顏 波， 狄鎮(zhèn)海， 施瑞華， 冷德嶸， 呂朋華

食管良性狹窄經(jīng)典治療方法包括內(nèi)鏡下球囊/探條擴(kuò)張術(shù)、支架植入術(shù)等［1-3］。內(nèi)鏡下球囊/探條擴(kuò)張術(shù)近期效果明確，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率可高達(dá)30%～40%［4］。支架植入術(shù)可達(dá)到持續(xù)擴(kuò)張、保持食管通暢效果，但傳統(tǒng)金屬支架術(shù)后會(huì)發(fā)生支架內(nèi)再狹窄、胸痛不適、支架穿孔、支架難以取出、局部異物感及食管破裂大出血等一系列并發(fā)癥［5-6］。近20年來(lái)生物可降解聚乳酸（polylactide，PLA）支架、鎂合金支架、SX-Ella-BD醫(yī)用聚對(duì)二氧環(huán)己酮［poly（p-dioxanone），PPDO］支架先后應(yīng)用于臨床，但其并發(fā)癥如部分患者植入SX-Ella-BD支架后短期內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重組織增生反應(yīng)，甚至支架滑脫或移位等，使進(jìn)一步廣泛應(yīng)用受到限制［7-8］。本實(shí)驗(yàn)對(duì)比分析PPDO全覆膜帶防移位“倒刺結(jié)”分段式食管支架與無(wú)“倒刺結(jié)”支架植入巴馬豬食管中的降解過(guò)程，旨在評(píng)估新型防移位設(shè)計(jì)支架的可行性和安全性?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 新型可降解防移位食管支架制作

醫(yī)用PPDO雙絲編織制成管狀支架，總體長(zhǎng)80 mm，主體直徑28 mm；主體5個(gè)節(jié)段，每節(jié)10 mm，節(jié)與節(jié)間稀網(wǎng)連接（共6個(gè)連接），每個(gè)稀網(wǎng)長(zhǎng)度5 mm；支架兩端10 mm膨大杯口狀，杯口直徑30 mm；支架外全覆膜左旋多聚乳酸（PLLA），厚度為0.5 mm；支架兩端3、6、9、12點(diǎn)方位各編制一3 mm“倒刺結(jié)”結(jié)構(gòu)（圖1）。同時(shí)制備同類(lèi)無(wú)“倒刺結(jié)”結(jié)構(gòu)支架，作為對(duì)照組。兩組支架均由南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技公司提供。

圖1 PPDO全覆膜帶“倒刺結(jié)”分段式食管支架

1.2 支架植入

取18只實(shí)驗(yàn)專(zhuān)用純種健康小型巴馬豬（匯智贏華醫(yī)療科技上海公司），5～6個(gè)月齡，體重（40±2.5）kg，雌雄不限，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組各9只。術(shù)前禁食24 h，禁飲6 h。 芬太尼（0.01 mg/kg）和異丙酚（8 mg/kg）經(jīng)耳緣靜脈注射全身麻醉（根據(jù)每枚支架植入過(guò)程所用時(shí)間及動(dòng)物個(gè)體對(duì)麻醉耐受差異酌情追加或減少劑量，但不超過(guò)麻醉藥品最大劑量），將豬固定于實(shí)驗(yàn)臺(tái)上，Olympus電子胃鏡經(jīng)口探查食管，記錄食管入口和賁門(mén)口位置并推算出食管總長(zhǎng)度，評(píng)估食管中段位置及預(yù)計(jì)釋放支架位置；胃鏡下將支架植入器送至預(yù)設(shè)位置，緩慢釋放帶“倒刺結(jié)”/不帶“倒刺結(jié)”食管支架，并存圖存檔；通過(guò)內(nèi)置30 mm球囊分別在釋放支架上口中段和下口行擴(kuò)張成形術(shù)，每次球囊擴(kuò)張時(shí)間2 min，支架完全擴(kuò)張并安全固定于食管中段。

