趙 亮 綜述 黃湘華 審校

AA型淀粉樣變性是一種由急性期反應(yīng)蛋白血清淀粉樣蛋白A(SAA)組成的淀粉樣纖維在細(xì)胞外沉積所致的系統(tǒng)性疾病。炎癥和自身免疫性疾病、慢性感染、腫瘤等多種疾病與SAA形成有關(guān)，這些疾病均伴隨長(zhǎng)期、間歇性或持續(xù)性SAA升高。淀粉樣纖維可沉積在全身多個(gè)器官和組織，如脾、肝、腎、胃腸道、心肌和皮膚等。其病因在世界范圍內(nèi)具有顯著的區(qū)域差異，在貧窮國(guó)家，慢性感染是主要病因，而在工業(yè)化發(fā)達(dá)國(guó)家，自身免疫性疾病所占的比例更高。本文歸納總結(jié)了AA型淀粉樣變性病因、發(fā)病機(jī)制及診治的研究進(jìn)展。

AA型淀粉樣變性的發(fā)生機(jī)制

AA型淀粉樣變性的發(fā)病機(jī)制是眾多因素相互作用的結(jié)果(圖1)。

圖1 AA型淀粉樣變性的發(fā)病機(jī)制IL-1β：白細(xì)胞介素1β；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-6：白細(xì)胞介素6；SAA：血清淀粉樣蛋白A；SAA1.1：血清淀粉樣蛋白A等位基因1.1；SAA1.3：血清淀粉樣蛋白A等位基因1.3

前體蛋白及其濃度AA型淀粉樣變性的前體蛋白是SAA，主要由肝細(xì)胞合成，巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞等也能合成SAA。其合成受炎性細(xì)胞因子正性調(diào)節(jié)，如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(IL-1β)和IL-6，糖皮質(zhì)激素和脂多糖(LPS)對(duì)SAA也有調(diào)節(jié)作用[1]。肝臟持續(xù)合成高濃度SAA是發(fā)病的先決條件，健康人SAA的中位血漿濃度為3 mg/L，急性期反應(yīng)時(shí)SAA濃度可高達(dá)2 000 mg/L，其濃度也是疾病活動(dòng)的敏感指標(biāo)[2]。

基因易感性AA型淀粉樣變性不是遺傳性疾病，尚未發(fā)現(xiàn)SAA的致病基因突變。但僅少數(shù)慢性炎癥患者發(fā)生AA型淀粉樣變性，基因多態(tài)性可能是影響其發(fā)病的重要因素。人類SAA編碼基因包括SAA1、SAA2和SAA4三個(gè)位點(diǎn)，SAA1和SAA2的產(chǎn)物在急性炎癥狀態(tài)下顯著升高，稱為急性期SAA，超過90%的AA型淀粉樣變性的前體蛋白來源于SAA1，極少數(shù)來源于SAA2。SAA1有5種等位基因(SAA1.1-1.5)，日本研究發(fā)現(xiàn)SAA1.1、1.3和1.5是該國(guó)人群常見的亞型，SAA1.3是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)相關(guān)AA型淀粉樣變性的危險(xiǎn)因素，而SAA1.1是保護(hù)因素[3]。但歐洲研究卻發(fā)現(xiàn)SAA1.1純合子是AA型淀粉樣變性的危險(xiǎn)因素。提示基因易感性還存在種族差異。SAA4是一種非急性期SAA，SAA4基因突變可通過非淀粉樣纖維形成途徑導(dǎo)致AA型淀粉樣變性[4]。

蛋白質(zhì)水解和錯(cuò)誤折疊很多蛋白質(zhì)都存在易形成淀粉樣纖維的氨基酸序列，但這些序列被折疊在蛋白質(zhì)內(nèi)部。水解和錯(cuò)誤折疊暴露了這些氨基酸序列，使其容易聚集形成淀粉樣纖維[5]。SAA的一級(jí)結(jié)構(gòu)有104個(gè)氨基酸，但在AA型淀粉樣變性中，SAA的C末端總是缺失，因此推測(cè)C末端水解可能與其致病性密切相關(guān)[6]。基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMP)是一類高度保守的蛋白水解酶，MMP1、MMP2和MMP3在人類AA型淀粉樣變性的沉積物中均有發(fā)現(xiàn)，可能通過蛋白水解作用參與AA型淀粉樣變性的發(fā)生和進(jìn)展[7]。

