在病毒突變方面，SARS-CoV-2還算不上“天賦異稟”。科學(xué)家估計，其含有3萬個堿基的RNA基因組每月會有大約兩個單個堿基發(fā)生突變，其突變速率大約是流感病毒的一半，是艾滋病病毒的1/4。但在一年多的時間里，SARSCoV-2隨意增殖并從一個人體內(nèi)傳染到另一個人體內(nèi)，它不可避免地發(fā)展成一個基因多樣化的樹，分支出無數(shù)不同的變種。

許多變種——由一種特定的突變分類法來定義——相對來說并不起眼。但科學(xué)家一直在密切關(guān)注三種迅速傳播的變種，這三種變種分別在英國、南非和巴西首次被發(fā)現(xiàn)，它們都擁有不同尋常的突變?nèi)?。它們都包含一種名為N501Y的突變，這種突變會影響刺突蛋白的受體結(jié)合域（RBD），病毒正是利用這種蛋白結(jié)合在人類細(xì)胞受體上并進入細(xì)胞的。在細(xì)胞和動物模型中進行的研究表明，這種突變將SARS-CoV-2的第501號氨基酸——天冬酰胺替換為酪氨酸，可能使其能夠與ACE2受體更緊密地結(jié)合。

就其本身而言，這種突變并不罕見，但這些變種具有異常大量的其他突變，其中一些突變也發(fā)生在刺突蛋白上。伯爾尼大學(xué)的分子流行病學(xué)家艾瑪?霍德克羅夫特（Emma Hodcroft）告訴《大西洋月刊》說，病毒行為的實質(zhì)性變化，比如傳播能力的增強，很可能是多重突變而非單一突變造成的。

類似的突變已經(jīng)在三個獨立的變種中出現(xiàn)，而且它們正在擴散，這使得科學(xué)家懷疑它們可能具有進化優(yōu)勢。

俄亥俄州立大學(xué)的分子病理學(xué)家丹尼爾?瓊斯（Daniel Jones）告訴《科學(xué)家》雜志：“它們的刺突蛋白中有8到10個多重突變，這些突變一次性疊加在了一起，這表明這種蛋白質(zhì)正在經(jīng)歷多重進化和適應(yīng)過程。我們擔(dān)心的是，既然這是疫苗研發(fā)的目標(biāo)，并且也是抗體療法（例如再生元公司雞尾酒療法）的目標(biāo)，那么這可能是一個開端，預(yù)示著病毒可以逃避抗體治療和疫苗覆蓋?！?/p>

突變對傳染性的影響

變得更具傳染性通常是很符合病毒的利益的，這樣它就能更快地傳播和復(fù)制。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的病毒學(xué)家約翰?摩爾（John Moore）指出，在疫情早期，一種名為D614G刺突蛋白突變激增，在全球范圍內(nèi)占據(jù)了主導(dǎo)地位。人們普遍認(rèn)為，這種突變使病毒更具傳染性。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，首先在英國發(fā)現(xiàn)的D614G譜系的子代變種B.1.1.7也具有更高的傳染性，并已傳播到世界其他地區(qū)。它最近積累的17個突變中有8個突變發(fā)生在刺突蛋白中，這可能對ACE2結(jié)合和病毒復(fù)制有影響。紐約洛克菲勒大學(xué)的病毒學(xué)家狄奧多拉?哈奇奧諾（Theodora Hatziioannou）解釋說，如果病毒與體內(nèi)ACE2受體的結(jié)合更緊密，那么它一旦進入機體后就更有能力感染該機體，并且在上呼吸道中產(chǎn)生更多的病毒顆粒，使其更容易傳播給其他人，尤其是在出現(xiàn)癥狀前這一階段。

她補充說，在她看來，很難將病例激增（包括目前在英國發(fā)生的這一波病例激增）明確地歸因于單一因素（例如傳播能力的增加），而忽略其他驅(qū)動因素（例如她認(rèn)為的無效的封鎖政策），“我并不是說傳染性（增強）不會造成病例激增。我只是說，這很難證明。”

據(jù)《華爾街日報》報道，流行病學(xué)家估計，南非新變種B.1.351（也被稱為501Y.V2）的傳染性比優(yōu)勢譜系要高50%左右，因為它的傳播速度很快。

現(xiàn)在就斷定一種肆虐于巴西的名為P.1的病毒變種是否天生更具傳染性還為時過早。該病毒于2021年1月12日在亞馬遜州首次被報道，它與瑪瑙斯市的病例災(zāi)難式激增有關(guān)。研究人員此前曾估計，瑪瑙斯市75%的居民已經(jīng)感染過SARS-CoV-2。但是，位于里約熱內(nèi)盧奧斯瓦爾多?克魯茲研究所的病毒學(xué)家帕奧拉?雷森迪（Paola Resende）說，目前還不清楚是否是病毒本身的特性導(dǎo)致了病例數(shù)的激增，“在巴西，有著大量的派對，擁擠的酒吧，人們逛街不戴口罩。我認(rèn)為人們這樣的行為才是病例增長的主要原因。”

