孫夢莎，丁永紅，顏子夜,2，蘇曉鳴

1. 杭州依圖醫(yī)療技術有限公司，浙江 杭州 310012；2. 上海市醫(yī)學影像與知識圖譜人工智能重點實驗室，上海 200051

引言

近年來，兒童超重肥胖問題日漸突出，兒童性早熟患病率逐年上升，發(fā)育遲緩患病率仍需進一步降低。中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）顯示，6～17歲及6歲以下青少年兒童超重肥胖率分別達到19%和10.4%[1]。這些小兒內(nèi)分泌問題的發(fā)生與遺傳、環(huán)境因素以及生活方式有密切關系，若不及時治療，會給患兒體格發(fā)育、心理發(fā)育、就業(yè)、婚姻等帶來許多不良影響。而診斷該類疾病的關鍵指標之一就是骨齡，但是現(xiàn)有骨齡評估方法在效率、準確上還存在不足，制約了骨齡檢測在臨床的廣泛應用。

隨著人工智能技術的快速發(fā)展，圖像識別相關的人工智能技術在醫(yī)學影像領域內(nèi)得到了深度應用，例如糖尿病眼底視網(wǎng)膜病變，乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期預警和皮膚癌的分類等[2-3]。在骨齡檢測領域，2018年RSNA骨齡機器學習挑戰(zhàn)賽中，數(shù)十名挑戰(zhàn)者上傳了模型，證明AI在做出準確而省時的預測上具有巨大潛力[4]。斯坦福醫(yī)學院的一項研究也表明，深度學習卷積神經(jīng)網(wǎng)絡模型對兒童骨齡成熟度評估的準確性與放射科專家相似[5]。

1 兒童骨齡定義及測量方法

1.1 骨齡定義

骨齡是通過評估骨骼在不同階段的不同發(fā)育形態(tài)，以年齡的形式、以歲為單位進行表達的生物學年齡。兒科醫(yī)生和內(nèi)分泌學家認為骨齡可以反映孩子的生物學年齡，并且是從出生到成年常規(guī)使用的唯一獨立生物學成熟度指標[6]。檢查骨齡僅需拍攝左手（包含全掌和腕部）X光正位片，有效輻射劑量小于0.00012 mSv，對兒童非常安全[6-7]。

許多因素影響骨骼發(fā)育的進程，包括營養(yǎng)、遺傳、激素和疾病狀態(tài)等[6]。與日歷年齡相比，骨齡與身體發(fā)育的許多指標（例如生長速度、初潮、肌肉質(zhì)量、骨礦物質(zhì)質(zhì)量）具備更強的相關性，更能準確反應兒童及青少年生長發(fā)育實際情況[8]。患有發(fā)育遲緩、生長激素缺乏、甲狀腺功能減退、營養(yǎng)不良等疾病的兒童，骨齡通常落后于年齡；患有性早熟、先天性腎上腺增生、超重肥胖等疾病的兒童，骨齡通常提前于年齡[9-10]。因此通過檢測骨齡可以及早了解兒童的生長發(fā)育潛力以及性成熟趨勢，對于一些內(nèi)分泌疾病的診療具有很大的指導意義。接受治療的內(nèi)分泌疾病患兒，需要每半年或一年到院監(jiān)測骨齡以評估療效。除臨床診斷外，在體育科研領域，骨齡是預測運動員發(fā)育的關鍵指標[11-12]；在法醫(yī)學領域，骨齡作為鑒定年齡的重要手段，有助于精準量刑[13]。