淀粉樣沉積物的其他組分除了淀粉樣纖維，淀粉樣沉積物中還存在其他成分，包括硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycan,HSPG)和SAP，HSPG參與β片層狀結(jié)構(gòu)形成，而SAP則能防止淀粉樣纖維被降解[8]。另外SAA在血漿中幾乎全部與高密度脂蛋白(HDL)結(jié)合， SAA如何與HDL解離并形成淀粉樣纖維的具體機(jī)制尚未明確，HSPG可能在解離過程中起重要作用[9]。

衰老與淀粉樣變性AA型淀粉樣變性多見于老年人。衰老細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡是導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)產(chǎn)生和釋放的重要因素，晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGE)和氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)也可能通過改變蛋白質(zhì)分子性質(zhì)使其更容易形成淀粉樣纖維[10]。

AA型淀粉樣變性相關(guān)疾病

明確病因?qū)τ贏A型淀粉樣變性的診斷和治療均具有重要意義，常見病因包括炎癥和自身免疫性疾病、感染性疾病、遺傳性疾病和腫瘤等，少數(shù)病例無明確病因，稱為特發(fā)性AA型淀粉樣變性。Brunger等[11]系統(tǒng)回顧了795篇AA型淀粉樣變性文獻(xiàn)，根據(jù)基礎(chǔ)疾病與AA型淀粉樣變性的相關(guān)強(qiáng)度分為：強(qiáng)、弱、不清楚和不可能四個(gè)等級(jí)。根據(jù)作者定義的標(biāo)準(zhǔn)，有48種疾病為強(qiáng)相關(guān)，19種弱相關(guān)，23種不清楚，60種為不可能相關(guān)(表1、2)。下面將分不同類型重點(diǎn)介紹常見病因。

表1 與AA型淀粉樣變性相關(guān)性強(qiáng)的疾病

續(xù)表1 巨球蛋白血癥 霍奇金病 非霍奇金淋巴瘤腫瘤 惡性腫瘤 肺癌 間皮瘤 腎細(xì)胞癌 良性腫瘤 castlemans病 肝細(xì)胞腺瘤特發(fā)性疾病 大皰性表皮松解 化膿性汗腺炎

表2 與AA型淀粉樣變性弱相關(guān)性的疾病

炎癥和自身免疫性疾病在西方國(guó)家，炎癥和自身免疫性疾病是AA型淀粉樣變性最常見的病因。美國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)， RA和青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)占病因的12%～21%，炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)占16%～17%，銀屑病性關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis,PA)占10%～12%[12]。英國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)：RA占23%～51%，JIA占11%～17%，強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis， AS)占0%～12%，PA占4%，克羅恩病占2%～5%[13]。近年來，隨著新型藥物如TNF-α和IL-6單克隆抗體的出現(xiàn)，炎癥和自身免疫性疾病得到了更好的控制，使其相關(guān)的AA型淀粉樣變性在西方國(guó)家也變得更少見[14]。

感染性疾病在人類歷史上，AA型淀粉樣變性曾經(jīng)是最常見的淀粉樣變性，其主要原因是肺結(jié)核的流行。烏普薩拉大學(xué)對(duì)1911年～1913年尸檢標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，701例中有156例患肺結(jié)核，其中48例合并淀粉樣變性[15]。慢性骨髓炎和梅毒也曾是AA型淀粉樣變性的常見病因[16]，內(nèi)臟放線菌病和牙齒慢性感染也可導(dǎo)致AA型淀粉樣變性[17-18]。截癱患者常合并褥瘡和尿路感染，持續(xù)產(chǎn)生SAA，導(dǎo)致AA型淀粉樣變性。支氣管擴(kuò)張也是AA型淀粉樣變性的病因之一。如今，隨著高效抗菌藥物的廣泛使用，隨著高效抗菌藥物的廣泛使用，慢性感染繼發(fā)的AA型淀粉樣變性已變得罕見。

