馮佳宇，王紅梅

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，遼寧 錦州 121000)

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UA)是一種冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)的急性心臟事件，是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的最常見類型之一，是介于慢性穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死之間的中間臨床綜合征。由于不穩(wěn)定型心絞痛病情變化快，可逆轉(zhuǎn)為穩(wěn)定型心絞痛，也可迅速進(jìn)展為急性心肌梗死甚至猝死，因此，對(duì)其正確認(rèn)識(shí)與處理，具有重要的臨床意義。CHD是一種慢性炎癥反應(yīng)性疾病[1]，許多研究證實(shí)免疫炎癥細(xì)胞與冠心病有著密不可分的關(guān)系[2-4]。近年來，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(MLR)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(NLR)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與高密度脂蛋白計(jì)數(shù)比值(MHR)等指標(biāo)在心血管病變發(fā)生發(fā)展中的作用得到了廣泛研究。因此，本文旨在探討MHR、MLR及NLR與UA患者冠狀動(dòng)脈病變程度的關(guān)系，以及三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)UA的冠狀動(dòng)脈病變程度評(píng)估的指導(dǎo)意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

根據(jù)《2014 AHA/ACC非ST段抬高急性冠脈綜合征患者管理指南》[5]，收集2019年1月至11月我院心內(nèi)科住院，診斷為UA并行冠脈造影患者285人，其中男性185例，女性100例，平均年齡(61.089.08)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性感染、慢性炎癥性疾病(包括炎癥性腸病，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)、惡性腫瘤、慢性肝功能損傷、腎功能衰竭、陳舊性心肌梗死，既往有PCI手術(shù)史；(2)研究前6月內(nèi)服用溶栓藥物、抗心律失常藥物、免疫抑制劑、抗生素等可能干擾結(jié)果藥物；(3)有自身免疫性疾病史及家族遺傳病史的患者，不能完全清楚表達(dá)既往史的患者。

1.2 臨床資料

收集患者的年齡、性別、身高、體重及吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史等。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括所有入選者空腹8～10 h于次日采集靜脈血測(cè)定全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL)、超敏肌鈣蛋白I(high sensitivity troponin I，hsTnI)，及肝功、腎功等生化指標(biāo)，并計(jì)算MHR、MLR、NLR。

1.3 冠狀動(dòng)脈病變程度指標(biāo)及嚴(yán)重程度分組

冠狀動(dòng)脈狹窄程度由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)測(cè)量狹窄百分?jǐn)?shù)和Gensini積分系統(tǒng)[6]對(duì)每支血管狹窄程度進(jìn)行定量分析，狹窄程度權(quán)重系數(shù)：0～24%計(jì)1分；25%～49%計(jì)2分；50%～74%計(jì)4分；75%～89%計(jì)8分；90%～99%計(jì)16分；100%計(jì)32分。冠脈各分支血管權(quán)重系數(shù)：左主干(LM)×5；左前降支(LAD)近段×2.5，中段×1.5；遠(yuǎn)段×1；第1對(duì)角支(D1)×1，第2對(duì)角支(D2)×0.5；左回旋支(LCX)近段×2.5，遠(yuǎn)段×1；后降支(PD)×1，后側(cè)支(PL)×0.5；鈍緣支(OM)×1；右冠狀動(dòng)脈(RCA)近、中、遠(yuǎn)段各×1。Gensini評(píng)分方法為冠脈管腔狹窄程度權(quán)重系數(shù)乘以各病變血管的權(quán)重系數(shù),最后總評(píng)分為各分支血管評(píng)分之和。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，冠脈造影結(jié)果完全正?；蚬跔顒?dòng)脈狹窄<50%的患者為對(duì)照組；單只及以上冠狀動(dòng)脈狹窄50%的患者為冠脈病變組，再根據(jù)Gensini評(píng)分三分位數(shù)分為輕度亞組(Gensini評(píng)分27分)、中度亞組(Gensini評(píng)分為27～52分)、以及重度亞組(Gensini評(píng)分52分)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

