向治霖

過(guò)去不久的2020年，注定了不會(huì)平凡。在它的最后一天，12月31日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局宣布，批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)的一款新冠疫苗附條件上市。至此，國(guó)產(chǎn)疫苗方陣中，交出了第一張“期末成績(jī)單”。

一年以內(nèi)，一款疫苗的研發(fā)，走完了從申報(bào)到獲批的全程，這在過(guò)去不可想象。在新冠疫苗之前，歷史上研發(fā)最快的疫苗，是上世紀(jì)60年代的腮腺炎疫苗，但它也耗費(fèi)了四年半時(shí)間。

因此在2020年，疫苗產(chǎn)業(yè)的巨變顯而易見。這一年，實(shí)踐遠(yuǎn)遠(yuǎn)走在了理論前方。新冠疫情的初期，科學(xué)界主流的意見是，不能期待疫苗終結(jié)疫情，因?yàn)楦鶕?jù)歷史經(jīng)驗(yàn)，一款疫苗在誕生后，對(duì)應(yīng)病毒的大流行早就結(jié)束。

而現(xiàn)在，疫苗卻成為最大的指望。一個(gè)月內(nèi)，國(guó)內(nèi)外的多款新冠疫苗相繼獲批，比較之下，曾被寄予厚望的特效藥，如瑞德西韋等，在臨床的表現(xiàn)不如人意。同時(shí)，疫情的流行遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束，反而在全球愈演愈烈。

全球在應(yīng)對(duì)新冠疫情上，公共衛(wèi)生的管控與特效藥的研制，可謂是頻頻失手，但是，疫苗的成功，奪回了希望。因此，站在疫苗發(fā)展的分水嶺，有必要回顧這一年，疫苗業(yè)取得的重大突破。

“優(yōu)劣”相對(duì)

國(guó)產(chǎn)疫苗中，拔得頭籌的，是國(guó)藥中生北京公司的疫苗，它是一款滅活疫苗。從世界范圍看，經(jīng)過(guò)全部流程、最早獲批的疫苗，是美國(guó)輝瑞與德國(guó)BioNTech合作的疫苗，這是一款核酸（mrna）疫苗，2020年12月2日，它最先在英國(guó)獲批使用。

兩款新冠疫苗的不同，在于技術(shù)路線的差別。疫苗的主流制法有5種，在新冠疫苗的研發(fā)賽道上，最亮眼的是滅活疫苗、核酸疫苗，以及腺病毒載體疫苗。俄羅斯的衛(wèi)星V疫苗，就是一款腺病毒載體疫苗。據(jù)外媒報(bào)道，2020年11月的數(shù)據(jù)顯示，衛(wèi)星V疫苗的有效率為92%。

有效率，是評(píng)價(jià)疫苗品質(zhì)的一個(gè)重要參數(shù)。衛(wèi)星V疫苗的數(shù)據(jù)意味著，在接種這款疫苗后，可以降低92%的被感染概率。此前，輝瑞疫苗第一個(gè)發(fā)布中期數(shù)據(jù)分析，其有效率是90%，而后略有漲幅。中國(guó)方面，在疫苗獲批前一天，國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制宣布，國(guó)藥疫苗可提供的保護(hù)效率為79.34%。

從數(shù)字上看，國(guó)藥疫苗的有效性，落后于其它兩款。但要注意的是，有效率不是唯一的品質(zhì)參數(shù)。對(duì)一款疫苗而言，主要的標(biāo)準(zhǔn)有四個(gè)：有效性、安全性、穩(wěn)定性、可及性。

有效率越高，當(dāng)然越好，這無(wú)需爭(zhēng)議。但一個(gè)參數(shù)的劣勢(shì)，可以被另一參數(shù)的優(yōu)勢(shì)彌補(bǔ)。就以國(guó)藥疫苗為例，拿它和輝瑞疫苗對(duì)比，有效率相對(duì)低的劣勢(shì)，可以被“可及性”相對(duì)高的優(yōu)勢(shì)彌補(bǔ)。

