李旭，史振宇

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism, VTE)包括肺栓塞(pulmonary embolism, PE)和深靜脈血栓(deep venous thrombosis, DVT)，是臨床常見血栓性疾病，其中PE引起的猝死是住院患者可以預(yù)防的首要死亡原因。為此目前國(guó)內(nèi)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)都愈發(fā)重視VTE的防治，這其中非常重要的一環(huán)就是抗凝藥物的使用。孕產(chǎn)婦靜脈血栓發(fā)生率是同齡未孕女性的4～5倍，其發(fā)生率約為1/1 000～2/1 000[1-3]。孕期合并VTE是當(dāng)前導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[1]，因此對(duì)于孕產(chǎn)婦的VTE防治也日益引起重視。由于孕產(chǎn)婦妊娠和哺乳的特殊性，孕期VTE防治的抗凝藥物使用必須考慮到對(duì)胎兒和哺乳期中新生兒的影響，藥物的選擇受到較大限制。因此針對(duì)這一特殊人群，合理選擇抗凝藥物就顯得尤為重要。

1 孕產(chǎn)婦靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防用藥

首先需要在結(jié)合VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和出血風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上采用物理預(yù)防和藥物預(yù)防相結(jié)合的綜合預(yù)防策略。由于孕產(chǎn)婦的特殊生理狀態(tài)，對(duì)于產(chǎn)前以及產(chǎn)后有哺乳需求的VTE預(yù)防，主要推薦皮下注射低分子肝素一天一次；對(duì)于產(chǎn)后無哺乳需求的產(chǎn)婦，可以考慮口服新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulant，NOACs)進(jìn)行預(yù)防，目前國(guó)內(nèi)主要是利伐沙班，預(yù)防劑量是10 mg,口服，一天一次，建議與飯同服。由于普通肝素半衰期太短，血藥濃度不穩(wěn)，不易監(jiān)控，因此不推薦普通肝素用于孕期合并VTE的預(yù)防。

1.1 復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防

對(duì)于既往有VTE發(fā)生史的婦女，VTE復(fù)發(fā)集中在孕期以及產(chǎn)后。若不采取相應(yīng)的預(yù)防措施，孕期及產(chǎn)后VTE 的復(fù)發(fā)率約為 2%～10%[4-5]。其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)取決于第一次發(fā)生VTE時(shí)的危險(xiǎn)因素。首次發(fā)生VTE時(shí)若只與重大創(chuàng)傷、手術(shù)、下肢制動(dòng)等因素相關(guān)，在未采取預(yù)防措施的情況下，此類孕婦VTE復(fù)發(fā)率為2%，一般推薦在產(chǎn)后6周內(nèi)皮下注射低分子肝素進(jìn)行VTE預(yù)防[6-7]。而對(duì)于未查清原因的孕期VTE、既往復(fù)發(fā)的VTE、輕度危險(xiǎn)因素所致的 VTE(旅行、輕微創(chuàng)傷)、以及因使用激素持續(xù)存在VTE風(fēng)險(xiǎn)的，無論是孕期還是產(chǎn)后，都推薦長(zhǎng)期皮下注射低分子肝素預(yù)防VTE復(fù)發(fā)[6]。

1.2 靜脈血栓栓塞癥預(yù)防的低分子肝素劑量

目前尚不清楚預(yù)防孕期VTE 復(fù)發(fā)的最優(yōu)低分子肝素用量。當(dāng)前只有兩個(gè)小樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提及孕期復(fù)發(fā)VTE 的低分子肝素用量[8-9]。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)(ACCP) 發(fā)布的指南推薦，建議低劑量或者中劑量(半數(shù)治療量)預(yù)防VTE復(fù)發(fā)[10]。與此同時(shí)，美國(guó)血液協(xié)會(huì)(ASH)推薦孕期合并VTE采用中劑量(半數(shù)治療量)預(yù)防孕期相關(guān)復(fù)發(fā)性 VTE[6]。英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)(RCOG)認(rèn)為：既往發(fā)生過 VTE 的孕婦，在孕期應(yīng)當(dāng)使用更高劑量的低分子肝素進(jìn)行預(yù)防[11]。對(duì)此我們推薦VTE預(yù)防的常用低分子肝素具體劑量請(qǐng)參照下頁(yè)表1。