冠脈病變組的男性比例、糖尿病病史及年齡與對(duì)照組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度亞組的吸煙人數(shù)明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組與冠脈病變各亞組的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、高血壓病史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。重度亞組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于其余各組；中度亞組及重度亞組的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和單核細(xì)胞計(jì)數(shù)高于對(duì)照組；冠脈病變各組的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均低于對(duì)照組；中度亞組及重度亞組的HDL低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

2.2 各組MHR、MLR、NLR比較

冠脈病變各亞組中除輕度亞組的MHR與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其他指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；冠脈病變組中可見隨著病情加重，MHR、MLR及NLR水平也逐漸增高，各亞組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 MHR、MLR及NLR與UA冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性

UA患者中MHR、MLR、NLR均與Gensini評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.319，P<0.01；r=0.411，P<0.01；r=0.228，P<0.01)，見圖1。

表1 4組患者間臨床資料比較

表2 4組患者M(jìn)HR、MLR、NLR比較

圖1 MHR、MLR及NLR與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性

2.4 UA冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度影響因素分析

將一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查等引入Logistic模型，對(duì)各項(xiàng)因素進(jìn)行單因素分析顯示：吸煙史、糖尿病病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、HLD、MHR、MLR及NLR與UA冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度顯著相關(guān)(P<0.05)。利用逐步回歸自變量后，結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、HLD、MHR、MLR及NLR與UA冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，見表3。

表3 冠脈病變嚴(yán)重程度的回歸分析

2.5 MHR、MLR、NLR及三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)UA冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線分析：MHR預(yù)測(cè)UA患者冠脈病變的最佳臨界值為0.405(此時(shí)AUC為0.709，敏感性為49.09%，特異性為88.70%，95%CI：0.624～0.794，P<0.01)；MLR預(yù)測(cè)UA患者冠脈病變的最佳臨界值為0.345(此時(shí)AUC為0.803，其敏感性為81.82%，特異性為66.52%，95%CI：0.745～0.861，P<0.01)；NLR預(yù)測(cè)UA患者冠脈病變的最佳臨界值為2.94(此時(shí)AUC為0.724，敏感性為67.27%，特異性為70.87%，95%CI：0.645～0.803，P<0.01)；三者聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.809(95%CI：0.751～0.867，P<0.01)，聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)UA的敏感性為69.13%，特異性為81.82%，見圖2。

圖2 MHR、MLR、NLR及聯(lián)合指標(biāo)ROC曲線

3 討 論

炎癥細(xì)胞在UA發(fā)生發(fā)展中的作用可通過動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的病理生理機(jī)制來解釋。受損的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種黏附分子及趨化因子，如細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、C-C趨化因子等，將中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等黏附、聚集到內(nèi)皮細(xì)胞表面。中性粒細(xì)胞可分泌各種蛋白酶，其中髓過氧化物酶(MPO)、NADPH氧化酶和乳鐵蛋白等可促進(jìn)氧自由基的形成，氧自由基可使低密度脂蛋白膽固醇(LDL)氧化修飾為氧化型低密度脂蛋白膽固醇(ox-LDL)，對(duì)血管內(nèi)皮造成進(jìn)一步損傷。同時(shí)中性粒細(xì)胞釋放許多對(duì)單核細(xì)胞有直接趨化活性的蛋白質(zhì),使單核細(xì)胞遷移到內(nèi)膜的底部，通過內(nèi)皮屏障后，單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，通過清道夫受體吞噬ox-LDL轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，形成早期的粥樣硬化病變脂質(zhì)條紋[7-8]。長期炎癥細(xì)胞的聚集增加了斑塊的脂質(zhì)和炎癥細(xì)胞含量，引起廣泛的新生血管形成，同時(shí)炎癥細(xì)胞分泌的各種蛋白酶可以降解斑塊纖維，這些因素使斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定發(fā)展。

