姚 錢李 艷

抑郁癥為一種非常普遍的精神疾病，因其診斷和治療不足，表現(xiàn)出高流行率和死亡率[1]。主要表現(xiàn)為情緒低落或興趣減退超過(guò)2周[2]，給患者及其家人帶來(lái)嚴(yán)重的身心負(fù)擔(dān)。目前，抑郁癥潛在的病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全了解。抑郁癥的發(fā)生機(jī)制傳統(tǒng)理論包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子調(diào)控、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)紊亂及海馬神經(jīng)發(fā)生異常。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥患者抑郁癥發(fā)病率較高，流行病學(xué)研究、臨床試驗(yàn)及薈萃分析的結(jié)果均表明情緒障礙與肥胖有關(guān)[3,4]。這種關(guān)系表明肥胖癥和抑郁癥可能具有共同的社會(huì)心理和病理生理病因。其中，脂肪組織分泌的脂肪因子因其具有神經(jīng)活性可能是這兩種疾病共有的生物學(xué)機(jī)制。

目前，已發(fā)現(xiàn)近100種脂肪因子，包括瘦素、脂聯(lián)素、視黃醇結(jié)合蛋白4(Retinol Binding Protein 4,

RBP4)等[5]。脂肪因子受體在腦中廣泛表達(dá)，尤其是在海馬、下丘腦、杏仁核等區(qū)域，可影響神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌功能、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)發(fā)生和情感調(diào)控相關(guān)的神經(jīng)通路[5]，從而與情緒障礙有關(guān)。隨著研究的深入，脂肪細(xì)胞因子信號(hào)通路作為情感障礙新的機(jī)制逐漸得到闡釋，本研究將瘦素、脂聯(lián)系和RBP4在抑郁癥中的作用做一綜述。

1 瘦素

瘦素含有167個(gè)氨基酸多肽，由白色脂肪組織產(chǎn)生并分泌[6]，可穿過(guò)血腦屏障并與特定的瘦素受體結(jié)合[7]，該受體主要分布在下丘腦、丘腦等區(qū)域。瘦素除了調(diào)節(jié)進(jìn)食及能量消耗外，還與神經(jīng)系統(tǒng)功能調(diào)控有關(guān)。

1.1 基礎(chǔ)研究

通過(guò)構(gòu)建慢性不可預(yù)見性應(yīng)激(Chronic Unpredictable Stress, CUS)抑郁癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型大鼠血漿瘦素水平降低，補(bǔ)充瘦素后可逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)發(fā)生減少以及強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的抑郁樣行為[8]。

1.1.1瘦素與海馬突觸可塑性：突觸可塑性是指突觸數(shù)目、形態(tài)及功能的改變，涉及神經(jīng)遞質(zhì)、受體、信使分子的物理化學(xué)變化。突觸效能的增強(qiáng)或抑制與學(xué)習(xí)、記憶、行為及情緒密切相關(guān)[9]。瘦素可調(diào)節(jié)海馬傳遞突觸的功效，包括長(zhǎng)期增強(qiáng)(Long-term Potentiation, LTP)和長(zhǎng)期抑制(Long-term Depression, LTD)作用[10]。Moult等[11]發(fā)現(xiàn)瘦素以時(shí)間和濃度依賴的方式，逆轉(zhuǎn)海馬CA1突觸的LTP，而競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic Acid Receptor，NMDA)拮抗劑可以阻止這種作用。瘦素誘導(dǎo)的LTP優(yōu)先在成年動(dòng)物模型的海馬中出現(xiàn)，這可能涉及激活包括NMDA受體GluN2A和α-氨基羥甲基惡唑丙酸(AMPA)受體的運(yùn)輸[12]。同時(shí)，瘦素受體的缺乏導(dǎo)致海馬突觸可塑性的改變，并伴有記憶及認(rèn)知障礙[13]。海馬和前額葉皮層 (Prefrontal Cortex, PFC) 的谷氨酸能神經(jīng)元選擇性瘦素受體基因敲除小鼠產(chǎn)生了抑郁樣行為缺陷，并促進(jìn)NMDA受體誘導(dǎo)的LTD，且該小鼠對(duì)Ro25-6981[NMDA型谷氨酸受體亞基(GluN2B)拮抗劑]高度敏感，蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)及懸尾實(shí)驗(yàn)中抑郁樣表現(xiàn)明顯改善，并且Ro25-6981可拮抗瘦素的作用[14]，表明瘦素可通過(guò)刺激NMDA受體來(lái)調(diào)節(jié)興奮性突觸強(qiáng)度。另外，瘦素可通過(guò)調(diào)整谷氨酸功能發(fā)揮抗抑郁的作用。外周靜脈注射瘦素可降低應(yīng)激引起的邊緣大腦區(qū)及CA3區(qū)谷氨酸的釋放，從而緩解情緒障礙[15,16]。瘦素對(duì)谷氨酸的作用主要涉及神經(jīng)元細(xì)胞的PI3K/mTOR通路的激活[17]，促進(jìn)突觸蛋白的合成，從而促進(jìn)舊突觸的成熟及新突觸的形成，瘦素的這種抗抑郁作用，可能是治療抑郁癥的潛在靶標(biāo)[10]。