1.2 兒童骨齡檢測方法

骨齡的評價方法主要有計數(shù)法、圖譜法和計分法三種：① 計數(shù)法通過計算腕部骨化中心數(shù)目推算骨齡，誤差較大，且需要多部位攝片，增加了輻射劑量，目前幾乎不再使用；②Greulich-Pyle（G-P）圖譜法，是將被檢者的手腕部X光片與標準Ⅹ光片圖譜比較（標準圖譜代表該年齡兒童的平均水平），以最相像的標準片作為被檢者的骨齡。目前該方法在全世界使用最為廣泛，但圖譜法精度只能精確到半年至一年，主觀性強。研究表明，同一個閱片者采用G-P圖譜法進行兩次讀片，兩次骨齡差異可達0.89歲，不同閱片者之間對同一骨齡片評定骨齡的差異可達1.25歲[14-16]；③Tanner-Whitehouse（TW）計分法，根據(jù)手腕部20個骨化中心的出現(xiàn)及形態(tài)改變進行成熟度評級，計算評分總和得出骨齡TW法操作繁瑣，需要進行專業(yè)訓練，使用起來非常耗時，判讀一張骨齡片至少需要20 min。因此，當前的骨齡判讀存在以下幾個挑戰(zhàn)：

（1）骨齡判讀耗時長，兒科醫(yī)生資源少，難以進行精細化判讀。國內(nèi)兒科醫(yī)療資源緊缺，只有極少數(shù)醫(yī)生有精力開展精準骨齡檢測。

（2）主觀因素影響大，難以精準評估發(fā)育狀況。由于醫(yī)生之間閱片經(jīng)驗與能力的差異，判讀結(jié)果一致性不佳；同一位醫(yī)生對于同一張片子前后判讀結(jié)果、不同醫(yī)生之間判讀結(jié)果均有差異。

（3）隨訪過程長，難以準確追蹤療效。對于生長發(fā)育異常的兒童，需要每半年或者一年時間進行骨齡復查，追蹤其療效，但是骨齡歷次變化細微，沒有專業(yè)追蹤隨訪工具以及嚴謹?shù)脑u價標準，很難準確追蹤其臨床療效（圖1）。

圖1 一名生長激素不完全缺乏兒童，在接受生長激素治療后，每半年的骨齡復查圖像。

（4）國內(nèi)兒童發(fā)育狀況變化大，參考人群具有年代局限性。我國專家在TW計分法基礎上進行了多次改良，最新的參考人群標準為2006年修訂制定的中華05法，距今已有十余年[16]。

2 基于深度學習的輔助檢測骨齡方法

骨齡影像智能檢測模型包括影像體位自動檢測、關鍵骨化中心識別、關鍵骨化中心評級、生長發(fā)育測評等模塊如圖2所示。

圖2 基于深度學習的AI骨齡系統(tǒng)模型

2.1 影像體位自動檢測模塊

手腕骨影像質(zhì)量（如輕微旋轉(zhuǎn)、偽影等不規(guī)范拍攝問題）會影響結(jié)果準確性。因此，系統(tǒng)在閱片初始需要對骨齡片進行位置校正，從而提升識別精確度和拍片質(zhì)量容錯性。模塊采用卷積層用于提取骨齡圖像特征，建立特征點與手部在現(xiàn)實空間中深度之間的關系，從而獲得圖像景深，實現(xiàn)骨齡攝片中手腕骨在3D空間的映射。在3D的狀態(tài)下對各個手腕骨進行識別和定位，對于非標準姿態(tài)的手腕骨影像，進行定位多層迭代優(yōu)化，從而識別攝片中旋轉(zhuǎn)或者非標準的手姿態(tài)，自動將其糾正至標準體位（圖3）。

圖3 手腕骨影像體位自動檢測，提升拍片質(zhì)量容錯性

2.2 關鍵骨化中心識別模塊

骨齡圖像關鍵骨化中心包括遠端橈骨、遠端尺骨、腕骨、掌骨和指骨，骨化中心的準確定位直接影響檢測結(jié)果。針對各類骨化中心的分布、密度特征、邊緣形狀等特點，系統(tǒng)采用基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡上的Faster R-CNN深度學習技術，得出具有高辨識度的特征圖，應用基于全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的Region Proposal Network（RPN）技術提取候選框，得到一系列疑似手指骨及腕骨的區(qū)域，再通過ROI classifier得到特征區(qū)域的精確定位并進行檢測識別，從而完成關鍵骨化中心的自動分割和勾畫。

