羅 霖，羅 潔，范成功，付詳真，陳 麗

(川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000)

心房顫動(dòng)是危害人類健康的重大公共衛(wèi)生問題，隨著人口老齡化不斷加重，房顫發(fā)病率越來越高[1]。對(duì)房顫的發(fā)生、發(fā)展早期進(jìn)行干預(yù)，降低房顫的發(fā)生及復(fù)發(fā)率，顯得尤為重要。因此，針對(duì)房顫的上游治療，作為房顫治療的一種新策略，對(duì)預(yù)防房顫發(fā)生或復(fù)發(fā)具有重大意義[2]。近年大量研究表明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑有利于房顫的轉(zhuǎn)復(fù)和維持竇性心律[3-4]，但關(guān)于醛固酮受體拮抗劑在房顫發(fā)生和發(fā)展中的作用爭論不止。因此本文將通過對(duì)相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行定量綜合評(píng)估，為臨床工作提供一定參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.1.1研究類型：檢索關(guān)于醛固酮受體拮抗劑治療效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所有文獻(xiàn)均為公開發(fā)表的一次性文獻(xiàn)，資料完整，無論是否采用盲法，語種為中文及英文。

1.1.2研究對(duì)象：①明確診斷房顫的患者；②未明確診斷但具有一項(xiàng)或者一項(xiàng)以上房顫高危因素的患者，如心力衰竭、高血壓心臟病、冠心病、瓣膜性心臟病、心肌病、甲狀腺功能亢進(jìn)、外科手術(shù)等。

1.1.3干預(yù)措施：治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以醛固酮受體拮抗劑藥物治療；對(duì)照組給予常規(guī)治療，服用或者不服用安慰劑治療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)：試驗(yàn)終止時(shí)新發(fā)房顫、復(fù)發(fā)房顫或者以房顫作為不良反應(yīng)的病例數(shù)，不限定房顫類型。房顫診斷根據(jù)常規(guī)心電圖或者動(dòng)態(tài)心電圖檢查。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)：①原始文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)(如對(duì)照設(shè)計(jì)不合理)；②原始文獻(xiàn)結(jié)局無相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)且聯(lián)系作者未回復(fù)；③聯(lián)系作者后仍不能獲取全文；④重復(fù)發(fā)表；⑤非核心期刊文獻(xiàn)；⑥方法質(zhì)量評(píng)分低于3分的低質(zhì)量研究。

1.2檢索策略：計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane Library、Embase、MEDLINE、Ovid、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫，限定檢索時(shí)間為1980年1月～2019年11月。英文檢索詞：“Mineralocorticoid Receptor Antagonists” “Aldosterone receptor antagonist” “Spironolactone” “Aldactone” “Eplerenone” “Atrial Fibrillation” “AF”。中文檢索詞：鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗劑、螺內(nèi)酯、安體舒通、依普利酮、心房顫動(dòng)、心房纖顫。

1.3文獻(xiàn)篩選：由2名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，對(duì)有分歧的文獻(xiàn)通過討論或者由第三位研究者定奪是否納入。對(duì)于重復(fù)發(fā)表或雷同的文獻(xiàn)，僅納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高、數(shù)據(jù)完整的文獻(xiàn)。

1.4方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用改良后的Jadad評(píng)分法，內(nèi)容如下：① 隨機(jī)分組；②隨機(jī)化隱藏；③是否采用盲法；④撤退和退出。前3項(xiàng)采用“恰當(dāng)2分”、“不清楚1分”、“不恰當(dāng)0分”，最后1項(xiàng)采用“描述1分”、“未描述0分”予以評(píng)價(jià)?？傆?jì)分0～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5資料提?。喊凑疹A(yù)先制定的數(shù)據(jù)表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行提取，避免主觀偏見，資料提取時(shí)暫隱藏作者的姓名、時(shí)間及期刊名稱，2名研究者單獨(dú)提取的內(nèi)容包括：研究對(duì)象、起點(diǎn)有無房顫、結(jié)局房顫例數(shù)及總例數(shù)、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、Jadad評(píng)分，交叉核對(duì)，對(duì)有分歧的數(shù)據(jù)經(jīng)過討論后達(dá)成一致。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及95%可信區(qū)間(CI)作為研究的效應(yīng)指標(biāo)。首先對(duì)納入研究進(jìn)行臨床異質(zhì)性檢驗(yàn)(Q檢驗(yàn))，若各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若各研究存在異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖檢驗(yàn)文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，如漏斗圖不對(duì)稱或不完全對(duì)稱則提示可能存在發(fā)表偏倚。本次研究經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果：初檢索到相關(guān)文獻(xiàn)942篇，通過嚴(yán)格篩查最終納入11篇文獻(xiàn)[5-15]，其中6篇英文文獻(xiàn)，5篇中文文獻(xiàn)。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入研究的一般情況及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：共納入11篇文獻(xiàn)，包含12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中Neefs，J 研究[5]包含2個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。4篇文獻(xiàn)研究對(duì)象既往無房顫病史，8篇文獻(xiàn)研究對(duì)象既往有房顫病史。螺內(nèi)酯與對(duì)照組進(jìn)行比較預(yù)防房顫的文獻(xiàn)有9篇，依普利酮與對(duì)照組進(jìn)行比較預(yù)防房顫的文獻(xiàn)有2篇。見表1。改良后的Jadad評(píng)分，評(píng)分為6分的有2篇，5分的有2篇，4分的有3篇，3分的有4篇。則高質(zhì)量的有7篇，低質(zhì)量的有4篇。見表2。

