陸 孜， 潘文秋， 趙 衛(wèi)， 翟 越， 張雪平， 馬元錦， 譚 斌， 胡繼紅

肝硬化是臨床消化系統(tǒng)常見疾病，其嚴重并發(fā)癥包括肝性腦病、腹水、脾功能亢進（脾亢）、高血壓、食管胃底靜脈曲張破裂出血等，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流 術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）、部分脾動脈栓塞術(shù)（partial splenic arterial embolization，PSE）是目前針對其應用最廣泛的介入治療方法。TIPS術(shù)治療肝硬化門靜脈高壓伴食管胃底曲張靜脈破裂出血安全有效，但術(shù)后一定時間內(nèi)食管胃底曲張靜脈病理改變?nèi)源嬖冢⒖壕徑獠幻黠@［1-2］。PSE術(shù)可有效減輕脾亢，降低門靜脈高壓，還能提升外周血象，降低感染和出血風險［3］。隨著TIPS聯(lián)合PSE治療臨床肝硬化失代償患者愈發(fā)廣泛，其術(shù)后肝功能變化、脾亢緩解及聯(lián)合應用必要性引起越來越多關(guān)注。本研究回顧性對比分析TIPS聯(lián)合PSE與單純TIPS治療肝硬化脾亢患者的中遠期效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月至2018年9月昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院收治的92例肝硬化伴脾亢患者完整臨床資料。根據(jù)治療方案不同，分為TIPS聯(lián)合PSE組（A組，n=47）和單純TIPS組（B組，n=45）。A組男27例，女20例，平均年齡（53±17）（31～77）歲；B組男21例，女24例，平均年齡（55±16）（28～73）歲（表1）。入組標準：①滿足肝硬化脾亢診斷標準［4］；②胃鏡下證實食管胃底靜脈中重度曲張；③肝功能Child-Pugh評分≤13分；④反復上消化道出血經(jīng)內(nèi)科保守和內(nèi)鏡治療無效。排除標準：①年齡＜18歲/＞80歲；②Child-Pugh評分＞13分或終末期肝病評分＞18分；③術(shù)前總膽紅素（TBil）或/和血氨明顯升高；④對比劑過敏；⑤心腎功能障礙或血液系統(tǒng)疾??；⑥臨床基礎(chǔ)資料不完善；⑦肝性腦?、蟆羝?；⑧無法控制的全身性感染和敗血癥；⑨影像學檢查提示無手術(shù)路徑。

表1 入組患者一般資料

1.2 TIPS手術(shù)步驟

右頸內(nèi)靜脈入路穿刺成功后，RUPS-100組套置入下腔靜脈，DSA透視下調(diào)整長鞘，嘗試將導絲置入肝中靜脈或肝左靜脈，引入5 F導管作造影，明確導管位置并置入穿刺針，定位后嘗試穿刺門靜脈，深度為3～4 cm，穿刺成功后留RUPS長鞘于門靜脈內(nèi)；引入直頭端側(cè)孔導管至脾靜脈遠端作造影并門靜脈主干測壓（單位：mmH2O）；分流道用6～8 mm球囊擴張成形；交換植入裸支架，確保遠近端超過A、B點，植入覆膜支架（直徑略大于擴張球囊直徑1～2 mm）完全覆蓋肝實質(zhì)；對曲張靜脈行彈簧圈栓塞處理。以上步驟完畢后復查造影，了解分流道通暢和胃底靜脈栓塞程度并測壓。術(shù)后2～3 d常規(guī)應用廣譜抗生素預防感染，并肝素（4 000 U/12 h）抗凝處理，6個月至1年口服抗凝、抗血小板藥物，定期檢測凝血功能及國際標準化比值（INR），酌情減量或停藥。