2.3 關鍵骨化中心評級模塊

系統(tǒng)通過基于深度學習的對齊定位算法獲取每塊骨骼對應的多個關鍵點，將待檢測骨化中心生長發(fā)育點的特征信息與數(shù)據(jù)庫中與對應性別的多個基準骨化中心特征信息應用貝葉斯網(wǎng)絡的不確定性知識推理模型進行預測，確定該骨骼生長階段，實現(xiàn)準確分級，綜合分析得出骨齡（圖4）。

圖4 卷積神經(jīng)網(wǎng)絡和深度級聯(lián)回歸算法實現(xiàn)骨齡準確分級

2.4 生長發(fā)育測評模塊

骨齡影像智能檢測系統(tǒng)依據(jù)臨床常用指標（兒童身高體重，父母身高等參數(shù)），自動生成詳細完善的診斷報告，包含骨齡評價、身高評價、發(fā)育評價、身高預測等指標。同時基于精確到月的骨齡結(jié)果，結(jié)合歷史隨訪數(shù)據(jù)，系統(tǒng)可對生長趨勢和臨床療效進行全方位監(jiān)測如圖5所示。

圖5 AI骨齡影像智能檢測系統(tǒng)

3 臨床性能驗證

骨齡影像智能檢測系統(tǒng)已廣泛應用于臨床工作，可有效提升醫(yī)生診斷效率與準確率。

3.1 基于TW3標準的性能驗證

該試驗隨機選取了250份兒童骨齡片（男性125份，女性125份），由依圖AI系統(tǒng)與醫(yī)生（4位經(jīng)驗豐富的內(nèi)分泌學家和2位經(jīng)驗豐富的放射學家）使用TW3標準分別進行判讀，將兩者的判讀效率、準確性和可靠性進行比較[17-19]。

判讀效率上，TW3-AI模型的平均處理時間為1.5±0.2 s，明顯短于內(nèi)分泌科醫(yī)生或放射科醫(yī)生花費的平均時間525.6±55.5 s。

準確性與可靠性上，TW3-AI模型與專家判讀結(jié)果的均方根（Root Mean Square，RMS）為0.50年，表明兩者高度一致，AI性能不遜于醫(yī)生人工評估；且由于AI與醫(yī)生的RMS優(yōu)于醫(yī)生間的RMS，因此相對于醫(yī)生AI具有更高的穩(wěn)定性（表1和圖6）。

圖6 AI模型與閱片者之間的骨齡評估一致性

表1 6名閱片者與AI-TW3模型之間骨齡評估的統(tǒng)計學差異

3.2 基于G-P標準的性能驗證

該試驗隨機選取了745份生長發(fā)育異常病例骨齡片（360名男孩和385名女孩），金標準由兩名經(jīng)驗豐富的醫(yī)生（1名具有10年閱片經(jīng)驗的放射科醫(yī)生和1名具有15年閱片經(jīng)驗的內(nèi)分泌科醫(yī)生）使用G-P標準達成的骨齡結(jié)果共識，通過該試驗分析基于G-P標準依圖AI系統(tǒng)的閱片效率與結(jié)果準確性[20]。

閱片效率上，兩位醫(yī)生每張骨齡片的平均判讀耗時約2 min，而AI模型僅需要1～2 s；這表明與人工分析相比，人工智能系統(tǒng)效率明顯。

準確性上，AI系統(tǒng)與金標準相差1歲以內(nèi)的平均比例為84.60%，其中12～18歲組別的比例最高，可以達到89.45%（圖7）。該結(jié)果表明依圖AI系統(tǒng)可以提供與經(jīng)驗豐富的審閱者相當?shù)墓驱g評估能力[20]。

圖7 通過不同年齡組與金標準的比較來確定AI 骨齡系統(tǒng)的判讀準確性

3.3 基于中華05標準的性能驗證

該試驗選取了52個生長激素缺乏兒童病例，每個兒童在兩年隨訪內(nèi)每隔6個月拍攝一張骨齡片，入組骨齡片共290張。兩名經(jīng)驗豐富的兒科醫(yī)生使用中華05標準對入組影像進行判讀，首先在無AI輔助下獨立判讀，幾周后加入AI輔助判讀。通過試驗分析在AI輔助下，醫(yī)生的閱片效與結(jié)果一致性是否得到提升。

