是老年人的一種常見(jiàn)疾病，與多種不良健康結(jié)果有關(guān)，對(duì)生活質(zhì)量、殘疾和死亡率有顯著影響。

2.1 肌少癥與衰弱 衰弱的主要病理表現(xiàn)是肌肉質(zhì)量和力量的喪失，從而影響運(yùn)動(dòng)能力和日常生活能力，因此肌少癥被認(rèn)為是衰弱的主要物理驅(qū)動(dòng)因素之一，甚至可能是衰弱的前兆狀態(tài)。衰弱和肌少癥在帕金森病患者中比在普通人群中更常見(jiàn)，并且與疾病的不良病程相關(guān)[21]。肌少癥與衰弱前期和衰弱密切相關(guān)，而認(rèn)知能力下降僅與衰弱有關(guān)[22],Delgado等[23]發(fā)現(xiàn)衰弱與慢性腎臟病患者肌肉面積大小相關(guān)，是導(dǎo)致肌肉萎縮的決定性因素。研究顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，血清炎性因子如IL-6和CRP、TNF-α水平顯著升高，與肌肉質(zhì)量、力量和功能減退呈正相關(guān)[24]，TNF-α可以抑制骨骼肌蛋白合成，IL-6可以阻礙IGF-I的合成代謝，誘發(fā)胰島素抵抗，減少骨骼肌蛋白的合成。由此可見(jiàn)，慢性炎性反應(yīng)是導(dǎo)致肌少癥和衰弱的共同通路，可能的機(jī)制為炎性因子通過(guò)減少骨骼肌蛋白的形成導(dǎo)致肌少癥，從而導(dǎo)致衰弱的發(fā)生，具體的機(jī)制尚不明確，還需進(jìn)一步探索。

2.2 肌少癥與認(rèn)知功能障礙 肌少癥與老年人認(rèn)知功能障礙密切有關(guān)。來(lái)自日本的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，肌少癥患者在隨訪期內(nèi)的認(rèn)知功能比健康人明顯惡化，考慮肌少癥是社區(qū)居住老年人認(rèn)知能力下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知障礙患者的肌少癥患病率較認(rèn)知正常者升高[26]。2019年的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧納入共7045例患者的10篇研究進(jìn)行分析，也發(fā)現(xiàn)了肌少癥患病率與認(rèn)知障礙有顯著相關(guān)性，并共享風(fēng)險(xiǎn)因素如抑郁、肌肉功能丟失、營(yíng)養(yǎng)不良[27]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少指數(shù)與低認(rèn)知得分顯著相關(guān)，肌少癥作為機(jī)體衰弱的一個(gè)組成部分，在一般人群的認(rèn)知功能下降中起著重要的作用，動(dòng)脈硬化和腦白質(zhì)過(guò)高可能為其信號(hào)機(jī)制[28]。有研究者發(fā)現(xiàn)肌肉中含有一種可以編碼腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的基因，通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)元的有絲分裂，加強(qiáng)神經(jīng)元的增長(zhǎng)和分化，促進(jìn)突觸的生長(zhǎng)，從而減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[29]。胰島素抵抗也可能是肌少癥與認(rèn)知功能障礙的共同機(jī)制，胰島素是一種直接作用于骨骼肌的合成代謝激素，Deger等[30]發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是晚期腎臟病患者肌無(wú)力的重要決定因素。IGF-I可調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性影響認(rèn)知功能[31]，并隨機(jī)體活動(dòng)量增加而增加，因此，肌少癥患者IGF-I可能相應(yīng)減少，進(jìn)一步誘發(fā)或者加重認(rèn)知功能障礙。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，大腦區(qū)域重疊、淀粉樣蛋白沉積、腦白質(zhì)高信號(hào)、動(dòng)脈硬化、慢性炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激等可能為肌少癥與認(rèn)知功能存在的共同發(fā)病機(jī)制[32]。

3 營(yíng)養(yǎng)不良

營(yíng)養(yǎng)不良是一種可獨(dú)立發(fā)生的疾病，但也常常并發(fā)于一種或多種臨床疾病，主要是由于攝入的營(yíng)養(yǎng)不足或營(yíng)養(yǎng)失衡引起。老年人營(yíng)養(yǎng)不良是老年人群中較為普遍的問(wèn)題，一般是由較為復(fù)雜的因素綜合導(dǎo)致，包括生理因素，心理因素，疾病因素等。

3.1 營(yíng)養(yǎng)不良與衰弱 營(yíng)養(yǎng)攝入不足與衰弱密切相關(guān)，衰弱前期和衰弱期老年人營(yíng)養(yǎng)狀況較健康老年人差[33]，而營(yíng)養(yǎng)狀況較好、TNF-α、前期白蛋白、總蛋白水平較高的住院老年患者發(fā)生衰弱的可能性較低，這些與營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的生物標(biāo)記物可用于評(píng)估老年患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和衰弱狀況[34]。

