劉佩旺

龍巖人民醫(yī)院藥劑科，福建龍巖 364000

阿格列汀是一種新型的降血糖藥物，通過(guò)選擇性抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性，延緩胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽（GIP）等腸降血糖素的滅活， 達(dá)到降低空腹和餐后血糖的目的[1]。降血糖藥物的心血管風(fēng)險(xiǎn)尤其是對(duì)合并心衰患者在心功能方面的影響一直以來(lái)均備受臨床關(guān)注[2-3]。 二甲雙胍類(lèi)、格列奈類(lèi)及α-糖苷酶抑制劑臨床使用悠久，有較充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)表明其在心血管方面安全性良好，具有較好的心血管保護(hù)作用[4]；磺脲類(lèi)降糖藥不會(huì)增加心血管風(fēng)險(xiǎn)[5]；TZD 類(lèi)胰島素增敏劑對(duì)于心功能不全患者會(huì)有加重心衰的風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎使用[6-7]。 阿格列汀作為一種新藥，上市時(shí)間較短，其在心血管反面的安全性研究相對(duì)較少， 尤其對(duì)合并心衰患者的心功能的影響有待于進(jìn)一步臨床研究認(rèn)證[8]。 該研究通過(guò)回顧性、觀察性選取2020 年1 月—2021 年1 月于該院就診且使用阿格列汀治療的107 例2 型糖尿病合并心衰患者，對(duì)比用藥6 個(gè)月后與用藥前的心功能指標(biāo)，初步探討阿格列汀對(duì)2 型糖尿病合并心衰患者的心功能的影響。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該研究為回顧性、觀察性研究，選取于該院就診且使用阿格列汀治療的107 例2 型糖尿病合并心衰患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18 周歲以上患者；②符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》[9]（2020 版）診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為2 型糖尿病患者；③根據(jù)《中國(guó)心率衰竭診斷和治療指南2018》[10]心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)心功能為Ⅰ～Ⅲ級(jí)患者；④未經(jīng)干預(yù)使用阿格列汀降血糖，既往無(wú)DPP4i 類(lèi)降糖藥用藥史，除阿格列汀外未使用其他降血糖藥物患者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①?lài)?yán)重肝或腎功能不全患者；②根據(jù)《穩(wěn)定性冠心病診斷和治療指南》[11]（2018 版）確診為冠心病患者；③觀察期間出現(xiàn)血壓或血糖控制不良等影響心功能情況患者；④觀察期間因治療需要使用利尿劑或β 受體阻滯劑或ARB/ACER 等改善心功能的藥物患者； ⑤觀察期間因血糖控制不佳加用其他降血糖藥物的患者。 該觀察經(jīng)過(guò)福建省龍巖人民醫(yī)院倫理委員審查通過(guò)， 所有參與研究患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象， 經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)后的心內(nèi)科臨床藥師收集患者基線臨床資料： 從電子病歷系統(tǒng)查詢(xún)或詢(xún)問(wèn)患者收集入組患者性別、年齡、既往用藥史、糖尿病病程、BMI、血壓、血糖、血脂水平；檢測(cè)基線數(shù)據(jù)：患者NT-proBNP 水平、行心臟彩超測(cè)射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、二尖瓣口舒張?jiān)缙谘魉俣龋‥）、二尖瓣口舒張晚期血流速度（E'）、E/E'等評(píng)估左心室收縮舒張功能指標(biāo)。 觀察期為6 個(gè)月，觀察期間每個(gè)月隨訪1次，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除患者，用藥后6 個(gè)月測(cè)BMI、血壓、血糖、血脂、NT-proBNP 水平、行心臟彩超測(cè)射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、二尖瓣口舒張?jiān)缙谘魉俣龋‥）、二尖瓣口舒張晚期血流速度（E'）、E/E'等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25,P75）表示，采用Z 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線臨床資料

初期納入107 例，失訪8 例，隨訪期間剔除22 例，共計(jì)觀察77 例； 年齡 （58.5±11.3） 歲； 女性15 例（19.48%）；高血壓病25 例（32.47%），高脂血癥11 例（14.29%）；既往用藥：二甲雙胍類(lèi)26 例（33.77%）、磺脲類(lèi)11 例（14.29%）、格列奈類(lèi)6 例（7.79%）、TZD 類(lèi)胰島素增敏劑3 例（3.90%）、阿司匹林19 例（24.68%）、氯吡格雷13 例（16.68%）、他汀類(lèi)9 例（11.69%）、CCB 類(lèi)25例（32.47%）。

2.2 用藥前后心功能指標(biāo)對(duì)比

患者使用阿格列汀6 個(gè)月后BMI 、FPG、HbA1c 指標(biāo)較基線水平均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），NT-proBNP、TG、LDL-C、HDL-C、SBP、DBP 水平， 心臟彩超測(cè)射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、二尖瓣口舒張?jiān)缙谘魉俣龋‥）、二尖瓣口舒張晚期血流速度（E'）、E/E' 指標(biāo)與基線水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 使用阿格列汀6 個(gè)月后各項(xiàng)觀察指標(biāo)與基線比較

