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圍手術期的溶栓治療選擇

2021-04-18 00:27黃巍峰李穎川
中國計劃生育和婦產(chǎn)科 2021年3期
關鍵詞:尿激酶抗凝溶栓

黃巍峰,李穎川

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)已成為急性心梗和卒中后的第三大血管疾病,是全球疾病負擔的主要因素之一。VTE又是肺栓塞(pulmonary embolism, PE)的獨立危險因素,PE死亡患者占住院死亡患者的5%~10%。如何在圍手術期選擇合適的溶栓治療方案,在安全性和有效性之間進行平衡,是臨床醫(yī)務人員面臨的嚴峻問題。

1 圍手術期肺栓塞發(fā)生的流行病學

VTE包括深靜脈血栓(deep vein thrombosis,DVT)和PE,是同一疾病的不同發(fā)展階段和形式。急性PE是VTE最嚴重的臨床表現(xiàn)類型,發(fā)生PE的病死率為3.5%[1]。在未采取預防措施的內(nèi)科和外科患者中,DVT的發(fā)病率高達10%~40%,而DVT 繼發(fā)的PE導致了10%的住院患者死亡[2]和40%的婦科術后死亡結局事件[3]。普通外科大型手術患者同時具有多種VTE危險因素時,致死性的PE發(fā)生率達到5%[4]。亞洲人群中日本的調查數(shù)據(jù)顯示未進行抗凝預防的有癥狀PE發(fā)生率為1%[5]。圍手術期和術后長期臥床同樣導致下肢血液回流阻滯,導致VTE的發(fā)生增加。與其他外科手術的圍手術期相比,婦產(chǎn)科手術更多地涉及盆腔大血管、術中體位更易造成下肢靜脈壓迫。西方國家婦產(chǎn)科術后VTE的發(fā)生率可達到11%~29%。我國婦科手術后無預防措施的患者中DVT的發(fā)生率高達9.2%~15.6%,DVT患者中PE的發(fā)生率高達46%[6]。妊娠群體中VTE發(fā)生率約占0.05%~0.20%,PE發(fā)生率約為0.03%。VTE風險在產(chǎn)后即刻達到最高,報告的發(fā)病率接近0.5%,在產(chǎn)后6周后恢復到非妊娠水平[1]。由于妊娠期PE癥狀體征與非妊娠期無明顯差異,以呼吸困難、胸痛、心動過速、咯血和虛脫為主,因此在孕產(chǎn)婦,特別是高危孕產(chǎn)婦群體中臨床評估較為困難,需要對PE的發(fā)生保持格外關注。

PE發(fā)生的危險因素主要包括自身因素、惡性腫瘤、VTE病史、重大創(chuàng)傷、外科手術、妊娠或產(chǎn)后、遺傳性血栓形成傾向等。其中手術創(chuàng)傷以及導致的血流狀態(tài)改變是術后VTE發(fā)生的重要因素。惡性腫瘤手術、時長大于3 h的手術、術后臥床大于48 h、剖宮產(chǎn)手術以及住院時間大于5 d均可能促進術后VTE的發(fā)生。腫瘤患者圍手術期患病的危險因素還與腫瘤類型、輔助放化療、靜脈置管等因素有關。在流行病學研究中,手術被認為是增加孕期和產(chǎn)后即刻血栓形成風險的因素之一。而妊娠誘導的高凝狀態(tài)和腔靜脈壓迫綜合征增加了手術固有的血栓形成風險[7]。更有研究發(fā)現(xiàn)妊娠婦女患血栓栓塞性疾病的風險是非妊娠婦女的4~5倍[8]。一些癌癥也增加了與妊娠相關的DVT風險,手術可能會通過圍術期臥床休息、炎癥綜合征和感染來增加這種血栓形成風險[7]。

2 圍手術期溶栓的主要方案

PE治療應當根據(jù)病情嚴重程度,迅速對患者進行危險度評估分層,并制定相應的治療方案。中華醫(yī)學會心血管病學分會肺血管病學組在2015年的中國專家共識[9]中以PE嚴重指數(shù)(PESI)及其簡化版本(sPESI)作為PE患者的危險度分層標準。美國心臟協(xié)會發(fā)表于2019年的科學聲明中提到當前風險分層方案的缺點有待進一步嚴格研究加以糾正,并提出了一些有可能改進PE死亡預測模型的變量,包括患者臨床癥狀、生物標志和影像學評估等相關變量[10]。PE溶栓治療目的在于迅速溶解血栓,減輕血管內(nèi)皮損傷,降低病死率和復發(fā)率。共識指出急性PE發(fā)病48 h內(nèi)開始進行溶栓治療療效較好,6~14 d內(nèi)治療也有一定作用[9]。