在老年門診患者中，營(yíng)養(yǎng)不良與3個(gè)衰弱特征獨(dú)立相關(guān)。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，在社區(qū)居住的老年人中營(yíng)養(yǎng)不良和衰弱是緊密相關(guān)的，平均3名營(yíng)養(yǎng)不良的老年人中有2人身體衰弱，而近10%的衰弱的老年人被確定為營(yíng)養(yǎng)不良[35]。因此，在社區(qū)居住的老年人中，衰弱和營(yíng)養(yǎng)不良密切相關(guān)，相互影響，無(wú)論是衰弱或衰弱前期的老年人還是營(yíng)養(yǎng)不良或有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的人都應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)，并提供適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施[35,36]。Cuesta等[37]回顧性分析發(fā)現(xiàn)，添加營(yíng)養(yǎng)豐富的蛋白質(zhì)乳制品對(duì)衰弱有積極的影響，可以提高體能，減輕肌肉力量的損失，從而有助于預(yù)防老年人群肌少癥的發(fā)生，在一定程度上減少衰弱的發(fā)生。

3.2 營(yíng)養(yǎng)不良與認(rèn)知功能障礙 營(yíng)養(yǎng)在認(rèn)知功能中也具有重要作用，缺乏營(yíng)養(yǎng)素可導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降。營(yíng)養(yǎng)素如維生素C、維生素E、類胡蘿卜素、多酚和花青素等具有直接抗氧化作用，硒、鋅等元素也作為具有抗氧化活性的蛋白質(zhì)或酶的輔因子參與抗氧化過(guò)程。上述營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入不足時(shí)，可能通過(guò)氧化應(yīng)激或抗氧化不足的機(jī)制參與癡呆的發(fā)生和發(fā)展[38]。Abdulan等[39]研究證實(shí)了營(yíng)養(yǎng)不良與認(rèn)知功能損害之間的重要相關(guān)性，并證實(shí)營(yíng)養(yǎng)不良評(píng)分可用于預(yù)測(cè)老年透析患者的抑郁情況。有研究結(jié)果表明，中老年高同型半胱氨酸血癥患者補(bǔ)充葉酸、維生素B6、維生素B12可部分改善認(rèn)知功能，并且降低血清同型半胱氨酸水平[40]。

4 氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激反應(yīng)是指體內(nèi)氧化與抗氧化的一種失衡狀態(tài)，可導(dǎo)致活性氧(ROS)累積。而伴隨著ROS大量累積，可以使大分子發(fā)生氧化損傷反應(yīng)，進(jìn)而引起組織和器官功能的損傷或喪失。

4.1 氧化應(yīng)激反應(yīng)與衰弱 氧化應(yīng)激能夠?qū)е露喾N疾病的發(fā)生，衰弱也是其中之一。氧化應(yīng)激是衰弱個(gè)體與非衰弱個(gè)體間最有效的區(qū)別途徑[41]。lvarez等[42]發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)是作為衡量衰弱的潛在生物標(biāo)志物和驅(qū)動(dòng)因素，與衰弱具有顯著相關(guān)性?？赡艽嬖诘臋C(jī)制為氧化應(yīng)激反應(yīng)引起機(jī)體蛋白酶體的活性增加從而加速肌肉分解，造成骨骼肌的損傷，機(jī)體活動(dòng)量下降從而誘發(fā)衰弱。除此之外，氧化應(yīng)激還能引發(fā)多種途徑的炎性反應(yīng)導(dǎo)致衰弱的發(fā)生[43]。

4.2 氧化應(yīng)激反應(yīng)與認(rèn)知障礙 氧化應(yīng)激和認(rèn)知功能障礙的發(fā)生也有一定的關(guān)系。在一項(xiàng)關(guān)于腦小血管病的研究中發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制可能是氧化應(yīng)激以顱內(nèi)小血管為靶點(diǎn)，導(dǎo)致腦血管結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生變化，從而引起認(rèn)知功能障礙[44]。另有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激能夠釋放多種細(xì)胞毒性物質(zhì)，活化小膠質(zhì)細(xì)胞，直接引發(fā)神經(jīng)元損傷和死亡，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[45]。慢性疾病相關(guān)的氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致骨骼肌的消耗，并伴有神經(jīng)元變性和認(rèn)知障礙，與身體機(jī)能和認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，被認(rèn)為是肌少癥和認(rèn)知功能障礙的共有機(jī)制[46]。在一項(xiàng)關(guān)于慢性精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙研究中發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者機(jī)體處于氧化與抗氧化系統(tǒng)的失衡狀態(tài)，其可能的通路為血漿同型半胱氨酸損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)ROS含量增加，從而引起內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷，進(jìn)而腦部出現(xiàn)器質(zhì)性病變，導(dǎo)致腦血流的灌注不足而誘發(fā)認(rèn)知功能的障礙。隨著患者體內(nèi)的抗氧化能力減弱，體內(nèi)自由基增多時(shí)會(huì)導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元減少，也伴隨認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)[47]。

綜上所述，慢性炎性反應(yīng)、骨骼肌減少癥、營(yíng)養(yǎng)不良和氧化應(yīng)激反應(yīng)是衰弱和認(rèn)知功能障礙的共同發(fā)病因素。但是目前，我國(guó)對(duì)衰弱和認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究尚處起步階段，衰弱與認(rèn)知功能障礙具體的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，還需要更多基礎(chǔ)研究來(lái)闡明這些觀點(diǎn)，將衰弱與認(rèn)知功能的關(guān)系變得更加深入透徹，對(duì)預(yù)防認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及改善其預(yù)后起到一定的作用。