1.1.2瘦素與神經(jīng)發(fā)生：神經(jīng)發(fā)生在抑郁癥的病理生理學(xué)中有重要作用。慢性應(yīng)激事件可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生減少，與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。瘦素可通過(guò)多種機(jī)制刺激下丘腦[18]、海馬[10]等腦區(qū)的神經(jīng)發(fā)生。一方面，瘦素可通過(guò)誘導(dǎo)Ser9磷酸化[19]、Akt信號(hào)通路激活[20]及GSK-3β活性的抑制誘導(dǎo)β-catenin信號(hào)增強(qiáng)，促進(jìn)細(xì)胞存活和增殖[21]，緩解應(yīng)激相關(guān)的情緒障礙[22]。提示瘦素可經(jīng)β-catenin信號(hào)通路[19]逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激等誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)發(fā)生的抑制作用，并使抑郁樣行為缺陷正?；痆10]。另一方面，瘦素對(duì)抑郁癥的保護(hù)作用還體現(xiàn)在通過(guò)MAPK/ERK途徑刺激海馬C1與CA3區(qū)神經(jīng)元中的功能性樹突棘和突觸的形成，隨后誘導(dǎo)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)的依賴性轉(zhuǎn)錄[23]，調(diào)節(jié)神經(jīng)保護(hù)和其它神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子依賴性突觸事件。推測(cè)瘦素可通過(guò)β-catenin信號(hào)通路、MAPK/ERK途徑促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮抗抑郁作用。

1.1.3瘦素與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用：腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor, BDNF)作為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白在神經(jīng)元成熟，突觸形成和突觸可塑性等過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[24,25]。最近的研究發(fā)現(xiàn)瘦素信號(hào)可能參與BNDF的合成與表達(dá)[10]。瘦素可通過(guò)GSK-3β/β-catenin和MAPK/ERK途徑刺激下丘腦神經(jīng)元樹突中BDNF mRNA和蛋白表達(dá)與分泌[10,26]。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)瘦素受體基因敲除小鼠[27]海馬及下丘腦BDNF的表達(dá)明顯降低。推測(cè)瘦素信號(hào)傳導(dǎo)途徑可能是影響海馬及下丘腦神經(jīng)元BDNF基因表達(dá)的潛在介質(zhì)。因此，瘦素具有間接的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能。