2.3服用與未服用醛固酮受體拮抗劑對(duì)房顫預(yù)防作用的比較：納入研究病例總數(shù)11 948例，治療組6 021例，對(duì)照組5 927例，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=53%，P=0.003)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，與對(duì)照組相比，醛固酮受體拮抗劑總體上可以有效預(yù)防房顫的發(fā)生或復(fù)發(fā)[OR=0.65，95%CI(0.48，0.86)，P=0.003]。見圖2。研究結(jié)果具有輕度的異質(zhì)性，進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性主要來源于研究對(duì)象起點(diǎn)有無房顫(I2=88.6%)。對(duì)于研究起點(diǎn)無房顫的患者，醛固酮受體拮抗劑不能有效預(yù)防房顫的發(fā)生[OR=0.89，95%CI(0.73，1.08)，P=0.24，I2=46%]；對(duì)于研究起點(diǎn)有房顫的患者，醛固酮受體拮抗劑可以有效預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)[OR=0.50，95%CI(0.37，0.69)，P<0.000 1，I2=30%]。見圖3。

表1 納入研究基本資料表

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)表

圖2 醛固酮受體拮抗劑預(yù)防房顫作用的Meta分析森林圖

圖3 醛固酮受體拮抗劑預(yù)防房顫作用的亞組分析森林圖

2.4文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的評(píng)估：漏斗圖各點(diǎn)不完全對(duì)稱，其中房顫一級(jí)預(yù)防納入的文獻(xiàn)是基本對(duì)稱分布，而二級(jí)預(yù)防納入的文獻(xiàn)明顯不對(duì)稱，其存在發(fā)表偏倚。見圖4。

圖4 納入研究漏斗圖

2.5敏感性分析：比較固定及隨機(jī)效應(yīng)模型、依次排除每個(gè)獨(dú)立的隨機(jī)對(duì)照研究，最終meta分析結(jié)論一致，結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

本研究共納入11篇關(guān)于醛固酮受體拮抗劑預(yù)防房顫的臨床研究，Meta分析結(jié)果顯示，醛固酮受體拮抗劑在房顫的二級(jí)預(yù)防中具有顯著作用，可以有效預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)，而在房顫的一級(jí)預(yù)防中尚不能有效預(yù)防房顫的發(fā)生。結(jié)果與Neefs,J研究者所匯總的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論[16]不完全一致，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)未納入近期Neefs,J及Pitt,B等研究者發(fā)表的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究[5-6]。

房顫是臨床十分常見的心律失常，其發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，心律失常的各種機(jī)制幾乎都與房顫的發(fā)生相關(guān)：自律性增高、早期后除極、延遲后除極、折返等[17]。房顫最常見的病理解剖學(xué)變化是心房纖維化，醛固酮受體拮抗劑在上游治療中最重要的環(huán)節(jié)是作用于房顫的心房纖維化，其機(jī)制可能與參與氧化應(yīng)激誘導(dǎo)血管損傷和血管炎性反應(yīng)、加強(qiáng)血管緊張素Ⅱ的作用、上調(diào)鹽皮質(zhì)激素受體有關(guān)[18]。同時(shí)，也有研究提出螺內(nèi)酯的抗心律失常作用可能與增加了細(xì)胞的Mg2+穩(wěn)態(tài)，以及抑制了Ca2+超載通道有關(guān)的自律性增高性心律失常有關(guān)[19]。由此，房顫自我發(fā)展和維持具有兩個(gè)重要病理生理學(xué)機(jī)制--結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，醛固酮拮抗劑通過其抗纖維化防止房顫的復(fù)發(fā)和維持，以及對(duì)Mg2+、Ca2+控制的間接影響，從而預(yù)防房顫的復(fù)發(fā)。對(duì)于未明確診斷房顫但具有房顫高危因素的研究對(duì)象，可能因心房結(jié)構(gòu)還未出現(xiàn)增厚及纖維化，以及電解質(zhì)還未出現(xiàn)紊亂，醛固酮受體拮抗劑在一級(jí)預(yù)防中不能有效控制房顫發(fā)生和進(jìn)展。

本篇Meta分析研究特點(diǎn)及局限性：在房顫一級(jí)預(yù)防中，本Meta分析納入4個(gè)較大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，漏斗圖基本對(duì)稱，敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定可靠，因研究對(duì)象包括心力衰竭、急性心梗及心臟術(shù)后，發(fā)病機(jī)制不同，除醛固酮受體拮抗劑外，常規(guī)治療、隨訪指標(biāo)和時(shí)間各納入研究方案間存在一定差異，因而還需要大量前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)予以證明；在房顫二級(jí)預(yù)防中，納入研究異質(zhì)性較小，定量匯總后可靠性高，低質(zhì)量評(píng)分3分的有4篇，且存在一定發(fā)表偏倚。

由于受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，今后尚需開展前瞻性、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步論證其療效和安全性，建議臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者具體情況合理采用治療策略。