遺傳性疾病在某些特定地區(qū)，遺傳性疾病是AA型淀粉樣變性的重要原因[19]。在土耳其，家族性地中海熱(familial Mediterranean fever，F(xiàn)MF)是60%以上病例的病因，MEFV M694V(FMF最常見突變基因)與AA型淀粉樣變性的發(fā)病密切相關(guān)。還有一些罕見遺傳性疾病與AA型淀粉樣變性相關(guān)，例如高IgD綜合征和甲羥戊酸尿癥都是甲戊酸激酶(mevalonate kinase,MVK)基因突變所致，通過檢測(cè)MVK基因的突變可幫助確診。膿皮病痤瘡膿皰病心律失常綜合征與CD2BP1基因突變有關(guān)。Blue綜合征(BS)是一種兒童期發(fā)病的家族性結(jié)節(jié)病，與CARD-15基因突變有關(guān)。腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性發(fā)熱綜合征與TNFRSF1A基因突變相關(guān)，其臨床癥狀與FMF相似。

腫瘤大多數(shù)腫瘤僅與AA型淀粉樣變性弱相關(guān)。腫瘤炎癥微環(huán)境可能在其發(fā)生和進(jìn)展中起重要作用[20]。研究認(rèn)為，20%的腫瘤與慢性感染有關(guān)(例如霍奇金病和大B細(xì)胞淋巴瘤與EB病毒感染；結(jié)腸癌和膀胱癌與血吸蟲或類桿菌屬細(xì)菌感染)，30%與吸煙和吸入污染物相關(guān)(如肺癌和間皮瘤)，35%與飲食因素相關(guān)，20%與肥胖相關(guān)[21]。

特發(fā)性AA型淀粉樣變性特發(fā)性AA型淀粉樣變性定義為：明確存在淀粉樣變性且為AA型淀粉樣變性，同時(shí)排除其他類型的淀粉樣變性以及與AA型淀粉樣變性相關(guān)的疾病[11]。該類別的存在說明人們對(duì)該病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不足，因此，在研究中不斷積累相關(guān)病例并尋找其共同特征尤為重要。有研究表明，肥胖、SAA1.1/1.1純合子和CRP升高是特發(fā)性AA型淀粉樣變性的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入37例特發(fā)性患者的研究發(fā)現(xiàn)，約一半(18例)患者的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>30，因此作者認(rèn)為肥胖是特發(fā)性AA型淀粉樣變性重要的易感因素[22]。

AA型淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)

AA型淀粉樣變性的臨床表現(xiàn)由基礎(chǔ)疾病和器官受累情況共同決定。淀粉樣纖維沉積在腎、肝、脾、腎上腺、胃腸道、心肌和皮膚等多個(gè)器官和組織導(dǎo)致相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。腎臟受累最常見的臨床表現(xiàn)是蛋白尿，95%患者表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿，50%表現(xiàn)為腎病綜合征，腎小球?yàn)V過率下降也很常見，約11%患者確診時(shí)已出現(xiàn)腎衰竭[13]。肝、脾受累早期常無明顯臨床表現(xiàn)，晚期可出現(xiàn)肝脾腫大甚至肝脾破裂[23]。胃腸道受累可導(dǎo)致吸收不良，假性腸梗阻，腹瀉，腹痛和消化道出血等臨床表現(xiàn)[24]。心臟受累較少見，但也有導(dǎo)致心力衰竭的報(bào)道[13]。其他引起臨床表現(xiàn)的器官受累還包括腎上腺、甲狀腺、肺等。

