李小東，孫楨，李鵬，王芳，許靜語（.淮北市人民醫(yī)院藥學(xué)部，安徽 淮北 5000；.淮北市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 淮北 5000；.濉溪縣醫(yī)院，安徽 淮北 5000）

1 病例資料

患者，女，49 歲，身高167 cm，體質(zhì)量75 kg，BMI 26.9 kg·m－2。于2年前體檢發(fā)現(xiàn)縱膈占位，2018年8月15日于外院全麻下行“左經(jīng)胸左上肺葉切除術(shù)”。術(shù)后病理：浸潤(rùn)性腺癌，支氣管切緣及淋巴結(jié)均見癌轉(zhuǎn)移。2018年9月28日起行培美曲塞＋順鉑化療2 周期，11月5日并給予局部放療，2019年1月23日行培美曲塞＋順鉑化療1 周期。2月25日腹部MRI 提示肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移，基因檢測(cè)提示EGFR exon21 L858突變，口服吉非替尼（250 mg qd）靶向治療，10月15日腹部MRI 示病情進(jìn)展，考慮吉非替尼耐藥。10月23日基因檢測(cè)：外顯子20 T790M未檢測(cè)到突變，停止吉非替尼靶向治療，外院給予卡瑞利珠單抗＋培美曲塞＋順鉑化療2 周期（具體劑量不詳），卡瑞利珠單抗＋多西他賽＋順鉑化療2 周期（具體劑量不詳）治療。2020年1月3日，因“頭痛、頭暈”行MRI 檢查，考慮腦轉(zhuǎn)移，3月7日起在本院給予（卡瑞利珠單抗200 mg d1 ＋貝伐珠單抗400 mg d2，q21 d）治療3 周期并聯(lián)合腦轉(zhuǎn)移灶放療。

6月7日患者為求復(fù)查及繼續(xù)治療就診于本院腫瘤內(nèi)科，患者既往高血壓史20 余年，規(guī)律服藥，否認(rèn)食物及藥物過敏史，否認(rèn)吸煙飲酒史?；颊呷朐簳r(shí)，血壓102/67 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa），呼吸18 次·min－1，脈搏86 次·min－1，體溫36.7℃；查體：全腹柔軟，無壓痛，無反跳痛。于6月10日8：32 給予注射用卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，批號(hào)：202003010，規(guī)格：200 mg）200 mg ＋0.9%氯化鈉注射液100 mL ivgtt，6月11日8：18 給予貝伐珠單抗注射液（Roche Pharma Switzerland Ltd，批號(hào)：H0213B03，規(guī)格：100 mg）400 mg＋0.9%氯化鈉注射液250 mL ivgtt。6月12日患者主訴咳嗽、胸悶、呼吸困難、無發(fā)熱，輔助檢查：頭顱MRI 顯示右側(cè)頂枕葉異常信號(hào)，胸部CT 顯示兩肺可見多發(fā)斑片狀模糊密度影（見圖1A），白細(xì)胞（WBC）6.71×109·L－1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)5.13×109·L－1、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.8×109·L－1↓，癌胚抗原5.99 μg·mL－1↑，D-二聚體0.36 μg·mL－1。臨床藥師結(jié)合相關(guān)病史、治療史和文獻(xiàn)資料考慮免疫相關(guān)性肺炎（CIP），建議臨床暫?？ㄈ鹄閱慰姑庖咧委?，并給予激素應(yīng)用。臨床醫(yī)師采納并暫停免疫治療，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批號(hào)：19102305，規(guī)格：40 mg）80 mg 靜脈滴注抗免疫治療，每日一次，沖擊治療3 d。6月15日患者主訴咳嗽、胸悶、呼吸困難較前好轉(zhuǎn)，提示治療有效，減量為每日70 mg 沖擊治療4 d，6月18日復(fù)查胸部CT 顯示兩肺可見多發(fā)斑片狀模糊密度影，與治療前比較部分稍吸收（見圖1B），6月23日好轉(zhuǎn)出院，繼續(xù)口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，批號(hào)：200323，規(guī)格：5 mg）?；颊咧饕委熕幬镆姳?。

