呂佳璐

摘 要：抑郁癥作為當前臨床中十分常見的精神疾病之一，其也是全世界疾病負擔的關(guān)鍵因素之一。抑郁癥和人體存在的慢性或者經(jīng)常性發(fā)作的情緒障礙存在密切的聯(lián)系，但當前臨床治療抑郁癥的效果稍差，諸多學者均對其進行深入研究，以期發(fā)現(xiàn)有效的干預手段。因此，部分學者選擇嚙齒類動物作為研究對象，選擇基因缺失、表達過度等遺傳異常動物模擬抑郁癥的不同癥狀。但是，動物模型抑郁癥存在一定的缺陷，無法為臨床藥理學提供良好的數(shù)據(jù)?；诖?，本文選擇分析以往抑郁癥動物模型實驗，針對其實驗內(nèi)容以及有效進行分析，進而為臨床研究抑郁癥提供部分數(shù)據(jù)。

關(guān)鍵詞：動物模型;模擬實驗;動物實驗

抑郁癥屬于一種慢性衰弱性疾病，抑郁癥對全球數(shù)以萬計的人類產(chǎn)生影響，其是社會以及個人的重大經(jīng)濟負擔以及醫(yī)療負擔，且逐漸發(fā)展為關(guān)鍵的公共衛(wèi)生問題。針對人類與動物的相關(guān)研究顯示，抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中，機體大腦區(qū)域的神經(jīng)元特異性信號通路出現(xiàn)一系列的適應性變化。這些信號通路和抑郁癥的癥狀改變存在著密切的關(guān)系。隨著社會的迅速發(fā)展，人們的生活壓力顯著增大，患有抑郁癥的人數(shù)顯著增多，但當前對于抑郁癥的研究依舊不夠明確。并且，當前臨床中治療抑郁癥的藥物效果稍差，患者服用過后還會產(chǎn)生不良反應。因此，臨床需積極尋找有效、安全性較高的治療措施，并重新建立動物模型。

一、模擬建立抑郁癥動物模型

上世紀六十年代美國心理學建立了犬模擬抑郁癥模型至今，諸多靈長類動物、嚙齒類動物依舊成立20多個類似的模型，且嚙齒類動物模型十分流行，靈長類則研究較少[1]。

（一）物理誘導

物理誘導分為兩種不同的類型，即電刺激感應與環(huán)境誘導。電刺激感應也被稱之為習得無助感。這一模型最初是實驗動物被放置在封閉的籠子內(nèi)，對其進行多次的電刺激，直至動物絕望[2]。隨后，將籠子打開，再次刺激動物，動物并不會產(chǎn)生想要逃走的正常欲望，且動物表現(xiàn)為食欲下降、體重減輕等。當前這一模型逐漸被嚙齒類動物足休克所取代。在正常狀況下，將動物放置于裝有點地板的籠內(nèi)，動物會在5秒內(nèi)立即逃跑，若動物逃跑時間延長至10-19秒，甚至到達20-30秒，則認為該模型建立成功。然而，這一模型的抑郁時間較短，動物常在幾天內(nèi)恢復，故不適用于長期研究[3]。

而環(huán)境誘導主要是指輕度刺激或者強烈刺激，讓嚙齒類動物在短時間內(nèi)出現(xiàn)行為絕望。輕度刺激主要是指慢性不可預測的輕度應激，而強刺激則包括強迫游泳實驗以及尾部懸吊實驗等。當前，臨床強烈刺激已經(jīng)發(fā)展為十余種不同的類型，且根據(jù)刺激物的性質(zhì)，可以將其分為兩大類[4]。

（二）身體與環(huán)境刺激

身體刺激包括剝奪動物的食物以及水，強迫動物在45℃或者4℃的水中游泳等。環(huán)境刺激主要為夜間照明、濕鋸屑，或者不給動物的籠子放置墊料，并施加噪音刺激。建立動物模型的時候，需根據(jù)相關(guān)順序?qū)游镞M行刺激，且每天刺激1-2次左右[5]。一般情況下，大鼠可以在3-5周實現(xiàn)刺激誘發(fā)。當其與環(huán)境誘導刺激相結(jié)合的時候，可以縮短隔離時間，延長嚙齒類動物的抑郁時間，最終建立了一個至今為止仍舊經(jīng)典的動物模型。這一模型，常而被用于研究抑郁癥的生理機制以及篩選抗抑郁的藥物[6]。

（三）化學誘導

化學誘導也被稱之為藥物誘導。利血平被用于抑制正常的中樞神經(jīng)功能，并消耗突觸間隙中存在的多巴胺以及血清素，以此導致動物發(fā)生抑郁。此種動物模型較易構(gòu)建，且抗抑郁治療屬于可逆轉(zhuǎn)的性質(zhì)，但改模缺少選擇性，極易出現(xiàn)假陽性的可能性[7]。

（四）社會壓力誘導

社會壓力誘導具有和人類生活相似的特征，當前社會壓力誘導具有兩種不同的方法：第一種是弱小的動物被強大動物攻擊，另一種則是母性分離。社會誘導的顯著優(yōu)勢就是模擬人類社會中受到的壓力特點，但這一模型建立所需時間較長，想提高建成效果最佳時間是在動物生命早期形成母親分離。當嚙齒類動物成長過程中缺少母親，會大致幼崽得的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能障礙，且行為異常會持續(xù)到成年之后，其敏感性較大，有助于研究社會壓力性成年抑郁癥的病因機制[8]。