1.2 臨床相關(guān)性研究

關(guān)于抑郁癥與瘦素之間聯(lián)系相關(guān)臨床研究結(jié)果不一致。據(jù)報(bào)道，臨床研究中，與非抑郁對(duì)照者相比，抑郁癥患者瘦素水平較低[28]。但是，也有研究表明重度抑郁癥患者的瘦素水平較高[29]。肥胖癥患者瘦素mRNA及蛋白的表達(dá)與抑郁癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[10]。抑郁癥患者的年齡、性別和用藥史等混雜因素可能會(huì)影響外周血瘦素水平[10]。以上研究結(jié)果不一致可能是由于研究對(duì)象不同，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種僅由脂肪細(xì)胞分泌的調(diào)節(jié)葡萄糖以及脂肪酸分解的多肽[30]。脂聯(lián)素具有調(diào)節(jié)胰島素敏感性以及促炎或抗炎作用[31]。同源的脂聯(lián)素受體AdipoR1和AdipoR2在海馬、下丘腦、杏仁核、視網(wǎng)膜后區(qū)域的腦室旁核等腦區(qū)表達(dá)[32,33]。脂聯(lián)素在抑郁癥社交失敗應(yīng)激動(dòng)物模型中發(fā)揮抗抑郁樣作用[33]。

2.1 基礎(chǔ)研究

2.1.1脂聯(lián)素的神經(jīng)抗炎作用：神經(jīng)系統(tǒng)炎癥尤其是小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活是抑郁癥患者腦部主要的病理學(xué)改變。研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素缺乏的小鼠大腦皮層和海馬存在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)水平的升高[34]。提示脂聯(lián)素缺乏會(huì)加重小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和神經(jīng)炎癥。腦室內(nèi)注射脂聯(lián)素可通過(guò)降低IL-1β、IL-6和TNF-α的合成對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用[35]。而脂聯(lián)素預(yù)處理可減少小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的TNF-α和IL-1β的釋放，同時(shí)減少AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)磷酸化并抑制核因子κB(NF-κB)的核易位[34]。提示脂聯(lián)素可通過(guò)AMPK-NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。同時(shí)其它研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素經(jīng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)[36]或IL-4/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白6(STAT6)[37]信號(hào)傳導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的抗炎作用[34]。另外研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可阻止Aβ對(duì)神經(jīng)元的毒性作用，增加脂聯(lián)素受體AdipoR1和AdipoR2的表達(dá)，并使小鼠海馬中NMDA受體亞基GluA1，GluN1，GluN2B和PSD-95的表達(dá)上調(diào)[38]，且大腦脂聯(lián)素的過(guò)表達(dá)[39]或腦室注射重組脂聯(lián)素可發(fā)揮抗抑郁作用[33,40]。推測(cè)抗抑郁作用可能與AdipoR/APPL1/AMPK/NF-κB途徑的激活有關(guān)[39]。這些結(jié)果表明脂聯(lián)素可通過(guò)不同機(jī)制抑制神經(jīng)元炎癥從而發(fā)揮抗抑郁作用。

2.1.2脂聯(lián)素與海馬突觸可塑性：脂聯(lián)素可增加5xFAD小鼠的海馬突觸可塑性，腦室內(nèi)注射脂聯(lián)素可增加5xFAD小鼠海馬NMDA和AMPA受體的表達(dá)并向細(xì)胞膜募集，誘導(dǎo)CA1區(qū)的LTP[38]，提示脂聯(lián)素增強(qiáng)小鼠海馬可塑性與NMDA和AMPA受體激活有關(guān)。側(cè)腦室注射脂聯(lián)素可增加配對(duì)脈沖比(Paired-pulse Ratio，PPR)，在短期可塑性中起作用，這可能歸因于脂聯(lián)素增加突觸前釋放從而誘導(dǎo)海馬的突觸可塑性[41]。另外，脂聯(lián)素可逆轉(zhuǎn)5xFAD小鼠海馬中的LTP損傷，從而改善突觸缺陷[38,42]，這可能主要與抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3β)/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。這些研究證明脂聯(lián)素可增加突觸可塑性并對(duì)可塑性損傷具有逆轉(zhuǎn)和改善的作用。

