周秋妹，隋愛(ài)霞，楊柳藝，馬曉麗，雷玉瑩，梁巖松

1河北省人民醫(yī)院腫瘤一科，3病理科，石家莊 050000 2華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063210

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的原發(fā)惡性腫瘤。盡管接受了手術(shù)、放療、化療和靶向治療等各種治療，其復(fù)發(fā)率仍極高。關(guān)于低級(jí)別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展轉(zhuǎn)變?yōu)楦呒?jí)別膠質(zhì)瘤可見(jiàn)相關(guān)報(bào)道，然而間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z質(zhì)母細(xì)胞瘤的案例較為少見(jiàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者女，37歲，2017年4月主因情緒低落、睡眠差2年，加重半年入院。頭顱MRI提示：左側(cè)海馬區(qū)及內(nèi)側(cè)顳葉異常信號(hào)影，大小約41.59 mm×18.71 mm（圖1A）。2017年4月19日于全麻下行占位性病變切除術(shù)。病理組織學(xué)可見(jiàn)細(xì)胞呈圓形，核深染，核周有空暈，有明顯的細(xì)胞異型性和核分裂象增多，可見(jiàn)微血管增生和假柵欄狀壞死（圖1B）。免疫組化結(jié)果：p53（少量細(xì)胞弱+）（圖1C），少突膠質(zhì)細(xì)胞系轉(zhuǎn)錄因子2（oligodendrocyte lineage transcription factor 2，Olig2）（+）（圖1D），髓鞘堿性蛋白（myelin basie protein，MBP）（+）（圖1E），異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）（-）（圖 1F），膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）（+），CD34（血管+），巢蛋白（Nestin）（+），神經(jīng)元特異性核蛋白（neuronal nuclei antigen，NeuN）（-），波形蛋白（Vimentin）（-），O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）（-），Ki-67 陽(yáng)性率活躍區(qū)約20%。病理學(xué)診斷：間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤[世界衛(wèi)生組織（WHO）分級(jí)為Ⅲ級(jí)]。建議患者行術(shù)后輔助治療，患者及家屬未采納。

圖1 第一次手術(shù)術(shù)前影像及術(shù)后病理圖

2017年8月患者復(fù)查頭顱MRI提示左側(cè)顳葉及海馬軟化灶伴周?chē)z質(zhì)增生。2017年10月復(fù)查頭顱MRI提示左側(cè)基底節(jié)區(qū)、海馬、顳葉異常強(qiáng)化影。患者無(wú)不適癥狀，未住院治療。2017年12月患者因突發(fā)雙眼視物不清伴視野缺損再次就診。查體：意識(shí)清楚，言語(yǔ)不利，左側(cè)顳部可見(jiàn)長(zhǎng)約7 cm弧形手術(shù)瘢痕，雙眼視力減退，視野缺損，右側(cè)較重。頭顱MRI提示左側(cè)顳葉、海馬、基底節(jié)區(qū)及丘腦占位，大小約69.15 mm×50.93 mm（圖2A），伴出血及周?chē)[，考慮為膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)。2017年12月8日于全麻下行病灶切除術(shù)。病理組織學(xué)特點(diǎn)為腫瘤組織內(nèi)可見(jiàn)明顯壞死灶，周?chē)[瘤細(xì)胞呈柵欄狀排列，間質(zhì)內(nèi)小血管明顯增生，腫瘤細(xì)胞呈多形性，可見(jiàn)大量異形多核巨細(xì)胞（圖2B）。免疫組化染色結(jié)果：p53（+）（圖 2C），Olig2（+）（圖 2D），MBP（局灶+）（圖 2E），IDH1（-）（圖 2F），GFAP（+），Nestin（+），Vimentin（+），CD34（血管+），突觸素（Synaptophysin，Syn）（+），NeuN（-），MGMT（-），表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EFGR）（-），Ki-67陽(yáng)性率活躍區(qū)約50%。病理學(xué)診斷：具有少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤成分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO分級(jí)為Ⅳ級(jí)）。2017年12月18日患者突發(fā)抽搐后呈昏迷狀態(tài)，雙瞳孔散大固定，光反射消失，頭顱CT提示左側(cè)大腦半球腫脹明顯。當(dāng)月患者死亡，總生存期8月余。