圖1 患者治療前后胸部CT 影像圖

2 討論

本例患者為中年女性，肺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移兩年，頭痛、頭暈5月余，無藥物過敏史，入院后輔助檢查，無免疫和靶向治療禁忌證。此患者自使用PD-1 抑制劑卡瑞利珠單抗免疫治療起，在第8 周期用藥后第3日發(fā)生胸悶，經(jīng)CT 檢查顯示兩肺炎癥。根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心采用的藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)方法評(píng)判：① 卡瑞利珠單抗的用藥時(shí)間與患者肺炎的發(fā)生時(shí)間順序合理。查閱卡瑞利珠單抗藥品說明書提示發(fā)生中位時(shí)間為1.7 個(gè)月（范圍：0.0 ～9.7 個(gè)月），國(guó)外研究顯示PD-1 抑制劑發(fā)生CIP 的中位時(shí)間2.8 個(gè)月（范圍：9 d ～19.2 個(gè)月）[1]。該患者CIP 發(fā)生時(shí)間為首次用藥7.6 個(gè)月后與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符；② 該患者停藥后肺炎癥狀持續(xù)存在可能和機(jī)體免疫狀態(tài)有關(guān)，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注抗免疫沖擊治療7 d 后好轉(zhuǎn)；③ 患者停藥后未再次使用卡瑞利珠單抗；④ 患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療引起肺炎的原因可能為CIP或感染性肺炎。CIP 患者的臨床表現(xiàn)最常見的癥狀為呼吸困難、活動(dòng)耐量下降、咳嗽，也可出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛等。如有發(fā)熱癥狀，或CIP 期間出現(xiàn)發(fā)熱，需要排除感染性肺炎的可能[2]，該患者住院期間體溫正常。部分CIP 患者肺部無明顯異常，部分合并感染或心功能不全者可出現(xiàn)濕性啰音，少數(shù)患者可出現(xiàn)哮鳴音，晚期可出現(xiàn)間質(zhì)性肺疾病的相似體征[2]，該患者體格檢查左肺呼吸音稍低，未聞及干濕性啰音。CIP 患者白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)無明顯特異性改變，C 反應(yīng)蛋白、血沉通常正?；蛏遊2]，該患者白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)略低。目前無特異性的病理診斷確診是否為CIP，綜合以上臨床表現(xiàn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查判斷，可以排除感染性肺炎；⑤ 該患者發(fā)生肺炎時(shí)吉非替尼已停用8 個(gè)月，故該反應(yīng)與吉非替尼不存在關(guān)聯(lián)性；該患者已排除感染性肺炎且糖皮質(zhì)激素治療有效故診斷為CIP，查閱貝伐珠單抗注射液說明書和相關(guān)文獻(xiàn)[3]無引起CIP 的記錄或報(bào)道，查閱住院期間其他治療藥物說明書或相關(guān)文獻(xiàn)均無引起CIP 的記錄。經(jīng)分析該患者使用卡瑞利珠單抗與其發(fā)生的肺炎癥狀的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。

表1 患者住院期間治療藥物

根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)價(jià)該患者評(píng)級(jí)為2 級(jí)，但CIP 病情進(jìn)展迅速，即便診斷為2 級(jí)也應(yīng)密切關(guān)注及時(shí)處理，避免向更高等級(jí)的CIP 進(jìn)展[2]。文獻(xiàn)報(bào)道[5-7]通過停藥和免疫抑制治療，超過85%的患者可以緩解或治愈，10%～15%的患者使用激素治療不能緩解，35%的患者致死原因?yàn)镃IP，聯(lián)合治療較單藥治療引起的CIP 恢復(fù)時(shí)間更長(zhǎng)。相關(guān)指南[4，8]推薦1 級(jí)CIP 患者如無影像學(xué)改變可考慮繼續(xù)治療并密切隨訪，明確診斷為2 級(jí)及以上的CIP 患者可靜脈滴注甲基潑尼松龍1 ～2 mg/（kg·d），治療2 ～3 d 后，如癥狀改善應(yīng)在4 ～6 周內(nèi)按照每周5 ～10 mg 逐步減少激素使用量；如癥狀無改善，可考慮靜脈滴注英夫利昔單抗或嗎啡麥考酚或靜脈注射免疫球蛋白。如感染不能完全排除，應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。對(duì)于連續(xù)使用甲基潑尼松龍療程≥4 周且劑量超過20 mg 或等效劑量藥物的患者，應(yīng)考慮肺孢子菌肺炎可能，并使用抗菌藥物預(yù)防。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素需補(bǔ)充鈣和維生素D。使用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，還應(yīng)使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防胃腸道反應(yīng)[4]。2 級(jí)CIP 患者需暫停ICIs，經(jīng)治療臨床癥狀和影像學(xué)緩解至1 級(jí)以下時(shí)可在評(píng)估后恢復(fù)免疫治療，3 級(jí)及以上CIP 患者永久停用ICIs[4]。

ICIs 治療是繼化療及靶向治療后晚期惡性腫瘤的新的治療方法，其免疫相關(guān)不良事件（irAEs）發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與超敏反應(yīng)、微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞和脫靶毒性等原因有關(guān)，ICIs 可能異常增強(qiáng)自身正常的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，因此，應(yīng)重視和早期識(shí)別免疫治療中的irAEs[9-11]。建議臨床在使用免疫療法時(shí)，密切監(jiān)測(cè)其不良反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)采取合適的干預(yù)措施，確保安全、合理、經(jīng)濟(jì)、適宜地使用該類藥物[12-13]。