近年來，國內(nèi)外關(guān)于冠狀動(dòng)脈疾病的許多研究中也評(píng)估了MHR、MLR、NLR等炎癥新指標(biāo)。李莉等人的研究[9]發(fā)現(xiàn)，MHR是動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與冠心病患者主要不良心血管事件(MACEs)呈正相關(guān)。在一項(xiàng)關(guān)于UA患者的回顧性研究[10]發(fā)現(xiàn)，MHR值越高，患者的冠狀動(dòng)脈病變SYNTAX評(píng)分也越高。同樣也有研究[11-12]證實(shí)，MLR對(duì)冠心病患者出現(xiàn)的MACEs有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。一項(xiàng)關(guān)于年齡45歲ASC患者的研究[13]發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比非ST抬高型ACS患者的NLR明顯升高。Naoki等人的研究[14]發(fā)現(xiàn)，NLR>2.8是非ST抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者冠狀動(dòng)脈左主干/3支血管病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)關(guān)于NLR和MLR聯(lián)合檢測(cè)與NSTEMI患者的GRACE評(píng)分研究[15]結(jié)果提示，NLR與MLR聯(lián)合檢測(cè)對(duì)NSTEMI患者的危險(xiǎn)分層有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。在治療上，有研究[16]發(fā)現(xiàn)MHR、NLR水平與ST抬高型心肌梗死(STEMI)患者支架植入后支架內(nèi)再狹窄密切相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)MHR、MLR、NLR水平與UA冠狀動(dòng)脈病變Gensini評(píng)分均呈正相關(guān)，且重度亞組的MHR、MLR、NLR明顯高于對(duì)照組(P<0.01),與之前的研究一致。在預(yù)測(cè)UA患者的冠脈病變危險(xiǎn)因素中，ROC曲線結(jié)果說明三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)UA患者冠脈病變有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值?？紤]其原因可能為：(1)單核巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL而轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，形成脂質(zhì)條紋，最終形成粥樣斑塊；(2)中性粒細(xì)胞釋放的蛋白水解酶，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易于破裂[17]；此外，活化的中性粒細(xì)胞釋放出大量的多種細(xì)胞毒性因子和破壞性因子，引起血管組織的嚴(yán)重?fù)p傷，使血管易于形成血栓，促進(jìn)易碎斑塊向不穩(wěn)定發(fā)展[18]；(3)在心肌缺血/梗塞期間會(huì)使皮質(zhì)醇隨著生理壓力而釋放，皮質(zhì)醇的升高可引起白細(xì)胞分類發(fā)生變化，其變化趨勢(shì)為淋巴細(xì)胞百分比減低、粒細(xì)胞百分比增加[19-21]。MHR、MLR、NLR這些新炎癥指標(biāo)，綜合考慮了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化在病理生理機(jī)制上的發(fā)展過程，使得三者聯(lián)合檢測(cè)在判斷冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度上相較于單一指標(biāo)更有預(yù)測(cè)價(jià)值。但本研究也存在一定局限性，如研究的樣本量相對(duì)較小，觀測(cè)指標(biāo)有限；其次，本研究為回顧性研究，因此有必要對(duì)大規(guī)模人群中的UA患者進(jìn)行前瞻性干預(yù)研究。

綜上所述，MHR、MLR、NLR這些新的炎癥指標(biāo)在UA患者的冠狀動(dòng)脈病變程度的分層中有重要的參考價(jià)值。在我國血細(xì)胞分析已經(jīng)普遍用于基層醫(yī)院，其檢測(cè)簡單快速、技術(shù)成熟、經(jīng)濟(jì)方便，在醫(yī)療資源缺乏的地區(qū)，這些相對(duì)廉價(jià)和非常容易獲得的參數(shù)可能非常重要，有助于確定胸痛患者的正確診斷。我們應(yīng)重視其在UA患者診斷中的價(jià)值，為更多的患者早診斷早治療提供可行的方案。