2.2 臨床相關(guān)性研究

研究發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，抑郁癥患者血清脂聯(lián)素水平較高[28]，而其它研究則發(fā)現(xiàn)該水平較低[43,44]或未改變[45]。值得注意的是，Cizza等[43]在關(guān)于社區(qū)絕經(jīng)前女性的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，女性抑郁癥患者24小時(shí)平均脂聯(lián)素濃度降低了30%。且Leo等人[46]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血漿脂聯(lián)素與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。另外，一項(xiàng)關(guān)于年輕男性抑郁癥患者的研究表明，與對(duì)照組和反應(yīng)性抑郁癥組相比，男性雙相抑郁癥患者的脂聯(lián)素水平明顯降低[47]，提示脂聯(lián)素在不同抑郁癥亞型中發(fā)揮不同的作用，且抑郁癥亞組之間脂聯(lián)素水平的差異機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

3 RBP4

RBP4是由肝臟和脂肪組織分泌的一種脂肪因子[48]，相對(duì)分子質(zhì)量為21Ku[1]。RBP4為血液中微量元素視黃醇的特定轉(zhuǎn)運(yùn)體[1]，在正常的生理?xiàng)l件下，RBP4 /運(yùn)甲狀腺素蛋白(TTR)以1:1的比例結(jié)合將視黃醇從肝臟運(yùn)送至靶組織[49]。結(jié)合視黃醇的RBP4通過(guò)激活STRA6作用于靶細(xì)胞[2]發(fā)揮生理作用。

3.1 基礎(chǔ)研究

3.1.1RBP4與視黃酸信號(hào)：RBP4與視黃醇的動(dòng)態(tài)平衡和生物學(xué)功能密切相關(guān)。一旦出現(xiàn)RBP4功能障礙，視黃醇的運(yùn)輸、分布和代謝就會(huì)發(fā)生異常。眾所周知，視黃醇在早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和成年神經(jīng)再生的調(diào)節(jié)中起著重要作用[50]。視黃酸信號(hào)在成年皮質(zhì)、杏仁核、下丘腦、海馬、紋狀體等腦區(qū)發(fā)揮生理作用[51]。腦脊液中的RBP4與視黃醇結(jié)合，可促進(jìn)神經(jīng)上皮中視黃醇向視黃酸的代謝[52]，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性、再生、分化、學(xué)習(xí)和記憶方面起著重要作用[53]。RBP4可以在生理?xiàng)l件下促進(jìn)神經(jīng)元的存活并增加神經(jīng)發(fā)生[53]。如果體內(nèi)RBP4缺乏，將引起組織內(nèi)視黃醇分布紊亂，從而影響神經(jīng)元發(fā)育與功能，進(jìn)一步導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

3.1.2RBP4與神經(jīng)發(fā)生：RBP4水平降低可通過(guò)上述途徑影響神經(jīng)元可塑性，導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生減少，腦組織萎縮，這可能是包括抑郁癥在內(nèi)的情緒障礙的主要原因之一?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)抑制RBP4的合成可特異性增加神經(jīng)上皮細(xì)胞的死亡，使用RBP4抑制劑A1120處理同樣導(dǎo)致細(xì)胞顯著死亡，而腦室內(nèi)注射外源性人RBP4和視黃醇可促進(jìn)神經(jīng)元的存活，進(jìn)一步驗(yàn)證了RBP4是神經(jīng)上皮細(xì)胞存活的必要條件[54]。Alonso等[53]研究發(fā)現(xiàn)，RBP4與視黃醇培養(yǎng)條件可明顯增加神經(jīng)細(xì)胞數(shù)并誘導(dǎo)神經(jīng)再生。海馬齒狀回神經(jīng)元再生可作為抑郁癥最有效的治療方式[55]。且連續(xù)電擊治療可顯著增加神經(jīng)再生，明顯改善抑郁癥狀[56]。因此，RBP4可通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮抗抑郁作用。在另一基礎(chǔ)研究中，RBP4-/-小鼠的活動(dòng)水平明顯降低并出現(xiàn)行為學(xué)改變，如明暗穿箱實(shí)驗(yàn)中穿箱次數(shù)減少，明箱停留時(shí)間增加；小鼠海馬(CA3)和額葉神經(jīng)元顯著丟失，神經(jīng)元發(fā)生與遷移明顯減少，并伴有星形膠質(zhì)細(xì)胞的輕度至中度變性[57]。其可能機(jī)制為RBP4缺乏使轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入神經(jīng)元的視黃醇減少，視黃酸信號(hào)功能減弱，神經(jīng)元發(fā)生減少，從而引起相關(guān)的行為學(xué)異常。以上研究表明，RBP4參與了海馬等腦區(qū)域的病理生理改變及抑郁癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，但目前關(guān)于BRP4在抑郁癥中的病理機(jī)制研究較少，其具體機(jī)制需更進(jìn)一步的深入研究。