2018年新版《肺血栓栓塞診治與預防指南》[11](以下簡稱18版指南)是國內(nèi)目前較為通用的指南,推薦以尿激酶2萬U/kg靜滴2 h、或鏈激酶150萬/kg靜滴2 h、或重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)50 mg靜滴2 h作為急性PE的溶栓方案。國內(nèi)一項回顧性研究表明尿激酶或rt-PA(阿替普酶)溶栓聯(lián)合抗凝治療急性PE,總有效率達96.6%,病死率為3.4%,療效明顯優(yōu)于對癥治療組和單純抗凝治療組[12]。這3種藥物在效果上相仿,可根據(jù)條件選用,阿替普酶在起效時間上可能具有一定優(yōu)勢。在指南中基于安全性考慮建議使用50 mg rt-PA的半量溶栓方案(相對于歐美指南既往推薦的100 mg rt-PA),對于半量方案已有研究證實其安全性較優(yōu),但療效對比方面尚無明確結論。此外國內(nèi)外臨床試驗正在研究替奈普酶(t-PA)及第3代溶栓劑重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物(r-PA)靜脈溶栓治療急性PE的方法。歐洲的肺栓塞國際溶栓試驗(PEITHO)是針對中危險度PE最大的全身溶栓(systemic thrombolysis)RCT研究,共納入1 006例患者。研究評估了在隨機分組后7 d內(nèi),用替奈普酶進行全身溶栓治療與單純抗凝治療對全因死亡率或血流動力學衰竭的影響,結果表明溶栓治療明顯降低PE主要疾病結局的發(fā)生率(2.6% vs 5.6%,P=0.015),其中主要受益因素是替奈普酶治療的患者血流動力學衰竭的發(fā)生率較低(1.6% vs 5.0%,P=0.002);但同時研究也顯示從溶栓治療中獲益是以大出血的發(fā)生率增加為代價的(6.3% vs 1.5%,P<0.001),替奈普酶治療的患者中有2%發(fā)生顱內(nèi)出血,而單純抗凝治療組僅為0.2%;7 d的總死亡率替奈普酶組為2.4%,單純抗凝治療組為3.2%(P=0.42)。還有幾項薈萃分析也證實了全身溶栓的益處會被出血的風險限制,而溶栓外周給藥的最佳策略尚處于研究階段[10]。目前大多數(shù)研究推薦r-PA 18 mg靜脈推注>2 min, 30 min后重復推注18 mg。也有推薦r-PA 18 mg溶于50 mL生理鹽水靜脈泵入2 h,療效優(yōu)于靜注r-PA或靜注尿激酶。NICE指南(2020)指出對于血流動力學不穩(wěn)定的患者提供藥物全身溶栓治療需要謹慎考慮[13]。

對于圍手術期患者,若在外科手術早期出現(xiàn)急性高危PE,溶栓治療應當謹慎,若發(fā)生在術后1周內(nèi),不建議進行溶栓治療,必要時可考慮介入治療[9];若發(fā)生在手術1周后,建議考慮溶栓治療[11]。對于妊娠合并PE的情形,由于溶栓治療本身具有較大的出血風險,出于對孕產(chǎn)婦及胎兒安全的考慮應慎重進行溶栓,更傾向于使用低分子肝素進行抗凝治療。對于擇期引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)的孕婦,應在分娩前至少24 h停用肝素。歐洲心臟病協(xié)會(ESC)發(fā)布于2018年的臨床實踐指南[1]中提出在開始妊娠期溶栓或抗凝治療前建議確定藥物臨床安全性,僅在伴有嚴重低血壓(收縮壓<90 mmHg 持續(xù)15 min)或休克的高?;颊呷后w中應用,這與美國胸科協(xié)會(ACCP)[14]等其他PE治療指南基本一致。rt-PA、鏈激酶、尿激酶在動物實驗中未被證明具有致畸作用[15-16],但由于妊娠期婦女通常被排除在使用溶栓治療VTE的試驗對象之外,尚無法確定妊娠期間使用溶栓治療的優(yōu)勢和缺點。有研究對MEDLINE妊娠期全身性溶栓的病例進行檢索,獲得26份相關病例報告中共有183例患者,平均年齡為28.8歲,平均胎齡為25.8周,其中PE患者為24例,使用rt-PA的為12例(50.0%),使用鏈激酶的為10例(41.7%),使用尿激酶的為2例(8.3%);有報告臨床結局的包括使用鏈激酶發(fā)生3例大出血,使用rt-PA發(fā)生2例輕度出血和1例胎盤早剝;對于胎兒只有報告使用鏈激酶1例死亡和使用rt-PA 1例繼發(fā)于急性呼吸窘迫綜合征的死亡[17]。對于PE合并惡性腫瘤和活動性出血的患者,18版指南綜合考慮臨床獲益與風險,建議以抗凝治療為主,未建議進行溶栓治療[11]。

