葛 潔，關 月，張筱芳，趙瑾怡，朱艷榮，楊志福，喬 逸，王婧雯

0 引言

2017年我國25省30家醫(yī)院報道，頭孢他啶阿維巴坦(CAZ/AVI)對碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌(CRKP)的體外敏感性達85%[1]，第48版《桑福德抗微生物治療指南》建議其作為多重耐藥革蘭陰性桿菌全身性感染的首選藥物，國內(nèi)批準用于治療成人復雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)、醫(yī)院獲得性肺炎和呼吸機相關性肺炎(HABP/VABP)及治療方案有限的需氧型革蘭陰性菌引起的感染，但對于18歲以下兒童患者仍為超說明書用藥。國外單中心病例系列結果顯示，CAZ/AVI治療小于5歲的CRKP感染的患者，對于血流感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、尿路感染的臨床療效良好，且無嚴重不良事件[2]，國內(nèi)尚未見報道。本文收集了該藥在臨床上用于兒童CRKP感染的4例病例并進行分析，為其在兒童患者中的應用提供參考。

1 病例資料及分析

1.1 基于PK/PD制定藥物治療方案

1.1.1 治療經(jīng)過 患兒，女，7歲，體重23 kg。既往因流感口服奧司他韋，7 d前出現(xiàn)脾氣暴躁、行為異常、少言，6 d前出現(xiàn)發(fā)作性意識喪失，癲癇持續(xù)狀態(tài)，外院治療未見好轉，間斷發(fā)熱15 d，2020年1月5日入院，呼吸機輔助呼吸。腦脊液細胞數(shù)：白細胞17 000/ml，壓力、生化大致正常，頭顱CT未見明顯異常，血清抗D2R抗體陽性(1∶10)。給予咪達唑侖、苯巴比妥、奧卡西平、托吡酯仍有癲癇頻繁發(fā)作。肺部感染給予美羅培南聯(lián)合萬古霉素，加用阿奇霉素未見好轉。體溫38.9 ℃，血常規(guī)：白細胞46.85×109/L，中性粒細胞百分率86.4%，痰培養(yǎng)：CRKP(3+)、鮑曼不動桿菌(MDR-AB)(3+)。給予CAZ/AVI(2 g，bid)聯(lián)合注射用舒巴坦鈉(0.2 g，bid)。治療15 d后，血常規(guī)：白細胞18.60×109/L，中性粒細胞百分率83.4%，痰培養(yǎng)：MDR-AB(2+)，肺炎克雷伯菌(1+)，根據(jù)藥敏結果，對兩種菌均敏感的藥物為替加環(huán)素和頭孢哌酮舒巴坦，替加環(huán)素不常規(guī)推薦用于18歲以下兒童，調(diào)整抗感方案為頭孢哌酮舒巴坦鈉，好轉。

1.1.2 用藥分析 CAZ/AVI肺部藥代動力學數(shù)據(jù)表明，兩者都以相同的程度滲透到人支氣管上皮襯里液(ELF)中，濃度約為血漿濃度的30%。目前尚無在醫(yī)院獲得性肺炎兒童人群中的臨床研究。依據(jù)兒童在其他感染中的用量50 mg/12.5 mg[62.5 mg/(kg·次)]，tid，單次劑量應給予1.5 g，而該患兒給予2 g，bid。經(jīng)藥師問詢發(fā)現(xiàn)，因該藥價格較高，每支規(guī)格2.5 g，為了節(jié)約用藥采取該方案。有研究者對CAZ/AVI在>3個月的兒童中分4個不同年齡段進行了藥代動力學研究，CAZ和AVI在所有組中的平均血藥濃度-時間曲線、Cmax、AUC均相近，并與成年人群中觀察到的結果高度相似。在6～12歲組中CAZ t1/2為0.9～1.8 h，AUC為221.2 mg·h/L，AVI t1/2為0.9～2.0 h，AUC為34.8 mg·h/L[3]，表明62.5 mg/(kg·次) tid的給藥方式符合PK/PD，為保證抗菌效果，建議臨床調(diào)整方案為1.5 g，tid。結果表明，對于臨床急需的高值藥品，期待能夠生產(chǎn)出適合兒童的專用規(guī)格，以解決臨床的困境。