1.3 PSE手術(shù)步驟

術(shù)前予口服慶大霉素（8萬U/d，3次）和諾氟沙星（0.3 g，每日2次）3 d以上，維持腸道清潔；術(shù)前30 min予靜脈滴注抗生素，術(shù)中脾動脈抗生素灌注處理；同組醫(yī)師經(jīng)右股動脈入路插入5 F Yashino導管，超選至脾動脈造影，明確其走行及分支后，將粒徑500～700μm 8 Spheres聚乙烯醇（PVA）栓塞微球與碘佛醇配置成微球混懸液，脈沖式注入脾內(nèi)動脈，全程采用量化栓塞法［5］，所有栓塞面積均控制在60%～80%。術(shù)后常規(guī)預防感染、保肝、鎮(zhèn)痛等處理，監(jiān)測是否出現(xiàn)脾膿腫、肝衰竭等嚴重并發(fā)癥。

1.4 相關(guān)指標和療效觀察

兩組患者均于術(shù)后1周，1、6、12個月接受臨床評估、體格檢查、生化檢查、血液學檢查、腹部多普勒超聲檢查、門靜脈系統(tǒng)CT平掃＋增強＋三維重建、胃鏡檢查等。所有生化和影像學指標記錄于電子病例系統(tǒng)，收集外周血三系和肝功能指標［包括白蛋白、TBil、凝血酶原時間（PT）、腹水量及肝性腦?。莸龋^察術(shù)后不良反應和并發(fā)癥，胃鏡檢查評估術(shù)后食管胃底靜脈曲張緩解率。根據(jù)美國國家衛(wèi)生研究院《不良事件通用術(shù)語標準》5.0版評估不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。采用t檢驗或秩和檢驗比較兩組術(shù)前術(shù)后實驗室檢驗指標，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料以數(shù)量和百分比表示，兩組間比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

兩組患者間年齡、性別、Child-Pugh評分、術(shù)前肝功能、外周血細胞計數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組手術(shù)成功率均為100%。術(shù)后1周A組 肝 功 能 指 標TBil、PT、丙 氨 酸 轉(zhuǎn) 氨 酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）值與B組相比明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；術(shù)后6個月兩組TBil值與術(shù)前相比差異均無統(tǒng)計學意義（t=-0.977，P=0.311；t=-1.021，P=0.515）；術(shù)后6、12個月A組Child-Pugh評分較術(shù)前差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但較B組明顯降低（t=2.925，P=0.044；t=3.102，P=0.017）；兩組其余各時段肝功能指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。術(shù)后B組各時段血細胞計數(shù)較術(shù)前差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；A組術(shù)后1周、1個月、6個月、12個月WBC、PLT較術(shù)前均明顯提升，且較B組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但術(shù)后12個月WBC、PLT較其余各時段存在下降趨勢，見表3。

至隨訪結(jié)束，本組患者無死亡。術(shù)后1年內(nèi)B組累計出現(xiàn)肝性腦病12例（2級2例，藥物治療后好轉(zhuǎn)），支架功能障礙16例（阻塞2例，狹窄14例），黑便嘔血再發(fā)7例（分流道修正或/和輔助行胃冠狀靜脈栓塞術(shù)后緩解）；A組累計發(fā)生肝性腦病11例（3級1例，藥物治療和食醋浣腸等處理后緩解），支架功能障礙13例（阻塞1例，狹窄12例），黑便嘔血再發(fā)9例（處理同前），無脾膿腫病例，兩組術(shù)后并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義見（P＞0.05）（表4）。A組PSE術(shù)后不良反應發(fā)生率見表5，經(jīng)對癥治療后均緩解。A、B組食管胃底靜脈曲張緩解率分別為89.4%、91.1%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表6）。

3 討論

上消化道出血是肝硬化門靜脈高壓常見并發(fā)癥，也是導致肝硬化患者死亡常見原因。首次出血死亡率為45%～50%，若未采取任何干預措施，1～2年內(nèi)再次復發(fā)出血概率可高達60%，死亡率為30%～40%［6］。除了致命的出血風險，若伴發(fā)脾亢，可導致外周血三系血細胞減少、機體免疫力低下，并增加出血風險。