1.3 胃鏡檢查和隨訪

術(shù)后實(shí)驗(yàn)豬全部分籠飼養(yǎng)，每天3次按照體重×0.04定時(shí)給予專(zhuān)用飼料（南通正大科技飼料公司，飼料pH 7.0，加水比例為1∶6），記錄進(jìn)食量和體重變化。每周1次胃鏡檢查，直至支架降解滑落。胃鏡下觀察支架移位、支架降解和食管黏膜增生情況。術(shù)后1、2周若發(fā)現(xiàn)支架擴(kuò)張不貼壁，用30 mm球囊擴(kuò)張2 min，使之完全貼壁食管；若實(shí)驗(yàn)豬死亡，即解剖明確死因。

1.4 術(shù)后觀察指標(biāo)

本研究制定了支架移位程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（表1）、支 架 降 解 評(píng) 分 標(biāo) 準(zhǔn)［9］（表2）、食 管黏膜 增 生評(píng) 分［9］（表3）標(biāo)準(zhǔn)。

表1 支架移位程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表2 支架降解評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

表3 食管黏膜增生評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間分級(jí)值比較用LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

對(duì)照組（n=9）、實(shí)驗(yàn)組（n=9）分別植入PPDO全覆膜分段式食管支架、全覆膜帶“倒刺結(jié)”分段式食管支架9枚，手術(shù)過(guò)程均順利，支架釋放至預(yù)定部位并順利度過(guò)術(shù)后24 h。術(shù)中無(wú)一例死亡，未出現(xiàn)食管破裂出血休克、生命體征異常等并發(fā)癥。術(shù)后1～3 d實(shí)驗(yàn)豬日進(jìn)食總量較術(shù)前略有下降，3 d后逐漸恢復(fù)。實(shí)驗(yàn)期間所有動(dòng)物無(wú)死亡、食欲下降、體重下降和營(yíng)養(yǎng)不良。術(shù)后1周、2周、4周兩組支架移位程度評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。術(shù)后兩組各時(shí)點(diǎn)食管黏膜增生評(píng)分（表5）、支架降解評(píng)分（表6）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組支架降解和黏膜增生反應(yīng)相當(dāng)（圖2、3）。

表4 兩組術(shù)后支架移位程度評(píng)分對(duì)比 ±s

表4 兩組術(shù)后支架移位程度評(píng)分對(duì)比 ±s

術(shù)后 對(duì)照組（n=9） 實(shí)驗(yàn)組（n=9） t值 P值1周 0.33±0.50 0.11±0.33 5.776 0.029 2周 0.55±0.52 0.11±0.33 11.180 0.004 3周 1.33±1.22 0.78±0.67 2.208 0.157 4周 2.22±0.44 1.11±0.78 4.878 0.042 5周 1.89±1.27 1.67±0.87 1.896 0.188 6周 2.44±0.88 2.11±0.60 3.108 0.097 7周 3.00±0.71 2.56±0.73 0.713 0.411 8周 3.56±0.88 3.00±1.00 1.000 0.332 9周 4.00±0.00 4.00±0.00 - -

表5 兩組食管黏膜增生評(píng)分對(duì)比 ±s

表5 兩組食管黏膜增生評(píng)分對(duì)比 ±s

術(shù)后 對(duì)照組（n=9） 實(shí)驗(yàn)組（n=9） t值 P值1周 0.44±0.53 0.33±0.50 0.703 0.414 2周 1.44±0.53 1.22±0.44 3.114 0.097 3周 2.44±0.53 2.22±0.44 3.114 0.097 4周 3.44±0.73 3.11±0.60 1.561 0.229 5周 2.11±0.33 2.22±0.44 1.553 0.231 6周 2.11±0.60 2.55±0.73 1.103 0.309 7周 1.33±0.50 1.56±0.52 0.703 0.414 8周 0.33±0.50 0.44±0.53 0.703 0.414 9周 0 0 - -