1.2 基于腎功能不全的藥物劑量調(diào)整

1.2.1 治療經(jīng)過 患兒，男，3歲，體重13 kg。因火焰燒傷全身多處、疼痛45 d于2020年3月31日入院?；純合禑齻?，70%Ⅱ～Ⅲ度，創(chuàng)面膿毒癥，體溫38.8 ℃，血常規(guī)：白細胞計數(shù)24.60×109/L，中性粒細胞百分率80.3%，PCT 11.490 ng/ml，肌酐56 μmol/L，給予亞胺培南西司他丁0.2 g，ivgtt，q6h。4月2日復查肌酐97 μmol/L。4月3日升高至188 μmol/L，無尿，急查CT顯示雙側輸尿管結石。4月4日分泌物培養(yǎng)：CRKP(4+)，調(diào)整抗感染方案為CAZ/AVI 0.4 g，ivgtt，q8h，給予堿化尿液、解痙處理，嚴密監(jiān)測尿量，仍無尿。計劃行超聲引導下雙腎造瘺引流，約30 h有尿，約400 ml，復查肌酐降至74 μmol/L，隔日47 μmol/L，尿量恢復正常，再次調(diào)整抗感染CAZ/AVI 0.8 g，ivgtt，q8h，好轉。

1.2.2 用藥分析 CAZ/AVI通過腎臟清除，腎功能受損時其劑量過高，可能引起神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括腦病、驚厥和昏迷等，因此，對于在腎功能處于變化中的患者，應每天監(jiān)測肌酐清除率。1～2歲時腎臟形態(tài)及功能接近成人水平。該患兒因大面積燒傷治療過程中出現(xiàn)急性腎損傷，考慮輸尿管結石為疏松結石，輸尿管較細不易手術，先給予保守處理，如繼續(xù)惡化可行腎造瘺。對AVI在腎損傷患者中的藥動學研究發(fā)現(xiàn)[4]，正常人平均清除率為(14.6±1.2) L/h，腎功能輕度受損時為(5.8±1.6) L/h，中度受損時為(3.8±0.6)L/h，重度受損時為(2.2±0.9) L/h，計算患兒肌酐清除率為49 ml/min，結合CAZ/AVI在2～6歲組中CAZ的AUC 255.3 mg·h/L，AVI的AUC 43.2 mg·h/L，與成人接近，參考成人肌酐清除率在31～50 ml/min時的劑量，給予0.4 g(約30 mg/kg)，ivgtt，q8h，感染控制佳，期待今后出現(xiàn)兒童腎損傷患者的臨床數(shù)據(jù)。另外，CAZ/AVI為鈉鹽，每支含6.44 mmol鈉(約146 mg)，因此，建議患兒治療期間計算補液中的鈉離子濃度并嚴密監(jiān)測。

1.3 基于藥物代謝途徑的方案制定

1.3.1 治療經(jīng)過 患兒，男，15歲，體重62 kg。1個月前診斷為擴張性心肌病，外院治療期間并發(fā)泌尿系感染。主因左側肢體無力10余天，2020年7月8日入院，查體：神志清，語言流利，口角向右歪斜，心尖搏動彌散，心濁音界擴大，左側上下肢肌力減退，CT示右側顳頂葉及基底節(jié)區(qū)部分腦梗死。血常規(guī)：白細胞14.31×109/L，中性粒細胞百分率81.8%，體溫38.7 ℃，降鈣素原1.430 ng/ml，白介素IL-6 123.90 pg/ml，有尿路刺痛感，尿常規(guī)：白細胞定量1 082.30/μl，細菌定量31 406.60/μl，行二次尿培養(yǎng)：CRKP(3+)，銅綠假單胞菌(CRPA)(2+)，給予CAZ/AVI 2.5 g，tid，聯(lián)合阿米卡星0.2 g，bid，治療9 d后尿培養(yǎng)：白色假絲酵母菌(1+)，給予碳酸氫鈉膀胱沖洗后好轉。

1.3.2 用藥分析 FDA已于2015年批準CAZ/AVI用于復雜性尿路感染(cMTI)，我國說明書目前尚無此適應證，但多次給藥研究顯示，中國人群藥代動力學表現(xiàn)與西方人相似[5]。一項臨床隨機對照研究表明，其在3個月～18歲兒童cΜTI患者中耐受性良好，對主要的病原菌(如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等)有較好的臨床和微生物學應答率[6]。除CRKP，其對CRPA的體外敏感性達65.7%[1]。本例患兒無結構異常，考慮為機體免疫力下降導致的反復泌尿系感染，因替加環(huán)素不常規(guī)推薦用于尿路感染，而CAZ和AVI主要通過腎臟排泄，CAZ在24 h內(nèi)80%～90%以原型排泄，AVI在12 h內(nèi)尿液回收率高于95%?；純后w重超過40 kg，建議給予成人劑量。該患兒輸注過程中出現(xiàn)心率加快，立即查找原因，發(fā)現(xiàn)輸注速度過快，調(diào)整滴速使總輸注時間>2 h，后未訴不適。有報道，1例14個月兒童在靜注CAZ/AVI后出現(xiàn)竇性心動過速[3]。但也有研究表明,靜脈注射超劑量的CAZ/AVI對心臟復極時QT間期無影響[7]。因此，考慮本例患兒與原發(fā)心肌病及注射速度過快相關。