3 討論

DPP-4 抑制劑通過(guò)抑制DPP-4， 可使內(nèi)源性活性GLP-1 水平升高2～3 倍，從而增強(qiáng)β 細(xì)胞和α 細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性， 即增加葡萄糖刺激的胰島素分泌并增強(qiáng)葡萄糖對(duì)胰升糖素分泌的抑制作用， 進(jìn)而改善高血糖[12-15]。 具有口服吸收迅速、低血糖不良反應(yīng)少見(jiàn)、抑制劑在低糖時(shí)不刺激胰島素分泌、 有利于調(diào)節(jié)胰島功能等優(yōu)點(diǎn)[16]。 除降糖外還有其他獲益，有研究顯示其可改善胰島β 細(xì)胞功能、促進(jìn)傷口愈合、減少骨折風(fēng)險(xiǎn)[17]。據(jù)美國(guó)的統(tǒng)計(jì)資料顯示，DPP-4 抑制劑為近年使用率增長(zhǎng)最快的降糖藥。

阿格列汀作為一種新型的DPP4i 類(lèi)降糖藥， 上市時(shí)間相對(duì)較短， 是否會(huì)加重2 型糖尿病合并心衰患者心衰的風(fēng)險(xiǎn)是備受關(guān)注的熱點(diǎn)。 EXAMINE 研究是一項(xiàng)大型前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床Ⅲ期研究，共納入5 380 例患者，研究表明阿格列汀未增加心衰的風(fēng)險(xiǎn)， 阿格列汀組和安慰劑組心衰住院的發(fā)生率分別為3.1%和2.9%（HR 1.07，95%CI 0.79～1.46）[18]。另外，對(duì)于有心衰病史和/或有心衰標(biāo)志物異常（BNP 水平升高） 的患者使用阿格列汀也不會(huì)導(dǎo)致新發(fā)的心衰和心衰惡化。 另一項(xiàng)針對(duì)西格列汀在心血管方面風(fēng)險(xiǎn)的大型、國(guó)際多中心TECOS 研究，共納入14 724 例具有心血管病史的2 型糖尿病患者， 結(jié)果顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用西格列汀不會(huì)增加主要復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需要住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛）發(fā)生率，也不會(huì)增加因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)[19]。 然而不同的是，SAVOR-TIMI53 研究提示同為DPP4i 類(lèi)降糖藥的沙格列汀對(duì)患者心力衰竭住院率升高[3.5% vs 2.8%，危險(xiǎn)比（HR）=1.27，95%CI:1.07～1.51，P=0.007][20]。 VIVIDD 研究（維格列汀心室功能不全糖尿病試驗(yàn)） 也同樣提示DPP4i 類(lèi)降糖藥對(duì)心功能的不良影響，維格列汀組與對(duì)照組患者的左室射血分?jǐn)?shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但左室收縮末期和舒張末期容積顯著增大[ΔLVEDV=17.06（4.62，29.52）mL，P=0.007；ΔLVESV=9.44（-0.49，19.38）mL，P=0.062]，提示對(duì)心功能有不良預(yù)后影響[21]。

該研究選取單用阿格列汀一種降糖藥的2 型糖尿病合并心衰的患者為研究對(duì)象， 排除了其他降糖藥對(duì)心功能的影響，同時(shí)在觀察期間剔除了應(yīng)用利尿劑或β受體阻滯劑或ARB/ACER、血壓或血糖控制不良、冠心病等存在影響心功能因素的病例； 采用Nt-BNP 水平、射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、二尖瓣口舒張?jiān)缙谘魉俣龋‥）、二尖瓣口舒張晚期血流速度（E'）、E/E'等指標(biāo)評(píng)價(jià)用藥前后的心功能變化，實(shí)驗(yàn)方法嚴(yán)謹(jǐn)、可靠。 另外，該研究也存在一定局限性:①該研究為單中心單臂研究，非隨機(jī)對(duì)照，樣本量偏少；②心臟彩超測(cè)得的心功能指標(biāo)主觀性較強(qiáng)， 數(shù)值結(jié)果存在超聲醫(yī)師的技術(shù)水平及臨床經(jīng)驗(yàn)等方面的影響因素；③觀察時(shí)間較短，需要更長(zhǎng)期的隨訪和臨床預(yù)后數(shù)據(jù)分析。

綜上所述，該研究結(jié)果提示阿格列汀對(duì)2 型糖尿病合并心衰患者的心功能影響無(wú)顯著差異，未增加心衰的風(fēng)險(xiǎn)， 但同時(shí)也提示阿格列汀對(duì)2 型糖尿病合并心衰患者無(wú)明顯的心臟功能保護(hù)作用。