表1 孕產(chǎn)婦VTE預(yù)防和治療的常用低分子肝素劑量

2 孕期合并靜脈血栓栓塞癥的治療藥物

2.1 肝素類藥物

肝素類藥物包括低分子肝素以及普通肝素，肝素不能通過胎盤，是當(dāng)前孕期合并VTE的一線用藥。其中低分子肝素的半衰期長(zhǎng)，耐受性更好，不需常規(guī)檢測(cè) APTT，導(dǎo)致肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)的風(fēng)險(xiǎn)較低，而且低分子肝素并不會(huì)在產(chǎn)后降低產(chǎn)婦骨密度。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證明低分子肝素在治療急性DVT以及PE時(shí)，效果不劣于普通肝素[12-13]。Nelson-Piercy等[14]多中心回顧性研究報(bào)道，1 267 例孕期合并VTE患者中，262例患者采用治療劑量低分子肝素，活產(chǎn)率為98.9%，2 例死產(chǎn)，1例妊娠終止，未出現(xiàn)流產(chǎn)病例。因此對(duì)于孕期合并VTE的患者，若有保持妊娠的需求且需長(zhǎng)期抗凝，在妊娠期首選低分子肝素。

抗凝劑量的制定取決于患者體重，一般建議主要依據(jù)患者當(dāng)前體重而不是孕前體重做基準(zhǔn)對(duì)抗凝劑量進(jìn)行調(diào)整，且采用每日兩次皮下注射低分子肝素進(jìn)行抗凝。用于VTE治療的常用低分子肝素具體劑量請(qǐng)參照表1。

低分子肝素所致的常見不良作用有皮下淤血、注射點(diǎn)皮膚反應(yīng)以及增加出血風(fēng)險(xiǎn)。皮下淤血以及注射點(diǎn)皮膚反應(yīng)較為常見，其發(fā)生率約為1.8%～42%[15]。在大部分患者中，在更換低分子肝素劑型后，注射點(diǎn)皮膚反應(yīng)可基本消失[10]。罕見不良作用為HIT，其發(fā)生率低于 0.1%[16]。對(duì)于使用肝素后出現(xiàn)HIT的患者或?qū)Ω嗡剡^敏無法耐受，但仍然有抗凝需求的患者，可在醫(yī)生指導(dǎo)下酌情使用皮下注射磺達(dá)肝癸鈉[17-18]。

2.2 維生素K抑制劑

不推薦在孕期合并VTE患者中應(yīng)用維生素K抑制劑類藥物(Vitamin K antagonists，VKAs)：華法林，醋酸香豆素，苯丙香豆素。因其能通過胎盤，且對(duì)胎兒有潛在致畸作用，尤其是孕6～12周胚胎對(duì)維生素 K 缺乏敏感更易致畸形[7]。Hassouna等[19]報(bào)道，在換機(jī)械瓣膜術(shù)后的孕婦中使用低劑量華法林，0.4%～2.4%的胎兒出現(xiàn)胚胎病，8.4%～24.7%的患者出現(xiàn)流產(chǎn)。孕期前 3月使用 VKAs 增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，在分娩過程中會(huì)增加胎兒腦出血風(fēng)險(xiǎn)[20]。