3 討論

生物可降解支架是食管支架研究熱點(diǎn)［9-14］。其最大優(yōu)點(diǎn)是植入人體后逐步降解吸收，避免了回收/取出支架帶來(lái)食管二次損傷。理論上理想的生物可降解食管支架，必須同時(shí)具備優(yōu)良的徑向支撐力，防止支架移位及組織增生較低。目前用于臨床的商業(yè)化生物可降解PLLA食管支架植入體內(nèi)移位率較高［15］，近年已無(wú)相關(guān)研究；PPDO支架徑向支撐力所有提高，但移位率也達(dá)20%左右，其裸支架有較高的食管黏膜增生反應(yīng)［16］。支架移位和食管黏膜反應(yīng)性增生，已成為目前制約可降解食管支架的主要問(wèn)題。本實(shí)驗(yàn)對(duì)比帶“倒刺結(jié)”P(pán)PDO全覆膜分段支架和無(wú)“倒刺結(jié)”P(pán)PDO全覆膜分段支架結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組無(wú)一例支架移位滑脫發(fā)生，尤其是支架植入早期（1～4周內(nèi)）防移位效果更好，說(shuō)明該支架徑向支撐力較優(yōu)異；未發(fā)生動(dòng)物體重減輕、與支架相關(guān)梗阻、食管穿孔出血等并發(fā)癥。

表6 兩組支架降解評(píng)分對(duì)比 ±s

表6 兩組支架降解評(píng)分對(duì)比 ±s

術(shù)后 對(duì)照組（n=9） 實(shí)驗(yàn)組（n=9） t值 P值1周 0.33±0.50 0.33±0.50 0.000 1.000 2周 0.44±0.52 0.33±0.50 0.703 0.414 3周 0.67±0.50 0.56±0.53 0.703 0.414 4周 1.44±0.73 1.11±0.93 1.043 0.322 5周 1.78±0.67 1.67±1.00 1.651 0.217 6周 2.11±0.60 2.44±0.88 3.108 0.097 7周 2.56±0.73 3.00±0.71 0.713 0.411 8周 3.56±0.88 3.00±1.00 1.000 0.332 9周 3.89±0.33 3.78±0.44 1.553 0.231 10周 4.00±0.00 4.00±0.00 — —

本實(shí)驗(yàn)支架的“倒刺結(jié)”和全覆膜設(shè)計(jì)新穎，防移位、防黏膜增生效果令人滿(mǎn)意。在支架兩端3、6、9、12點(diǎn)方位各編制一3 mm“倒刺結(jié)”結(jié)構(gòu)，主要考慮是顯著提高支架兩端固定作用。狄鎮(zhèn)海等［17］在兔實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，食管支架植入后黏膜增生主要發(fā)生于支架兩端并凸向支架內(nèi)。Cwikiel等最早在豬實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)食道黏膜增生多發(fā)生在支架兩端，原因可能與支架剪切力有關(guān)［18］。本實(shí)驗(yàn)觀察到實(shí)驗(yàn)組支架兩端增生較對(duì)照組輕，主要是因?yàn)椤暗勾探Y(jié)”結(jié)構(gòu)避免了食管兩端支架與食管壁接觸面積，同時(shí)由于其部分嵌入食管黏膜內(nèi)，防移位作用明顯好于對(duì)照組。Na等［19］設(shè)計(jì)第一代自膨式食管金屬支架時(shí)支架中段編制2枚倒刺，應(yīng)用于11例食管狹窄患者后有4例出現(xiàn)明顯疼痛反應(yīng)，1例出現(xiàn)食管瘺。本研究支架“倒刺結(jié)”材料為可降解材料，實(shí)驗(yàn)中未發(fā)生食管瘺等。本研究采用的外覆可降解膜結(jié)構(gòu)對(duì)支架降解也有影響。曹洋等［20］對(duì)比無(wú)覆膜和全覆膜可降解食管支架降解，發(fā)現(xiàn)全覆膜支架植入組降解時(shí)間、組織增生反應(yīng)均較無(wú)覆膜支架組延長(zhǎng)，尤其是植入早期（1～3周）食管黏膜組織反應(yīng)性評(píng)分（TRS）低于無(wú)覆膜支架組。本實(shí)驗(yàn)中全覆膜可降解支架降解時(shí)間和降解評(píng)分與曹洋等［20］報(bào)道相符。Shang等［21］報(bào) 道可降解食管支架外覆膜由厚度0.4～1.2 mm聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）線狀編制，其降解時(shí)間為6～8周。本實(shí)驗(yàn)外覆膜支架總降解時(shí)間與之相近。外覆膜降解并不影響支架本身降解性能。