3.2 臨床相關(guān)性研究

一項(xiàng)針對(duì)抑郁癥患者血漿急性期蛋白變化的研究發(fā)現(xiàn)，輕度和重度抑郁癥患者RBP4水平明顯低于正常對(duì)照組，可能是情緒障礙患者的血清標(biāo)志物[58]。在另一項(xiàng)小型研究中，時(shí)寶林等[59]通過(guò)對(duì)8例抑郁癥以及8例對(duì)照研究對(duì)象進(jìn)行腦脊液蛋白組學(xué)的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦脊液RBP4顯著下調(diào)，考慮抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展可能與RBP4有關(guān)。Pan等[54]通過(guò)對(duì)來(lái)自北京和上海的3 289位年齡在50-70歲之間的社區(qū)居民進(jìn)行研究，并未發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀與RBP4之間存在顯著相關(guān)性，其原因可能是肥胖與研究人群的抑郁癥狀無(wú)關(guān)。而Frye等[60]通過(guò)抑郁癥蛋白質(zhì)組，對(duì)比52例單向抑郁癥、95例雙相抑郁癥患者和141例健康對(duì)照人群血清RBP4水平，發(fā)現(xiàn)單向及雙相抑郁癥患者血清RBP4水平均較對(duì)照組升高，且I型雙相抑郁癥患者血清RBP4顯著高于II型雙相抑郁癥及單相抑郁癥患者。上述研究提示抑郁癥及不同亞型抑郁癥患者的RBP4水平存在差異，但目前關(guān)于RBP4對(duì)于抑郁癥的臨床診斷與鑒別診斷及相關(guān)臨床干預(yù)價(jià)值仍不清楚，尚需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著研究的進(jìn)展，脂肪細(xì)胞及脂肪因子的作用逐漸受到關(guān)注。了解不同脂肪因子在調(diào)節(jié)海馬可塑性及神經(jīng)元保護(hù)方面的功能是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域。但迄今為止，人們對(duì)脂肪因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用機(jī)制尚不十分清楚。未來(lái)的研究將需要確定抑郁癥介導(dǎo)的脂肪因子循環(huán)及不同腦區(qū)變化的因素，確定脂肪因子與抑郁相關(guān)的受體亞型及神經(jīng)元回路；脂肪因子在抗抑郁作用的具體機(jī)制，探究脂肪因子作為治療抑郁癥潛在靶標(biāo)的可行性，體重管理對(duì)抑郁癥治療轉(zhuǎn)歸的積極影響，同時(shí)應(yīng)考慮不同抗抑郁藥引起體重變化和代謝異常的不同傾向與脂肪因子之間的關(guān)聯(lián)。還需研究脂肪因子作為抑郁癥生物標(biāo)志物檢測(cè)的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本文作者簡(jiǎn)介：

姚 錢(1994-)，女，漢族，碩士研究生，研究方向：精神疾病發(fā)病機(jī)制研究