帶有N501Y突變的SARS-CoV-2刺突蛋白模型（上），它影響與人類ACE2受體（下）結(jié)合

免疫系統(tǒng)逃逸

我們的免疫系統(tǒng)——尤其是抗體——是對付病毒的強大進化力量。一些病原體，比如流感病毒，也可能是可導(dǎo)致普通感冒的冠狀病毒，會將自身的蛋白質(zhì)突變成新的形狀，以逃避抗體的攻擊，而抗體的攻擊通常會阻礙它們感染細(xì)胞，這一過程被稱為抗原漂移。哈奇奧諾和她的同事最近發(fā)表在bioRxiv上的一篇預(yù)印本文章表明，B.1.351變種中出現(xiàn)的RBD突變即是由抗原漂移引起的。該團隊從接種了Moderna或輝瑞生物技術(shù)公司疫苗的人群身上提取出個體中和抗體，并在該抗體的存在下，將一種攜帶有SARS-CoV-2優(yōu)勢刺突蛋白的模式病毒傳代。根據(jù)與哪種抗體一起培養(yǎng)，模式病毒會根據(jù)培養(yǎng)環(huán)境中的不同抗體而逐漸產(chǎn)生單一突變——要么E484K，要么K417N，要么N501Y，而這些突變均存在于B.1.351中。哈奇奧諾說，這表明“病毒在這些部位發(fā)生突變，以逃避抗體的攻擊”。

她提醒道，這種抗體逃逸型突變并不一定意味著病毒會導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病或者能完全騙過免疫應(yīng)答。免疫系統(tǒng)的其他部分可以協(xié)助清除病毒。到目前為止，并沒有證據(jù)表明在南非或巴西發(fā)現(xiàn)的變種更致命?；趯θ舾蓴?shù)據(jù)集的分析，英國的科學(xué)家提出B.1.1.7病毒比之前的病毒株更為致命的“現(xiàn)實可能性”，但專家說，得出這樣的結(jié)論還為時尚早。人們關(guān)心的另一個問題是，被早前的變異病毒輕微感染后又痊愈的人，是否還會被新的變種感染。

在一項尚未經(jīng)過同行評議的研究中，南非的科學(xué)家通過測試44名COVID-19幸存者抗B.1.351變種的抗體效力，對這種可能性進行了探究。值得注意的是，21名患者的血清樣本在體外無法中和病毒。與那些癥狀較輕的患者相比，來自病情較重的住院患者的抗體對病毒更有效。作者報告說：“這些數(shù)據(jù)強調(diào)了抗原型不同的病毒變種再次感染的可能性?！?/p>

關(guān)于P.1病毒變種的信息較少，明尼蘇達州的衛(wèi)生官員于1月25日報告在該州發(fā)現(xiàn)了這種變種，這是美國首次發(fā)現(xiàn)該變種。因為它的突變模式與B.1.351相似——即它共享E484K和K417N RBD突變——“有理由相信，如果對一種變種適用，那么對另一種變種也適用?！蹦栔赋觥?/p>

雷森迪和她的同事最近記錄了兩例被新的變種病毒再次感染的病例。其中一例即是由P.1引起的再次感染。另一例再次感染的病例則是由P.2引起的。P.2是一種備受關(guān)注的最新出現(xiàn)的同類型病毒變種，該變種整體變化較少，但包含有N501Y和E484K突變。鑒于已知SARS-CoV-2會發(fā)生再次感染（盡管很罕見），這種軼事性觀察并不能告知研究人員，再次感染的情況是否更有可能發(fā)生在新型變種身上。然而，“我們需要注意所有位于受體結(jié)合域的突變?！崩咨险f道。

對疫苗效力的影響

這種位于RBD（絕大多數(shù)疫苗的靶點）的逃逸突變對接種過疫苗的人來說可不是好兆頭，因為理論上他們很容易受到新型變種的感染。摩爾指出，雖然mRNA疫苗——如輝瑞生物技術(shù)公司和Moderna開發(fā)的疫苗——更新起來相對簡單，但尋求監(jiān)管批準(zhǔn)和生產(chǎn)新疫苗的過程并不簡單。

對于B.1.1.7來說，抗原逃逸并不算是大問題，“因為突變的位置表明它不是一種逃逸突變，”摩爾說，“就我所知，沒有人因為英國變種的疫苗有效性問題擔(dān)心得睡不著覺?！笔聦嵣希x瑞公司最近報告的初步數(shù)據(jù)表明，他們的mRNA疫苗對B.1.1.7變種與對源自武漢的病毒變種一樣有效。