（五）外科誘導

外科誘導可以去除動物雙側(cè)的額嗅球，以此降低動物被動回避反應，提高體內(nèi)的血漿類固醇水準，最終出現(xiàn)抑郁的情況。外科誘導雖然具有較高的表面有效性自己結(jié)構(gòu)有效性，但實際建立的程序比較復雜，動物極易由于感染發(fā)生死亡[9]。

（六）遺傳誘導

遺傳性抑郁癥與基因突變或近親繁殖相關(guān)。當前多種模型模擬人類不同程度的抑郁癥狀，且神經(jīng)遞質(zhì)、轉(zhuǎn)運體以及受體的轉(zhuǎn)基因以及條件，已經(jīng)被應用于生成小鼠抑郁模型中，該模型顯示常較好的結(jié)構(gòu)框架。但是，這一模型建立所需費用較高，且抑制機制比較復雜，導致該模型建立存在一定的局限性[10]。

二、重度抑郁動物模型的癥狀

（一）行為終點

重度抑郁的癥狀主要包括核心癥狀以及其他癥狀，核心癥狀主要為抑郁情緒、無精打采等，其他癥狀則為睡眠障礙、食欲減退等。由于這些癥狀比較容易在動物中進行評估，所以學者設計不同的實驗，測量動物的癥狀程度。雖然，當前存在多種不同的狀態(tài)對動物進行快感不足評估，但對于悲傷的評估內(nèi)容依舊比較少。此外，研究中無法觀察到嚙齒動物存在的部分人類癥狀，如自殺想法、毫無價值的感覺等。因此，其并不具備顯著的行為端點，僅單純復制臨床癥狀[11]。

（二）快感缺乏

對動物快感缺乏的評價主要是采用可口的溶液以及食物進行評估，雖然存在更加復雜的快感缺乏測量方式，像顱內(nèi)刺激閾值的修改，但前者更為簡單。對動物實施蔗糖偏愛實驗，讓動物在自來水與蔗糖中選擇。而曲奇測試則是為其提供巧克力餅干，并不是常規(guī)的顆粒。正常的動物可以迅速選擇可口的食物以及溶液[12]。

（三）絕望

評估動物絕望的測試主要包括強迫動物游泳以及尾巴懸掛實驗，其都是讓動物處于極度不適的狀態(tài)下，且不能逃脫該環(huán)境。最初動物常存在一定的掙扎等活躍行為，隨后動物逐漸安靜，其被認為絕望，并反映抑郁癥的實際狀態(tài)。但是，這一種評估主要依賴于反向推理，其存在一定的誤差以及荒謬可能[13]。

（四）無望

觀察絕望的方法主要是學習無助范例：將嚙齒動物關(guān)在裝有電擊設備的房間內(nèi)，讓其受到數(shù)次電擊。隨后，需將動物放在另一個裝有網(wǎng)格地板的房間內(nèi)，其只需接受輕微的電擊，且可以逃脫。沒有經(jīng)歷過最初房間的動物可以順利逃脫，而經(jīng)過之前無助模式的動物無法產(chǎn)生逃脫，其存在的情緒即為無望。

（五）冷漠

冷漠已經(jīng)被定義為目標導向行為缺陷，且嚙齒動物的冷漠評估方法存在五種[14]?？傊?，衡量動物外觀狀態(tài)出現(xiàn)變化的主要方式，常為評估老鼠7個部位不同的皮毛狀態(tài)，當動物遭受壓力，其皮毛極易起皺或變臟，即皮毛惡化。

（六）認知障礙

認知障礙作為抑郁癥典型病例特點，雖然當前治療重點為情緒調(diào)節(jié)中。但是，抑郁癥患者極易出現(xiàn)記憶缺陷、注意力不集中等缺陷。雖然這些癥狀并不是抑郁癥特有的表現(xiàn)，但諸多方法可以測試這些癥狀在動物身上的體現(xiàn)。不-社會和社會記憶可以通過物體識別測試（ORT）和社會認知測試（SRT）作為常見的評估方法，學者常選擇二者對動物的認知障礙進行評估，且這兩項任務都是基于嚙齒動物對更徹底的新刺激進行探索的自然驅(qū)動力。

結(jié)束語：

總而言之，動物模型試驗的發(fā)展以及應用，被認為未來需面對的主要挑戰(zhàn)。研究人員需明確生物學指標的含義，進而精準定位抑郁癥的特征。雖然，動物模型是分析抑郁癥發(fā)病機制的重點之一，但其也存在部分問題。大多數(shù)動物模型常是遵循有效性標準進行相關(guān)的建設，但實際上學者模擬建立的動物模型，其部分表現(xiàn)在人體中可以被慢性抗抑郁藥物逆轉(zhuǎn)。所以，模擬抑郁癥動物模型研究的方向，不僅需要關(guān)注動物是否存在抑郁癥，還需關(guān)注癥狀相關(guān)的生物學特點，充分尊重人類的特異性，以此實現(xiàn)精準的定位，以此改善治療效果。

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