劉建紅， 李珍珍， 劉江紅

流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，腦梗死的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，同時(shí)疾病的發(fā)病年齡呈現(xiàn)顯著的年輕化趨勢(shì)。在疾病的進(jìn)展中[2]，粥樣硬化、動(dòng)脈血管狹窄均是造成疾病進(jìn)展的重要原因。同時(shí)，腦梗死患者較高的致殘率以及致死率，已經(jīng)成為臨床影響患者生命質(zhì)量的疾病之一[3]。胎球蛋白A(fetuin-A，AHSG)是由肝臟分泌的糖球蛋白，通過(guò)對(duì)患者胰島素受體磷酸化的顯著抑制，進(jìn)而導(dǎo)致患者的胰島素抵抗，在心腦血管局部病灶部位的炎性反應(yīng)以及氧化應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[4]。

水通道蛋白1(aquaporin 1，AQP1)是腦血流灌注的重要指標(biāo)。金屬蛋白酶組織抑制因子1(tissue inhibitor of metalloprot Einase-1，TIMP-1)在一定程度上反映了患者的腦組織的纖維化程度[5]。核因子E2相關(guān)因子2(uclear factor ervthroid 2 related factor 2,Nrf2)與抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element,ARE)反映了機(jī)體的局部病灶部位的神經(jīng)細(xì)胞的凋亡情況[6]，本研究主要通過(guò)探討血清AHSG、AQP1、TIMP-1與急性腦梗死進(jìn)展及復(fù)發(fā)的關(guān)系進(jìn)行分析，為臨床診斷以及治療效果進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究采取前瞻性研究，以2017年1月-2019年12月在本院進(jìn)行治療的老年腦梗死患者120例作為研究對(duì)象，其中男性患者50例，女性患者70例，年齡在65～75歲，平均年齡為(66.55±2.57)歲，體重指數(shù)平均為(24.56±2.52)kg/m2，高血壓患者59例，糖尿病患者41例，血脂異常患者43例，根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分，NIHSS評(píng)分在5分以下則為輕度;5～15分則為中度;15分以上為重度。輕度患者32例，中度患者46例，重度患者42例，另選取同期進(jìn)行健康體檢的患者120例作為對(duì)照組，兩組的性別、年齡以及體重指數(shù)之間的差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見(jiàn)表1)。所有患者均簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)倫理委員會(huì)論證通過(guò)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)所有患者均由CT或磁共振檢查確診為腦梗死；(3)所有患者從發(fā)病到入院時(shí)間均小于12 h；(4)所有患者腦梗死前均無(wú)認(rèn)知障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)CT或核磁檢查診斷為出血性腦梗死患者或腦出血患者；(2)大面積梗死患者；(3)顱內(nèi)感染或者腫瘤患者；(4)對(duì)本研究藥物過(guò)敏或者不耐受患者。

1.2 研究方法 所有研究對(duì)象入組后均進(jìn)行靜脈采血4 ml，3500 r/min離心15 min后，取上清液，采用酶聯(lián)免疫法對(duì)患者的血清進(jìn)行AHSG、AQP1、TIMP-1水平檢測(cè)。

分別對(duì)以上樣本采用免疫組化法以1∶100的濃度對(duì)Nrf2、ARE抗體進(jìn)行滴加，在4 ℃下進(jìn)行孵育過(guò)夜，采用多聚物酶標(biāo)二抗進(jìn)行滴加后，在37 ℃下繼續(xù)孵育45 min，采用DAB進(jìn)行顯色，蘇木精進(jìn)行復(fù)染。細(xì)胞漿內(nèi)出現(xiàn)棕黃色或棕褐色顆粒物即為Nrf2、ARE陽(yáng)性。采用染色強(qiáng)度以及陽(yáng)性細(xì)胞的二級(jí)計(jì)數(shù)法Nrf2、ARE進(jìn)行評(píng)分，無(wú)染色則為0分;淡黃色則為1分;黃褐色則為2分;深褐色則為3分。陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目比例為10%則為0分;10%～25%則為1分;26%～50%則為2分;51%～100%則為3分。染色強(qiáng)度以及染色比例的評(píng)分乘積可作為以上蛋白表達(dá)程度的評(píng)價(jià)依據(jù)，6分以下則為低表達(dá);6分及6分以上則為高表達(dá)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 兩組研究對(duì)象的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平 分別對(duì)觀察組以及對(duì)照組的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平進(jìn)行比較。

1.3.2 不同嚴(yán)重程度患者的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平比較 分別對(duì)輕度、中度以及重度患者的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平比較。

1.3.3 不同復(fù)發(fā)情況患者的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平比較 分別對(duì)所有患者開(kāi)展為期1 y的隨訪，以患者發(fā)生腦梗復(fù)發(fā)作為研究的終點(diǎn)事件，比較復(fù)發(fā)組以及非復(fù)發(fā)組患者的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平進(jìn)行比較。

1.3.4 相關(guān)性分析 采用Spearman相關(guān)性分析，研究AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE與疾病嚴(yán)重程度以及復(fù)發(fā)情況的相關(guān)性。

表1 兩組患者一般資料比較

2 結(jié) 果

2.1 兩組研究對(duì)象的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平比較 觀察組患者的AHSG(t=79.456，P<0.001)、AQP1(t=25.668，P<0.001)、TIMP-1(t=29.429，P<0.001)、Nrf2(t=24.583，P<0.001)、ARE(t=88.561，P<0.001)水平顯著高于對(duì)照組(見(jiàn)表2)。