這絕不是在“和稀泥”。我們知道，要想杜絕疫情，最好是要形成“群體免疫”，即擁有免疫力的人群占多，使得病毒的傳播受阻，那樣它就會(huì)慢慢消失。很顯然，接種的人數(shù)越多，“群體免疫”越容易形成。

最理想的狀態(tài)，自然是有效率達(dá)到100%、接種率達(dá)到100%，但這并不現(xiàn)實(shí)，而且也不必要。

在公共免疫學(xué)中，要實(shí)現(xiàn)“群體免疫”，有這樣一個(gè)公式：接種率*有效率=1-1/R0。

通過(guò)公式，我們可以知道，在疫苗的有效率有差別時(shí)，要實(shí)現(xiàn)群體免疫，需達(dá)到的接種率也有差別。其中，R0是基本傳染數(shù)，它是一個(gè)常數(shù)，由不同的病毒而定。比如新冠病毒的R0為2.5～4.8，非典病毒的R0為4～5……

有效率是公眾最關(guān)心的參數(shù)，多款疫苗的高低之分，難免會(huì)引起優(yōu)劣討論，但這或許只是個(gè)誤區(qū)。

我們不難發(fā)現(xiàn)，疫苗的有效率相對(duì)低了，接種率就必須要高。這意味著，對(duì)疫苗的可及性要求更高，而國(guó)藥疫苗是滿足需求的。相比輝瑞疫苗，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，它的有效率較低，但是，滅活疫苗可以在常溫下運(yùn)輸，可及性高。輝瑞疫苗則需要冷鏈運(yùn)輸，且對(duì)溫度的要求較高（零下80-零下70攝氏度），可及性顯然矮了一頭。

所以，期待接種疫苗來(lái)實(shí)現(xiàn)“群體免疫”時(shí)，國(guó)藥疫苗與輝瑞疫苗，顯然是優(yōu)劣對(duì)等，不分上下的。

以上種種，只是為了說(shuō)明，一款疫苗的好壞，不因單個(gè)因素決定。有效率是公眾最關(guān)心的參數(shù)，多款疫苗的高低之分，難免會(huì)引起優(yōu)劣討論，但這或許只是個(gè)誤區(qū)。如果真要對(duì)比，要考察的因素太多了，比如還有安全性、穩(wěn)定性，還有不同技術(shù)路線本身的優(yōu)劣，還有疫苗廠商的產(chǎn)能、工藝水平……

總之，要對(duì)比就要全面，不能只做“參數(shù)黨”。

“取”與“得”

破除了對(duì)有效率的盲目迷信，我們才可以公允地比較，目前的新冠疫苗中，到底有哪些突破？

一般來(lái)說(shuō)，美國(guó)的兩款mrna疫苗，即輝瑞疫苗和摩德納疫苗，受到的贊譽(yù)更多，它們也是最有關(guān)注度的疫苗。究其原因，一是它們的研發(fā)速度快，二是mrna疫苗本身，有“第三代技術(shù)疫苗”的稱號(hào)。

輝瑞與摩德納的疫苗，也沒(méi)有辜負(fù)眾望。繼輝瑞率先公布有效率為90%，一周過(guò)后，摩德納也公布了首次中期數(shù)據(jù)分析，其有效率達(dá)到94.1%。更勝出一籌的，是它對(duì)冷鏈的要求相對(duì)要低，為零下30-零下20攝氏度。此外，數(shù)據(jù)顯示，摩德納疫苗對(duì)重癥患者，有100%的減輕癥狀的作用。

除了疫苗產(chǎn)品的品質(zhì)，它們的研發(fā)速度之快，也令人印象深刻。輝瑞疫苗起步較晚，在2020年4月，輝瑞公司才開始立項(xiàng)研發(fā)，但它成為全球第一款獲批的疫苗。摩德納疫苗起步早，它是全球第一個(gè)“一、二期”數(shù)據(jù)揭盲的疫苗，從立項(xiàng)的獲批，它的速度僅次于輝瑞。