表2 兩組患者各時段肝功能指標比較 ±s

表2 兩組患者各時段肝功能指標比較 ±s

*與術(shù)前比較，P＜0.05；Δ與術(shù)前比較，P＞0.05；#與B組比較，P＜0.05

指標 A組（n=47） B組（n=45）術(shù)前TBil/（μmol/L） 20.47±11.52 22.17±10.74 PT/s 17.68±2.29 16.97±2.55 ALB/（g/L） 33.45±4.35 33.45±3.15 ALT/（U/L） 27.48±12.47 29.57±11.66 AST/（U/L） 29.34±10.52 32.10±10.52 Child-Pugh評分 7.19±1.03 7.33±1.99術(shù)后1周TBil/（μmol/L） 38.48±16.18*# 30.12±15.52*PT/s 24.85±8.55*# 22.77±8.01*ALB/（g/L） 31.00±2.97 31.41±3.22 ALT/（U/L） 55.27±13.58*# 49.48±12.47*AST/（U/L） 57.16±16.23*# 51.34±14.52*Child-Pugh評分 8.38±0.87*# 7.86±0.85*術(shù)后1個月TBil/（μmol/L） 28.86±19.02* 30.71±17.11*PT/s 21.33±4.21* 20.80±2.97*ALB/（g/L） 32.79±3.21 32.23±3.42 ALT/（U/L） 49.57±10.61* 45.11±13.13*AST/（U/L） 43.55±11.77* 47.99±10.10*Child-Pugh評分 7.86±1.11* 8.05±0.81*術(shù)后6個月TBil/（μmol/L） 21.17±10.41Δ 22.97±11.79Δ PT/s 19.74±2.02* 21.12±2.11*ALB/（g/L） 34.01±4.21 32.19±3.37 ALT/（U/L） 51.21±11.00* 49.41±11.67*AST/（U/L） 44.81±10.21* 45.55±13.16*Child-Pugh評分 7.63±0.97Δ# 8.52±0.68*術(shù)后12個月TBil/（μmol/L） 25.35±7.13 22.39±9.33 PT/s 19.56±2.00 19.17±2.75 ALB/（g/L） 37.61±2.99 35.62±3.59 ALT/（U/L） 43.88±10.29* 51.11±11.97*AST/（U/L） 40.51±11.20* 49.98±13.50*Child-Pugh評分 7.62±0.81Δ# 8.07±0.95*

表3 兩組患者血細胞計數(shù)比較 ±s

表3 兩組患者血細胞計數(shù)比較 ±s

*與術(shù)前比較，P＜0.05；#與術(shù)前比較，P＞0.05；Δ與B組比較，P＜0.05

指標 A組（n=47） B組（n=45）術(shù)后1周WBC/（×109/L） 4.21±2.05*Δ 2.50±0.90#RBC/（×1012/L） 3.38±0.66 2.81±0.62 PLT/（×109/L） 76.33±34.43*Δ 45.71±13.56#術(shù)后1個月WBC/（×109/L） 3.88±2.10*Δ 2.41±1.12#RBC/（×1012/L） 3.71±0.62 3.10±0.66 PLT/（×109/L） 80.48±28.03*Δ 47.52±12.82#術(shù)后6個月WBC/（×109/L） 3.80±1.43*Δ 2.17±0.90#RBC/（×1012/L） 3.85±0.67 3.41±0.70 PLT/（×109/L） 76.67±23.25*Δ 43.00±15.31#術(shù)后12個月WBC/（×109/L） 2.84±0.96*Δ 2.03±1.13#RBC/（×1012/L） 3.27±0.63 3.12±0.60 PLT/（×109/L） 59.43±25.86*Δ 45.61±14.11#

表4 兩組組患者術(shù)后1年內(nèi)并發(fā)癥發(fā)生情況 （n）%

表5 PSE術(shù)后不良反應發(fā)生率 （n）%

表6 兩組食管胃底靜脈曲張緩解情況 n

Richter等［7］1990年首次報道臨床施行TIPS術(shù)。對于肝硬化上消化道出血患者，TIPS術(shù)初期止血成功率≥95%［8-9］，并可有效降低門靜脈壓力，通過改變內(nèi)臟血流動力學間接改善心腎功能［10］。雖然該術(shù)降低門靜脈壓力效果顯著，改善門靜脈和全身血液循環(huán)，但術(shù)中機械性操作過程及術(shù)后即時門靜脈血流肝灌注改變，使術(shù)后中短時間內(nèi)肝功能損傷較重，存在一定再出血風險及支架失功能概率。已有研究提示TIPS對于肝硬化門靜脈高壓性脾亢無明顯改善作用［2，11］。本研究顯示TIPS術(shù)后患者6個月內(nèi)TBil、ALT、AST、PT明顯升高，12個月內(nèi)各時段肝功能Child-Pugh評分均較術(shù)前升高，提示肝功能恢復欠佳，PT延長多考慮與術(shù)后抗凝相關(guān)，而術(shù)后各時段外周血三系低值情況較術(shù)前皆未見明顯變化，提示單純TIPS術(shù)后脾亢情況無明顯改善。