2.2 不同嚴(yán)重程度患者的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平比較 不同嚴(yán)重程度患者的AHSG(F=4.171，P<0.001)、AQP1(F=15.482，P<0.001)、TIMP-1(F=48.098，P<0.001)、Nrf2(F=12.063，P<0.001)、ARE(F=11.022，P<0.001)水平之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；通過(guò)兩兩比較，不同嚴(yán)重程度患者的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平之間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表3)。

2.3 不同復(fù)發(fā)情況患者的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平比較 復(fù)發(fā)組患者的AHSG(t=69.316，P<0.001)、AQP1(t=9.779，P<0.001)、TIMP-1(t=23.197，P<0.001)、Nrf2(t=5.972，P<0.001)、ARE(t=11.436，P<0.001)水平顯著高于非復(fù)發(fā)組(見(jiàn)表4)。

2.4 相關(guān)性分析 通過(guò)相關(guān)性分析，腦梗死患者的疾病嚴(yán)重程度與復(fù)發(fā)情況與AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平呈現(xiàn)正相關(guān)(見(jiàn)表5)。

表2 兩組研究對(duì)象的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平比較

表3 不同嚴(yán)重程度患者的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平比較

表4 不同復(fù)發(fā)情況患者的AHSG、AQP1、TIMP-1、Nrf2、ARE水平比較

表5 相關(guān)性分析

3 討 論

腦梗死是臨床較為常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，主要是由于大腦的血管閉塞造成局部腦組織的缺血以及氧氣的供應(yīng)不足[8]，進(jìn)而引起一系列的神經(jīng)細(xì)胞凋亡、腦組織損傷以及炎性反應(yīng)[9]。而在其疾病的進(jìn)展過(guò)程中往往造成患者的神經(jīng)功能障礙，其較高的發(fā)病率以及致殘率、致死率已經(jīng)成為臨床嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量的疾病之一[10]。目前對(duì)于腦梗死的危險(xiǎn)因素的研究較多，但是在實(shí)際的診斷過(guò)程中，由于多種因素對(duì)于腦梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值不一，其穩(wěn)定性不佳，所以在臨床中尋找穩(wěn)定性較強(qiáng)的指標(biāo)，進(jìn)一步對(duì)患者的診斷進(jìn)行預(yù)測(cè)，對(duì)于患者的預(yù)后具有積極的意義[11]。

AHSG主要在患者的肝臟進(jìn)行合成，通過(guò)對(duì)AHSG的分泌量的增加，在一定程度上降低機(jī)體的糖代謝水平，同時(shí)肝臟對(duì)于葡萄糖的攝取能力以及利用效能顯著降低，同時(shí)腦組織對(duì)于糖分以及氧氣的攝取的能力顯著下降，進(jìn)一步造成腦組織的損傷。同時(shí)也有研究報(bào)道顯示，AHSG可通過(guò)對(duì)患者的胰島素抵抗的調(diào)控作用，進(jìn)一步對(duì)患者的受損腦組織的損傷。在本研究中，隨著疾病的進(jìn)展，患者的AHSG水平顯著升高，同時(shí)AHSG水平與疾病的復(fù)發(fā)呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性。范磊等[12]通過(guò)對(duì)腦梗死患者的AHSG水平分析，隨著患者的疾病進(jìn)展，AHSG水平呈現(xiàn)顯著的上升趨勢(shì)，與本研究結(jié)果一致。TIMP-1與腦部損傷組織纖維化的進(jìn)程有明顯的相關(guān)性[13]，在腦梗死的疾病狀態(tài)下，腦組織的損傷后的修復(fù)處于較為活躍的狀態(tài)，而在此過(guò)程中，患者的TIMP-1水平呈現(xiàn)顯著的上升的趨勢(shì)。而在炎性反應(yīng)水平的分析，隨著疾病的進(jìn)展，患者的Nrf2、ARE呈現(xiàn)顯著的上升趨勢(shì)。有研究報(bào)道顯示[14]，Nrf2/ARE是機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要指標(biāo)，在疾病的進(jìn)展中，隨著局部氧化應(yīng)激反應(yīng)水平的顯著升高，Nrf2向機(jī)體的細(xì)胞核中進(jìn)行移動(dòng)，進(jìn)一步對(duì)機(jī)體的NO水平進(jìn)行有效調(diào)控，隨著機(jī)體的損傷的加重，大量的活性氧被Nrf2進(jìn)行攻擊以及偶聯(lián)，并向機(jī)體的血清內(nèi)大量釋放ARE，所以隨著疾病的進(jìn)展，患者的Nrf2、ARE呈現(xiàn)顯著的升高趨勢(shì)。而在對(duì)患者的AQP1水平的分析中，隨著疾病的進(jìn)展，患者的AQP1呈現(xiàn)顯著的升高趨勢(shì)。在損傷的腦組織中，局部病灶部位的血管的破壞，大量的新生血管以及神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行恢復(fù)，患者的AQP1呈現(xiàn)顯著的上升趨勢(shì)。安宏娜等[15]在對(duì)急性腦梗死患者的腦水腫與AQP1水平的相關(guān)性分析中，患者的AQP1與腦水腫的疾病進(jìn)展呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性，與本研究結(jié)果一致。

但是本研究還存在一定的局限性，由于納入研究的樣本量較低，在臨床的推廣存在局限性，有待在日后的大樣本研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，在腦梗死疾病的進(jìn)展以及復(fù)發(fā)中，通過(guò)對(duì)Nrf2/ARE信號(hào)通路的調(diào)控作用，血清AHSG、AQP1、TIMP-1水平呈現(xiàn)顯著的上升趨勢(shì)。