兩款疫苗的速度之快，證明了歐美國(guó)家雄厚的技術(shù)實(shí)力。但是，這不能反證國(guó)藥疫苗的落后。

快有快的道理，美國(guó)的兩款疫苗，吃的是“技術(shù)紅利”。mrna疫苗的優(yōu)勢(shì)就是快，這是因?yàn)椋恍璐_定抗原的序列，依照序列設(shè)計(jì)疫苗。而代表“傳統(tǒng)手藝”的滅活疫苗，要分離毒株、篩選毒株，將毒株培養(yǎng)、減毒、滅活，過(guò)程要繁瑣得多。

事實(shí)上，對(duì)于抗擊新冠疫情，發(fā)達(dá)國(guó)家較少關(guān)注滅活疫苗，正是因?yàn)檫@一路線耗時(shí)長(zhǎng)，于是，mrna疫苗被推舉出來(lái)。而發(fā)展中國(guó)家，如中國(guó)和印度等，以滅活疫苗的路線為主?？此剖巧釛壛怂俣?，但意外的是，中國(guó)的滅活疫苗研發(fā)也快，和“新一代技術(shù)的疫苗”比并不遜色，這也是技術(shù)實(shí)力的證明。

回到研發(fā)之初，因?yàn)椴煌募夹g(shù)路線，業(yè)界對(duì)它們期待不同?，F(xiàn)在的事實(shí)證明，mrna疫苗的確很快，但沒(méi)有快出明顯的區(qū)別。到了接種這一步，所謂的技術(shù)路線，就沒(méi)那么重要了。人們更關(guān)心的，是它們的安全性如何。

此時(shí)，滅活疫苗的優(yōu)勢(shì)就顯現(xiàn)出來(lái)。相比之下，mrna疫苗從未使用在人體上，對(duì)它的安全性評(píng)估，還有許多未知的地方。很快，在輝瑞疫苗正式接種后幾天，接種者出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏乃至于當(dāng)場(chǎng)昏厥的情況，傳遍了全球媒體。

美國(guó)是繼英國(guó)之后，第二個(gè)批準(zhǔn)輝瑞疫苗使用的國(guó)家，美國(guó)FDA新增了一條規(guī)定，“有過(guò)敏史者不適合接種”。這是基于臨床的觀察，但在作用機(jī)制上，目前還不清楚原因。

mrna疫苗中，包裹核酸信息的是脂質(zhì)納米遞體，其中的聚乙二醇，第一次用于疫苗制作，它被認(rèn)為是引起過(guò)敏反應(yīng)的最可能的一個(gè)原因。

歐美國(guó)家的求新求快，使得新一代技術(shù)疫苗獲準(zhǔn)使用，優(yōu)勢(shì)雖然是明顯的，但它們要付出“未知”的代價(jià)。嚴(yán)重的過(guò)敏事件頻發(fā)，無(wú)疑給疫苗的安全性打了折扣。

國(guó)產(chǎn)疫苗求快求穩(wěn)，使用的是傳統(tǒng)疫苗，但通過(guò)對(duì)程序和工藝的設(shè)計(jì)，同樣有了“閃電速度”。更重要的是，滅活疫苗有兩百年歷史，不存在未知領(lǐng)域，因此使用上更加安心。據(jù)披露，截至1月1日，國(guó)產(chǎn)疫苗已對(duì)450萬(wàn)人次接種，無(wú)一例嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件。這再次證明它的可靠。

理想與現(xiàn)實(shí)

抗擊疫情，疫苗是第一位的，但現(xiàn)在有了疫苗，并不代表疫情就會(huì)終結(jié)。要知道，新冠病毒是一個(gè)“狡猾”的對(duì)手。如果它像流感病毒那樣，快速地變異著，就會(huì)對(duì)公共衛(wèi)生、醫(yī)藥以及疫苗領(lǐng)域造成更大的壓力。