閱片效率上，純?nèi)斯そM閱片單張骨齡判讀平均耗時達2.6 min，在AI輔助下1位專家的閱片速度提升了1倍，閱片速度達到1.45 min/張；另一位專家閱片速度提升2倍，達到0.84 min/張。說明依圖AI可以極大提升閱片速度。

一致性上，經(jīng)混合線性模型檢驗，兩位醫(yī)生在骨齡動態(tài)評估中存在顯著差異（P<0.001）；在使用AI輔助評估后，兩位醫(yī)生在骨齡動態(tài)評估中無明顯組間差異（P=0.91）（表2），表明使用依圖AI系統(tǒng)輔助評估可以降低醫(yī)生差異對骨齡結(jié)果的影響，提升結(jié)果一致性。從圖8可以直觀看出，使用AI輔助前兩位醫(yī)生的骨齡評估值存在一定差異，而AI輔助后兩位醫(yī)生的評估值非常接近（幾乎重合）；同時醫(yī)生2的骨齡判讀結(jié)果基本都超過兒童日歷年齡，與生長激素缺乏兒童骨齡表現(xiàn)不符，而在AI輔助下的骨齡判讀結(jié)果更接近臨床病癥表現(xiàn)。

表2 AI輔助前后醫(yī)生間對骨齡動態(tài)評估值的影響

圖8 在AI輔助下，兩個醫(yī)生的判讀一致性更高

4 討論

由上述對比研究表明使用人工智能方法進行骨齡的判別是可行的。在此過程中現(xiàn)有TW3和G-P方法存在的精度和速度問題可以得到顯著改善。其中在準確性方面，人工判讀除了精度外，還存在的閱片者之間以及在重復閱片判讀的差異問題。在本研究中對不同閱片者之間的差異進行了對比，表明利用人工智能后可使醫(yī)生之間的診斷結(jié)果無差異。對于重復閱片問題，需要設計一定的洗脫期，將作為下一步的研究重點。

在產(chǎn)品功能上，在進行骨齡判讀基礎上，提供了發(fā)育測評的功能。本研究中是以回顧式方法對現(xiàn)有的隨訪結(jié)果進行了對比研究，表明評估結(jié)果對既有的發(fā)育是相符的。在后續(xù)研究中，以前瞻式開展長期的隨訪研究來進行發(fā)育水平預測，尤其是與治療過程相結(jié)合，形成對治療的預后評估，具有重要的研究價值。

5 結(jié)論

精準判定骨齡是開展兒童內(nèi)分泌診斷和治療的基礎。本文利用依圖AI系統(tǒng)進行對照試驗，與既有研究相比，本研究對TW3、G-P和中華05三種方法都進行對比，并進行了閱片者之間差異性對照。同時在骨齡判讀基礎上，進行了發(fā)育測評的研究。上述研究結(jié)果表明骨齡影像智能檢測系統(tǒng)將骨齡的閱片時間從15 min縮短至秒級，有效提升了放射科和兒科醫(yī)生的工作效率，減輕了醫(yī)生的工作壓力。在判讀準確性上，臨床試驗證明系統(tǒng)與專家判讀結(jié)果高度一致，同時系統(tǒng)對于同一張片子數(shù)次檢測結(jié)果的統(tǒng)一性可有效避免人為主觀誤差，保證判讀結(jié)果穩(wěn)定性，對于療效追蹤時觀察骨齡細微變化有著重要作用。

在我國兒科醫(yī)療資源緊缺，尤其基層兒科醫(yī)生診療能力不足的環(huán)境下，該系統(tǒng)的推廣有望提升基層骨齡檢測能力，從而有利于兒童內(nèi)分泌疾病篩查和診療的開展，更好地保證我國兒童的健康成長。