2.3 新型口服抗凝藥

近年來非維生素K抑制劑NOACs如利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群等因無需檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，出血風(fēng)險(xiǎn)小，逐步取代 VKAs 在VTE治療中的地位。但人胎盤體外循環(huán)灌注實(shí)驗(yàn)證實(shí)，口服NOACs后，藥物可通過胎盤，對(duì)胎兒的凝血功能產(chǎn)生潛在影響，其對(duì)胎兒的安全性以及致畸性尚不明確，因此在未證實(shí)其安全性之前，不常規(guī)推薦孕期合并VTE患者使用這類藥物。Beyer-Westendorf等[21]報(bào)道，233例婦女在孕期服用NOACs。可獲取數(shù)據(jù)的137例孕婦中67例胎兒順利分娩，31例流產(chǎn)，39例選擇終止妊娠。這137例胎兒中，7例出現(xiàn)了畸形，7例中有3例可用胚胎病解釋。因此國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)(ISTH)建議孕期停用NOACs，并建議嘗試懷孕的婦女應(yīng)當(dāng)停用NOACs[22]。在服用NOACs時(shí)意外懷孕，應(yīng)盡早停用并使用治療劑量低分子肝素。

2.4 抗凝療程和隨訪

對(duì)于早孕、中孕期出現(xiàn)的VTE抗凝一般維持到產(chǎn)后6周，孕晚期出現(xiàn)的VTE在維持到產(chǎn)后6周的前提下同時(shí)需要保證抗凝滿3個(gè)月。這期間隨訪D-二聚體和靜脈超聲，在停藥前需要充分評(píng)估血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)，并告知患者。如果存在易栓癥等高危血栓復(fù)發(fā)因素，就建議長(zhǎng)期使用抗凝藥物。

3 產(chǎn)后合并靜脈血栓栓塞癥的治療

妊娠期接受抗凝治療的患者，大多數(shù)產(chǎn)后需繼續(xù)抗凝治療，因此分娩后也應(yīng)適時(shí)恢復(fù)抗凝治療[11]。同時(shí)對(duì)于產(chǎn)褥期出現(xiàn)新發(fā)的急性VTE，則需要進(jìn)行規(guī)范的抗凝治療。

3.1 有哺乳需求的靜脈血栓栓塞癥治療

因低分子肝素、普通肝素、華法林并不會(huì)在母乳中蓄積，在產(chǎn)褥期，有哺乳需求的產(chǎn)婦可結(jié)合自身情況，選擇繼續(xù)低分子肝素或者普通肝素抗凝，或者口服華法林。低分子肝素治療方案與孕期保持一致，常用低分子肝素具體劑量請(qǐng)參照表1。使用華法林，由于它起效較慢，需要同時(shí)使用低分子肝素橋接，等到檢測(cè)凝血酶原時(shí)間的INR>2.0停用低分子肝素。之后口服華法林仍舊需密切監(jiān)測(cè)INR，控制在2.0～3.0之間[11]。

3.2 無哺乳需求的靜脈血栓栓塞癥治療

對(duì)于無哺乳需求的產(chǎn)婦，抗凝藥物的選擇相對(duì)寬泛，可采取皮下注射肝素類藥物、口服華法林、以及口服NOACs。NOACs較華法林出血風(fēng)險(xiǎn)小，且無需監(jiān)測(cè)INR，通常可作為首選，目前常用的是利伐沙班，如果是孕期VTE延用抗凝，一般是20 mg口服，一天一次。如果是產(chǎn)褥期新發(fā)，需要前3周15 mg口服，一天兩次，然后改為20 mg口服，一天一次，最好與飯同服。

3.3 抗凝療程和隨訪

產(chǎn)后VTE需要保證抗凝滿3個(gè)月。這期間隨訪D-二聚體和靜脈超聲，在停藥前需要充分評(píng)估血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)，并告知患者。如果存在易栓癥等高危血栓復(fù)發(fā)因素，就建議長(zhǎng)期使用抗凝藥物。

總之，由于妊娠期有胎兒及產(chǎn)后哺乳等特殊生理狀態(tài)，在孕產(chǎn)婦VTE防治中對(duì)抗凝藥物的選擇相對(duì)較少。故首先要明確低分子肝素在孕產(chǎn)婦合并 VTE 抗凝中的首選地位，再者需要明確抗凝治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)以及適應(yīng)證。對(duì)于一些符合條件，在不違反用藥原則、并結(jié)合孕產(chǎn)婦自身意愿的前提下可以給予NOACs或者華法林作為替代。