診 斷

活檢是確診系統(tǒng)性淀粉樣變性唯一的方法。活檢部位可選擇臨床受累的內(nèi)臟器官，伴腎臟損害表現(xiàn)的通?？尚心I活檢。其他常見活檢部位還包括直腸活檢、皮膚脂肪活檢、唇腺活檢等。受累組織剛果紅染色呈陽(yáng)性，在偏振光顯微鏡下呈蘋果綠雙折射。確診后需要明確分型，高錳酸鉀剛果紅染色法曾被用于鑒別AL和AA型淀粉樣變性，高錳酸鉀剛果紅染色不抵抗是AA型淀粉樣變性的典型特點(diǎn)，但該方法存在假陽(yáng)性的問題[25]，目前免疫組化是鑒別不同類型淀粉樣變性的首選方法，活檢組織A蛋白染色陽(yáng)性可診斷AA型淀粉樣變性。但免疫組化也并非完全可靠[26]。目前，利用激光顯微切割聯(lián)合蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析技術(shù)是進(jìn)行系統(tǒng)性淀粉樣變性分型最可靠的方法[27]。

治 療

由于AA型淀粉樣變性病因多樣，臨床缺乏通用的治療方案。雖然新型靶向藥物如抗SAP抗體已在臨床試驗(yàn)中取得了較好的結(jié)果[28]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示阻斷SAA的mRNA轉(zhuǎn)錄以及采用氯膦酸鹽清除巨噬細(xì)胞對(duì)淀粉樣變性具有潛在治療價(jià)值[29]，但是，這些方案均尚未應(yīng)用于臨床。目前，治療方案仍以治療原發(fā)病和對(duì)癥支持治療為主。

治療原發(fā)病控制原發(fā)病，減輕急性期反應(yīng)，降低循環(huán)SAA水平，是穩(wěn)定和減輕AA型淀粉樣變性最有效的方案。有效的抗結(jié)核治療后，淀粉樣變性相關(guān)的腎病綜合征能夠得到緩解。大劑量秋水仙堿能有效控制FMF的系統(tǒng)炎癥狀態(tài)，用于誘導(dǎo)相關(guān)AA型淀粉樣變性緩解。抗IL-1抗體阿那白滯素(anakinra)和卡納單抗(canakinumab)是對(duì)秋水仙堿抵抗、不耐受、治療后復(fù)發(fā)以及合并血管炎的FMF患者的一線治療方案[30]。在一些炎癥性關(guān)節(jié)病和炎癥性腸病患者，免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺和他克莫司以及生物制劑如英夫利西單抗、依那西普和托珠單抗等，對(duì)控制蛋白尿進(jìn)展和改善長(zhǎng)期預(yù)后有良好效果[31]。外科手術(shù)例如局灶性castleman’s病切除，可迅速減輕血清急性期反應(yīng)蛋白水平[32]。

器官支持和對(duì)癥治療器官支持和對(duì)癥治療是AA型淀粉樣變性的基礎(chǔ)治療。例如，對(duì)于腎臟受累患者，應(yīng)注意腎臟低灌注、腎毒性藥物、高血壓和感染等相關(guān)情況。表現(xiàn)為腎病綜合征的患者應(yīng)限制鈉、水?dāng)z入，適當(dāng)應(yīng)用利尿劑、AECI和ARB類藥物。氟氫可的松或米多君對(duì)體位性低血壓有一定療效。嚴(yán)重腹瀉和蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的患者可嘗試采用調(diào)節(jié)腸道菌群、糖皮質(zhì)激素沖擊、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合奧曲肽等治療[33]。器官功能衰竭患者在基礎(chǔ)疾病得到有效控制后可行器官移植。

總結(jié)：AA型淀粉樣變性是由不同病因引起的循環(huán)SAA升高所致，常見病因包括炎癥和自身免疫性疾病、慢性感染、遺傳性疾病和腫瘤等，少數(shù)無法明確病因者稱為特發(fā)性AA型淀粉樣變性。明確病因與發(fā)病機(jī)制對(duì)診斷和治療均具有重要意義。隨著研究的進(jìn)展，該病的病因譜逐漸擴(kuò)大，發(fā)病機(jī)制的研究也逐漸深入到分子水平。蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析技術(shù)大大提高了診斷和分型的準(zhǔn)確性。目前，治療仍以原發(fā)病治療、器官支持和對(duì)癥治療為主。針對(duì)SAP和SAA的靶向治療藥物有望成為治療AA型淀粉樣變性的新手段。