正常人脾靜脈血流量約占門靜脈血流20%，伴發(fā)門靜脈高壓時血流量可增加至70%以上［12］。脾亢時脾靜脈回流血流量增加可促進門靜脈高壓形成［13］。因此，脾亢與門靜脈高壓癥狀是相互促進的。肝硬化脾亢患者凝血功能異常、食管胃底靜脈叢曲張破裂出血、肝性腦病、腹水、肝衰竭，同時伴發(fā)貧血、感染等概率大為提高。TIPS術(shù)輔助PSE術(shù)通過栓塞部分脾動脈分支使脾亢癥狀緩解，削弱脾存儲破壞血細胞的作用，改善患者外周血象，降低門靜脈壓力，從而降低再發(fā)出血概率，提高患者免疫力［14］。本研究顯示A組患者術(shù)后各時段WBC、PLT均明顯提高，術(shù)后6～12個月Child-Pugh評分基本恢復至術(shù)前水平（考慮脾亢復發(fā)和/或TIPS分流道狹窄或阻塞可能）。肝功能改善原因，考慮與PSE術(shù)后短期內(nèi)經(jīng)門靜脈進入肝臟血供減少，使肝內(nèi)高灌注情況改善、部分肝細胞功能恢復有關(guān)。隨著血流重建，肝細胞營養(yǎng)狀態(tài)得以改善［15］，同時可阻止肝纖維化進展，有利于遠期肝功能改善［16-18］。

隨著介入技術(shù)不斷發(fā)展和肝硬化患者不斷增多，針對肝硬化門靜脈高壓患者治療方案之TIPS和PSE術(shù)已廣泛應用于臨床。TIPS術(shù)對于緩解門靜脈高壓、預防再次出血療效良好，但伴發(fā)脾亢患者外周低值血象及脾靜脈血流增加勢必會削弱其手術(shù)效果。PSE術(shù)通過選擇性栓塞部分脾動脈緩解脾亢癥狀，使外周血三系短時間內(nèi)便得到明顯提高，還可保護部分脾臟及相應功能，避免免疫功能過度削弱［19］。有研究報道，TIPS輔助PSE術(shù)可能有助于提高遠期原發(fā)性分流通暢率［20］。本研究顯示TIPS聯(lián)合PSE術(shù)有助于升高患者低值血象，并可能改善TIPS術(shù)后遠期肝功能，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。但值得注意的是，本研究A組患者術(shù)后短期肝功能損傷較B組明顯，考慮為PSE術(shù)后脾靜脈血液回流速度和回流量即刻減少，已遭受TIPS機械性損傷的部分肝組織血供不足，導致肝功能進一步受損。但隨著門靜脈血流減少、門靜脈高壓進一步緩解，可能降低短時間內(nèi)食管胃底靜脈曲張破裂出血再發(fā)風險［21］。因此，TIPS聯(lián)合PSE術(shù)應建立在手術(shù)醫(yī)師對患者術(shù)前肝功能儲備嚴格評估的前提下。

本研究仍存在一定局限性，如組內(nèi)病例數(shù)較少，未深入分析患者術(shù)后肝功能受損情況與TIPS支架植入位置的關(guān)系，未進一步分析TIPS聯(lián)合PSE患者術(shù)前適宜肝功能儲備。需進一步開展多中心大樣本遠期研究，以擴充本研究成果。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示TIPS聯(lián)合PSE術(shù)治療肝功能儲備尚可的肝硬化脾亢患者有助于提升外周血象，改善術(shù)后中遠期肝功能，且術(shù)后不良反應較輕，并發(fā)癥可控。