雷森迪說，在巴西，研究人員仍在調(diào)查P.1變種對其疫苗敏感性的影響。至于B.1.351變種，哈奇奧諾進行的研究的第二個實驗給出了一些啟示。她和她的同事對20名接種了Moderna或輝瑞公司疫苗的人含有抗體的血漿進行了檢測。該團隊測試了血漿對含有新冠病毒優(yōu)勢刺突蛋白和含有經(jīng)過改造的具有變種病毒RBD突變的假病毒的單獨或聯(lián)合作用。與含有原始刺突蛋白的假病毒相比，這些抗體在中和（含有經(jīng)過改造的具有變種病毒RBD突變的）假病毒方面的效果明顯較差，抗體效價下降至1/3～1/2?！安顒e真的很小?！彼a充道，目前還不完全清楚為什么南非的團隊在檢測了自然感染的幸存者的抗體對抗實際的RBD蛋白后，發(fā)現(xiàn)抗體效力下降得更厲害。

Moderna報告了對8名接種過該公司兩劑疫苗的人的血清進行的單獨體外檢測的初步結(jié)果。據(jù)報道，該公司的科學(xué)家觀察到B.1.351變種的抗體效力與早先的變種相比有所下降，但是中和抗體的水平“仍然高于預(yù)期的保護水平”。B.1.1.7變種對抗體效價沒有影響。

摩爾說：“人們（對疫苗）的擔(dān)心不無道理，但天不會塌下來?！币恍┭芯咳藛T指出，除了抗體之外，免疫記憶還有其他組成部分，可以防止新變種的嚴(yán)重再感染。而且，由于疫苗——至少是研究中檢測過的疫苗——十分有效，“即使抗體的有效性降低到1/10，疫苗仍然對病毒相當(dāng)有效?！蔽餮艌D弗雷德?哈金森癌癥研究中心的進化生物學(xué)家杰西?布魯姆（Jesse Bloom）告訴《紐約時報》。

哈奇奧諾預(yù)計，如果任由病毒變種長時間繼續(xù)傳播，積累更多的突變，疫苗制造商可能必須在某個時間點更新他們的疫苗，就像每年注射的流感疫苗一樣。目前，“我認(rèn)為疫苗仍然有效，”她說，“但這只是個開始。它產(chǎn)生了一丁點耐受性，然后等到出現(xiàn)下一組突變時耐受性增多了一點，再下一組突變時耐受性再增多一點，直到最終出現(xiàn)耐藥性更為顯著的東西。”

與此同時，新的變體正在出現(xiàn)。瓊斯和他的同事在俄亥俄州哥倫布市發(fā)現(xiàn)了一種新的變種，這種變種不像那三種主要變種那樣復(fù)雜，但卻擁有N501Y序列。他說：“正是在2020年11到12月這一時間段內(nèi)，我們發(fā)現(xiàn)所有這些攜帶有N501Y突變的新出現(xiàn)的病毒在人群中的比例從低水平上升到非常顯著的高比例。”來自俄亥俄州的COH.20G/501Y變種病毒在美國其他地方也有出現(xiàn)，但其傳播速度很難確定。

在瓊斯最近研究的樣本中以及在其他中西部州頻繁出現(xiàn)的第二個突變位于刺突（S）RBD之外?！八挥谝粋€控制S蛋白剪切的保守區(qū)域，這使得病毒發(fā)生功能性變化的可能性增加。”

L452R是另一種正在傳播的突變，它與最近在加利福尼亞州暴發(fā)的大規(guī)模疫情有關(guān)，但專家表示，尚不清楚它是否更具傳染性。

病毒變種是一種博彩游戲，摩爾表示：給病毒提供更多的宿主和更充足的時間來傳播的話，新的變種肯定會出現(xiàn)。雷森迪指出，好消息是，所有的變種，無論是現(xiàn)有的還是未來將會出現(xiàn)的，原則上都可以通過相同的措施加以控制：洗手，戴口罩，避免去擁擠的地方。

主要SARS-CoV-2變種比較

自COVID-19疫情出現(xiàn)以來，世界各地均出現(xiàn)了一系列SARS-CoV-2變種。最受關(guān)注的是最近在英國、南非和巴西發(fā)現(xiàn)的正快速傳播的變種?？茖W(xué)家懷疑，這些變種的特殊突變模式有可能影響它們的傳播能力、毒性和/或逃避部分免疫系統(tǒng)的能力。后者可能使疫苗誘導(dǎo)免疫或自然免疫SARS-CoV-2的人更容易再次感染新的變種病毒，這些可能出現(xiàn)的影響仍在研究中。

瑞士伯爾尼大學(xué)的分子流行病學(xué)家艾瑪?霍德克羅夫特（Emma Hodcroft）指出，科研人員也在密切關(guān)注其他一些變種，這些變種通常攜帶有一些不那么引人注目的突變。讓事情變得更加混亂的是，科學(xué)家尚未就新變種的標(biāo)準(zhǔn)化命名體系達成一致，一位研究人員稱這導(dǎo)致了命名法上的“烏煙瘴氣”。

以下是《科學(xué)家》雜志匯總的一些值得注意的病毒變種，它們與美國科研人員最近正在監(jiān)控的快速傳播相關(guān)。

資料來源 The Scientist