圖2 對(duì)照組胃鏡下各時(shí)點(diǎn)支架降解和黏膜增生情況影像

圖3 實(shí)驗(yàn)組胃鏡下各時(shí)點(diǎn)支架降解和黏膜增生情況影像

本實(shí)驗(yàn)在支架植入過(guò)程和術(shù)后2周內(nèi)應(yīng)用球囊輔助擴(kuò)張，術(shù)后早期（1～4周）防移位效果尚可。眾所周知可降解食管支架釋放后及時(shí)擴(kuò)張性能差，因?yàn)榭山到飧叻肿硬牧嫌洃浶阅苓h(yuǎn)不如金屬材料。Canena等［22］研究發(fā)現(xiàn)可降解食管支架釋放后即刻食管球囊擴(kuò)張，有助于食管支架在位固定。Walter等［3］研究發(fā)現(xiàn)可降解食管支架擴(kuò)張需在2周內(nèi)密切隨訪，以達(dá)到目標(biāo)直徑＞16 mm。本研究實(shí)驗(yàn)組所有可降解食管支架，在術(shù)中和2周內(nèi)球囊擴(kuò)張隨訪中均未觀察到出血、穿孔及瘺管形成等嚴(yán)重并發(fā)癥；2周內(nèi)隨訪期實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組分別有2頭、3頭豬接受有效擴(kuò)張，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且并未影響“倒刺結(jié)”結(jié)構(gòu)支架2周內(nèi)成形和貼壁。本研究實(shí)驗(yàn)組支架總體防移位效果產(chǎn)生于支架降解前期，如術(shù)后1周、4周，說(shuō)明支架防移位“倒刺結(jié)”結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)對(duì)支架早期固定有一定作用。本實(shí)驗(yàn)同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，支架不貼壁位置于“倒刺結(jié)”位置并無(wú)相關(guān)性。

食管支架移位是食管支架植入術(shù)后較為常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率可達(dá)4%～36%［23-24］。支架移位不僅不能起到支撐狹窄作用，嚴(yán)重時(shí)還可能并發(fā)出血、消化道穿孔、胃腸道梗阻、食管氣管瘺等。目前對(duì)食管支架防移位策略的研究不多。部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，采用部分覆膜支架可降低移位率，支架兩端膨大的未覆膜部分在消化道管腔中有著較大附著力和摩擦力，不易發(fā)生移位和脫落，但會(huì)增加支架兩端口組織增生［25］。曾憲強(qiáng)等［26］研究發(fā)現(xiàn)不同支架編制法對(duì)支架移位也有影響，如Z型為1/46，編織型為2/58，針織型為1/49，但具體何種編制方法較好尚待進(jìn)一步研究。全覆膜自膨式金屬支架Alimaxx-E在前些年研究較熱，其主要有特殊的傳送系統(tǒng)，外表面有20個(gè)抗移位支桿穩(wěn)定錨定于食管壁內(nèi)，但防移位效果并不佳［27］。有研究設(shè)計(jì)鎳鈦雙層支架（聚氨酯內(nèi)層，覆膜鎳鈦絲管外層），大杯口設(shè)計(jì)直徑可達(dá)26 mm，隨著時(shí)間推移支架網(wǎng)格結(jié)構(gòu)慢慢嵌入食管壁內(nèi)，可很大程度降低移位率［27］。劉巧影等［28］采用金屬夾鉗夾固定食管支架，結(jié)果表明2枚金屬夾固定支架2周內(nèi)不易移位，隨后支架擴(kuò)張貼壁固定，金屬夾自動(dòng)脫落，但其療效還需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。

總之，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示帶“倒刺結(jié)”結(jié)構(gòu)PPDO全覆膜分段式食管支架植入安全，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。早期（1～4周內(nèi)）防移位效果好，不影響支架降解，不增加食管黏膜增生。有“倒刺結(jié)”結(jié)構(gòu)支架和2周擴(kuò)張策略為預(yù)防可降解食管支架移位帶來(lái)一嶄新思路，臨床應(yīng)用前景廣闊。