圍手術期患者通常合并有創(chuàng)傷、臥床等VTE危險因素,發(fā)生PE后此類患者出血風險通常較高,18版指南建議此時可考慮導管介入局部溶栓和手術取栓,并注意評估手術相關出血風險,以制定抗凝藥物方案,如術前停用和術后恢復、橋接抗凝的時機等。ACCP指南中指出不伴有低血壓的患者從溶栓治療中獲得的收益很大程度上被治療導致的出血風險抵消了;進行導管介入溶栓治療以及手術治療前,通??紤]進行介入性治療的專業(yè)技術和條件、出血風險等因素,相對于外周靜脈給藥的全身溶栓,使用更低劑量的溶栓藥物(通常是四分之一,例如20~24 mg rt-PA[10])進行局部溶栓,可能降低大出血和顱內(nèi)出血的發(fā)生風險[14]。進行導管介入治療時使用的局部溶栓藥物通常是rt-PA,試驗表明第一次通過肝臟時這種藥物的清除率超過90%,半衰期為3.5 min,而同樣情況下尿激酶的半衰期則延長了4倍。較短的半衰期對于降低溶栓的風險,以及減少因出血的發(fā)生而導致需要停止溶栓治療的情形非常重要[18]。根據(jù)美國心血管和介入放射學會(SCVIR)組織的國際咨詢委員會建議,rt-PA在介入治療中不應超過2 mg/h[19]。只有很少的研究將rt-PA與尿激酶進行比較,且研究之間在結果上存在差異。

在系統(tǒng)性溶栓治療失敗或生效之前可能發(fā)生患者死亡及休克的情形下,建議使用導管輔助溶栓,可單純介入或導管導向溶栓(catheter-directed thrombolysis,CDT)。此時應注意單純介入很可能造成栓子進入外周形成新的血栓;在某些情況下血栓切除術可與CDT同時或串聯(lián)進行。如今應用較多的CDT技術為超聲輔助溶栓(ultrasound-assisted thrombolysis,USAT),其相對于標準CDT最大的優(yōu)勢是在較短的時間內(nèi)更有效地注入溶栓劑,目前EKOSonic endovascular system作為介入治療設備已經(jīng)獲得FDA的準許[10]。介入治療的同時需要給予肝素聯(lián)合使用(包括普通肝素或低分子肝素),否則極易形成血栓而立即閉塞。CDT治療過程中需要每天監(jiān)測出凝血指標1~2次,以防止出血風險和血栓的二次形成。纖維蛋白原通常在栓塞的急性期升高,而在CDT期間輕微下降。若發(fā)生纖維蛋白原水平的顯著降低,則可能表明纖維蛋白溶解和出血的風險存在,需要對患者進行仔細檢查[20]。妊娠期婦女大多數(shù)患者的介入治療條件與其他患者沒有差異[1]。對妊娠期血管內(nèi)溶栓治療的報道較少,包括CDT和血栓切除術,許多結論由于樣本量小而受到限制。

在對圍手術期尤其是婦科及產(chǎn)科發(fā)生PE的患者進行溶栓治療選擇時,首先要考慮藥物及治療手段對于患者的安全性,更要做好血液動力學監(jiān)測和呼吸支持的準備,嚴格判斷溶栓禁忌證,在危及生命時絕對溶栓禁忌證也可作為相對禁忌證,以拯救患者生命為首。其次由于圍手術期的特殊性質,其血栓形成風險較大,在進行手術前后,包括妊娠婦女的引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)時,需要對其VTE的發(fā)生進行風險評估,若發(fā)生急性PE,則應當及時進行危險分層,結合患者情況進行相應的救治。

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