變異已經(jīng)發(fā)生了，2020年12月31日晚，世衛(wèi)組織通報(bào)了新冠病毒在全球的變異情況，主要是四種變體。從時(shí)間先后看，一是2020年一二月份時(shí)、“D614G突變”的類型，在2020年6月后，全球大流行的新冠病毒，主要是這個(gè)類型。

近來(lái)真正的好消息是，最新的研究證明，新冠疫苗或不引發(fā)ADE效應(yīng)。ADE效應(yīng)是指，在接種疫苗后，相關(guān)病毒對(duì)人體的入侵更加容易，從而導(dǎo)致傳播范圍的擴(kuò)大和癥狀加深。

二是在丹麥發(fā)現(xiàn)的突變，有研究分析，該突變可能會(huì)對(duì)疫苗的保護(hù)效果打折扣，但幸運(yùn)的是，該突變目前沒(méi)有發(fā)現(xiàn)擴(kuò)散，僅在9月的丹麥發(fā)現(xiàn)過(guò)12例感染病例。

第三和第四類，是目前最受關(guān)注的突變類型。一是發(fā)現(xiàn)于英國(guó)的病毒變體“VOC 202012/01”，一是發(fā)現(xiàn)于南非的變體，“501Y.V2”。兩類變體的情況類似，初步研究證明，它們擁有更強(qiáng)的傳染性，但暫時(shí)不會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的癥狀，或者表現(xiàn)出更大的基本傳染數(shù)（R0）。

兩類變體備受關(guān)注，最大的原因是，突變發(fā)生在抗原與人體細(xì)胞的結(jié)合區(qū)域。而研發(fā)的疫苗，以此區(qū)域?yàn)橹?。那就是說(shuō)，一旦該區(qū)域的變異過(guò)多，就有可能導(dǎo)致病毒“逃逸”，即現(xiàn)有的疫苗，對(duì)變異后的病毒，無(wú)法繼續(xù)保護(hù)人群。

好在，至少截至目前，變異的病毒依然在疫苗的保護(hù)范圍內(nèi)。但這一隱憂仍然存在。

近來(lái)真正的好消息是，最新的研究證明，新冠疫苗或不引發(fā)ADE效應(yīng)。ADE效應(yīng)是指，在接種疫苗后，相關(guān)病毒對(duì)人體的入侵更加容易，從而導(dǎo)致傳播范圍的擴(kuò)大和癥狀加深。

冠狀病毒是有“前科”的，比如2003年的非典病毒，就曾在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到，接種疫苗會(huì)導(dǎo)致感染的加劇。此前，ADE效應(yīng)是科學(xué)界心中的一塊石頭，2020年9月，中國(guó)疾控中心主任高福就表示，“（關(guān)于新冠疫苗）我們面臨的最大挑戰(zhàn)，就是大家討論的ADE效應(yīng)”。現(xiàn)在，這塊石頭落了地。

回到現(xiàn)實(shí)世界中，一個(gè)詭異的現(xiàn)象是，疫苗研究展現(xiàn)出從未有過(guò)的強(qiáng)大，但它卻被其它的因素“拉胯”。首先是產(chǎn)能，在疫苗尚未獲批前，各家廠商普遍地“放衛(wèi)星”，美國(guó)政府還預(yù)定了“十億劑”疫苗。但在疫苗獲批后，廠商們的產(chǎn)能狂打折扣，最著名的是輝瑞公司，直接打了五折，新冠疫苗在2020年的出貨量，從1億降到了5000萬(wàn)。

其次，是產(chǎn)能不足帶來(lái)的分發(fā)問(wèn)題。以美國(guó)為例，美國(guó)疾控中心制定了分發(fā)方案，按照人群風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的不同，分批次接種疫苗。但州政府們并不買賬，各州的接種方案都有不同，這導(dǎo)致對(duì)疫苗分發(fā)的公平性、透明度產(chǎn)生爭(zhēng)議，高風(fēng)險(xiǎn)的人群得不到接種。而這些爭(zhēng)議的出現(xiàn)，進(jìn)一步降低了分發(fā)效率。當(dāng)然，到這就不是科學(xué)界的事了。