圖2 第二次手術(shù)術(shù)前影像及術(shù)后病理圖

2 討論

間變性膠質(zhì)瘤占惡性膠質(zhì)瘤的15%～20%，好發(fā)年齡為55～64歲，有研究顯示中位總生存期為56個(gè)月。高級(jí)別膠質(zhì)瘤位于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)，多呈彌漫浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，很難實(shí)現(xiàn)生物學(xué)意義上的完全切除，術(shù)后復(fù)發(fā)現(xiàn)象較為多見(jiàn)，但復(fù)發(fā)后腫瘤類(lèi)型發(fā)生轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象較為少見(jiàn)。本文中主要依據(jù)蘇木精和伊紅染色切片的光鏡特征、譜系相關(guān)蛋白的免疫組化表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)特征對(duì)該患者兩次手術(shù)病灶做出病理診斷。張俊鵬行相關(guān)研究得出高級(jí)別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后病理級(jí)別往往高于最初診斷時(shí)的病理級(jí)別，與本文結(jié)果一致。

膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)惡變的機(jī)制較為復(fù)雜，可能機(jī)制如下：①該患者經(jīng)過(guò)手術(shù)等刺激可能發(fā)生了腫瘤基因“再突變”，再發(fā)了第二腫瘤即膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。有報(bào)道稱(chēng)分子生物學(xué)中

IDH

野生型、廣泛CD34表達(dá)和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）啟動(dòng)子突變等是腫瘤進(jìn)展迅速的危險(xiǎn)因素。本例患者為

IDH

野生型、廣泛CD34表達(dá)，不除外再發(fā)惡性腫瘤可能。②參考分析既往文獻(xiàn)，繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤往往由低級(jí)別星形細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤發(fā)展而來(lái)，結(jié)合該患者免疫組化結(jié)果，患者第一次病理p53少量細(xì)胞呈陽(yáng)性，初發(fā)腫瘤內(nèi)可能局部含有極少量星形細(xì)胞成分，手術(shù)最大范圍地安全切除腫瘤后，殘留的極少量星形細(xì)胞與免疫微環(huán)境相互作用等，增殖惡變轉(zhuǎn)化成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，第二次術(shù)后病理p53呈陽(yáng)性，IDH1呈陰性。

目前WHO對(duì)Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤治療的建議是手術(shù)聯(lián)合放療，有研究推薦丙卡巴嗪、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿（PCV方案）或替莫唑胺輔助化療，可有效延長(zhǎng)間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者的生存期。患者術(shù)后快速?gòu)?fù)發(fā)考慮與拒絕術(shù)后輔助治療有關(guān)，這對(duì)于高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者來(lái)說(shuō)十分必要。此外，腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)還應(yīng)考慮到病理成分或病理類(lèi)型發(fā)生改變的可能性，治療策略也應(yīng)隨之做出更改。除利用先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)，有學(xué)者認(rèn)為可采用立體定向活檢技術(shù)進(jìn)行組織診斷，能最大程度地避免功能缺失。還有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)進(jìn)行開(kāi)放手術(shù)，能最大范圍地安全切除腫瘤，并明確病理。

綜上所述，對(duì)于高級(jí)別膠質(zhì)瘤，在治療及隨訪過(guò)程中，應(yīng)考慮到腫瘤病理類(lèi)型發(fā)生改變的可能性。結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)，通過(guò)活檢或開(kāi)放手術(shù)獲取標(biāo)本，進(jìn)行組織和分子病理學(xué)檢查，對(duì)于準(zhǔn)確診斷疾病以及制訂后續(xù)治療方案尤為重要。