1.4 基于不良反應的治療調(diào)整

1.4.1 治療經(jīng)過 患兒，男，12歲，體重79 kg。因間斷抽搐、頭痛4年余，加重伴意識不清1個月，于2020年9月13日入院。既往給予糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、利妥昔單抗治療。近日因肺部感染在外院先后給予美羅培南、替加環(huán)素、多粘菌素、利奈唑胺治療，CT示左下肺葉炎癥，雙側胸膜增厚、左側胸腔積液伴左下肺膨脹不良，肺泡灌洗液示：MDR-AB、CRKP、嗜麥芽窄食單胞菌。血常規(guī)：白細胞18.74×109/L，中性粒細胞百分率89.2%，降鈣素原3.550 ng/ml，IL-6 25.100 pg/ml，持續(xù)低熱，繼續(xù)抗癲癇治療，抗感染給予CAZ/AVI 2.5 g，tid，聯(lián)合替加環(huán)素100 mg，bid，治療11 d時痰培養(yǎng)：MDR-AB(3+)，尿培養(yǎng)：白色假絲酵母菌>100×103cfu/ml，G試驗196.70 pg/ml，GM試驗0.37 μg/L，腸道細菌總數(shù)明顯減少，查見少量真菌孢子，白細胞15.44×109/L，中性粒細胞百分率72.1%，降鈣素原2.040 ng/ml，IL-6 8.660 pg/ml，調(diào)整為頭孢哌酮舒巴坦鈉聯(lián)合氟康唑，好轉。

1.4.2 用藥分析 該患兒肺泡灌洗液培養(yǎng)出多種病原菌，考慮嗜麥芽窄食單胞菌為長期應用碳青霉烯類藥物所致，針對多種病原菌選擇藥物聯(lián)用方案。近年研究表明，大劑量替加環(huán)素治療耐藥菌感染優(yōu)于低劑量(Cmax>4MIC)[8]。該患兒抗感染周期較長，BMI為27.3 kg/m2，超重，給予大劑量聯(lián)合用藥。

替加環(huán)素可治療8歲以上無其他藥物可用、由特定細菌所致的感染。治療過程中患兒出現(xiàn)腹瀉，考慮與兩種抗菌藥物聯(lián)用有關，CAZ/AVI成人腹瀉發(fā)生率>5%，已有艱難梭菌相關性腹瀉的報道，嚴重程度從輕度到危及生命，一旦發(fā)生應停止使用。替加環(huán)素腹瀉發(fā)生率>10%，藥師建議行艱難梭菌毒素檢查，結果回報為陰性，給予對癥處理好轉。患兒腸道細菌總數(shù)明顯減少，有報道，CAZ/AVI對腸道菌群有顯著影響，用藥后大腸桿菌與其他腸桿菌數(shù)量明顯減少，考慮該患兒可能受此影響[9]。4例患兒的治療總結見表1。

表1 4例患兒CAZ/AVI的治療總結

2 討論

國外對3個月～18歲的cΜTI及cIAI患兒進行的兩項Ⅱ期隨機對照臨床研究中[6,10]，67例和61例患兒應用CAZ/AVI的療效及安全性與成年患者相似。本研究病例涉及了兒童常見的肺部感染及泌尿系感染，1例給藥劑量及頻次不當，1例急性腎損傷，2例分別出現(xiàn)了心率加快及腹瀉，藥師積極給予治療建議，較好地控制了感染，可見CAZ/AVI常規(guī)劑量在正常/肥胖兒童患者中均能取得較好的臨床效果。

4例患兒CRKP實驗室報告均為mCIM試驗陽性，eCIM陰性，提示該CRKP為產(chǎn)絲氨酸碳青霉烯酶，對于非產(chǎn)金屬酶的碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌感染時，推薦CAZ/AVI為合適的選擇，CAZ/AVI單獨用于CRKP時療效顯著，在合并其他病原菌時的聯(lián)合應用需要根據(jù)患者的具體情況進行選擇[11-12]。本研究中，藥敏試驗僅1例加做了CAZ/AVI，可見對于CRKP應提高CAZ/AVI的報告率。多重耐藥的革蘭陰性病原體已在全球范圍內(nèi)流行，尤其是針對兒童患者的復雜革蘭陰性病原體感染的臨床研究較少[13]，本研究報告的病例可以為臨床治療提供一定的參考。

對于CAZ/AVI，國內(nèi)最新研究證實，其單用及聯(lián)用時對體外CRKP敏感性高[14-15]。另有報道，其對于復雜腹腔感染等的臨床療效好[16-17]，已建立了其應用的評價標準[18]，臨床應用進展及不良反應數(shù)據(jù)較完善[19-20]，但缺乏在兒童中的報道。在多藥耐藥革蘭陰性菌日益嚴重以及兒童用藥種類選擇有限的情況下，CAZ/AVI為CRKP感染患兒提供了一種有價值的治療選擇。