孟慶林 苗愛(ài)亮 李俊 張慧敏

【摘要】 目的：探討拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療初診癲癇的臨床效果。方法：選取本院2016年

3月-2020年12月初診癲癇患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=30）和觀察組（n=30）。對(duì)照組給予丙戊酸鈉治療，觀察組給予拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療。兩組均持續(xù)治療6個(gè)月，觀察兩組臨床治療效果、治療前后細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-Iβ（interleukin-Iβ，IL-Iβ）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組治療總有效率為96.67%，高于對(duì)照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組間血清TNF-α、IL-Iβ及IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平均低于治療前，且觀察組各細(xì)胞因子水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療初診癲癇臨床效果確切，安全性較好，在臨床治療中值得借鑒。

【關(guān)鍵詞】 癲癇 拉莫三嗪 丙戊酸鈉 細(xì)胞因子

Clinical Efficacy of Lamotrigine Combined with Sodium Valproate in the Treatment of Newly Diagnosed Epilepsy/MENG Qinglin， MIAO Ailiang， LI Jun， ZHANG Huimin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（34）： 089-093

[Abstract] Objective： To evaluate the clinical efficacy of Lamotrigine combined with Sodium Valproate in the treatment of newly diagnosed epilepsy. Method： A total of 60 newly diagnosed epilepsy patients in our hospital from March 2016 to December 2020 were selected and randomly divided into control group （n=30） and observation group （n=30）. The control group was treated with Sodium Valproate， and the observation group was treated with Lamotrigine combined with Sodium Valproate. Both groups were treated continuously for 6 months. Clinical efficacy， cytokine levels [tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-Iβ （IL-Iβ）， interleukin-6 （IL-6）] and adverse reactions of the two groups were observed. Result： The total effective rate of the observation group was 96.67%， which was higher than 73.33% of the control group， the difference between two groups was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in the levels of TNF-α， IL-Iβ and IL-6 between the two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of serum TNF-α， IL-Iβ and IL-6 in two groups were lower than those before treatment， and the levels of cytokines in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions during treatment between two groups （P>0.05）. Conclusion： Lamotrigine combined with Sodium Valproate is effective and safe in the treatment of newly diagnosed epilepsy. It is worthy of reference in clinical treatment.

[Key words] Epilepsy Lamotrigine Sodium Valproate Cytokine

First-author’s address： Suqian First People’s Hospital， Suqian 223800， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.34.021

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，流行病學(xué)顯示，我國(guó)癲癇患病率約為5‰，年發(fā)病率為（50～70）/

10萬(wàn)，目前我國(guó)有900萬(wàn)以上的癲癇患者，每年新發(fā)患者（65～70）萬(wàn)[1-3]。癲癇發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床發(fā)作有突發(fā)性、反復(fù)性等特點(diǎn)，能夠遷延數(shù)年甚至終生，對(duì)患者的生活和健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響。有研究認(rèn)為，對(duì)初次診斷的癲癇患者首選單藥治療[4-5];也有學(xué)者認(rèn)為，新診斷的癲癇患者可以聯(lián)合治療，提出合理且適量的不同作用機(jī)制的聯(lián)合用藥可能產(chǎn)生更為顯著的臨床療效，在不增加不良反應(yīng)的同時(shí)提高療效[6-7]。本研究以初診癲癇患者為研究對(duì)象，探討拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療初診癲癇的臨床效果，為初診癲癇聯(lián)合用藥的有效性和安全性提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月-2020年12月于宿遷市第一人民醫(yī)院接受治療的60例初診癲癇患者作為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床癥狀、腦電圖、頭顱CT等初次確診癲癇;②既往無(wú)抗癲癇藥物使用情況;③無(wú)腦腫瘤、腦血管畸形及神經(jīng)變性疾病等;④血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)及血糖無(wú)異常。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①假性發(fā)作;②合并心、肝、肺、腎等重要臟器功能障礙及各種原因?qū)е碌母喂δ墚惓！⒛δ墚惓５热硇约膊?，合并顱內(nèi)活動(dòng)病變，惡性腫瘤;③酒精依賴或藥物濫用;④妊娠期或哺乳期患者;⑤治療依從性較差、不能夠合作者;⑥對(duì)研究所用藥物過(guò)敏或有其他不良反應(yīng)的患者。患者年齡18～55歲;男35例，女25例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=30）和觀察組（n=30）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者均知情同意。

1.2 方法 對(duì)照組給予口服丙戊酸鈉治療，指導(dǎo)患者服用丙戊酸鈉[生產(chǎn)廠家：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030537，規(guī)格：0.25 g]，起始劑量為5～10 mg/kg、2次/d，治療1周后，根據(jù)發(fā)作頻次、程度等癥狀緩解情況逐漸加量至15～20 mg/kg、2次/d，后期劑量可根據(jù)患者具體情況適當(dāng)調(diào)整;但每次劑量不超過(guò)400 mg、以避免藥物濃度過(guò)高。觀察組給予口服拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療，丙戊酸鈉用法用量同對(duì)照組，按照常規(guī)治療指導(dǎo)患者口服拉莫三嗪片（生產(chǎn)廠家：波蘭GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20160513，規(guī)格：50 mg），初始劑量為25 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥2周;若無(wú)明顯不良反應(yīng)、劑量可增加至50 mg/次，1次/d;此后逐漸加量至100 mg/次，維持劑量100～200 mg/d、分2次給藥。兩組患者均連續(xù)治療6個(gè)月;并給予相同的生活指導(dǎo)、飲食控制、常規(guī)腦保護(hù)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，確?；颊咭?guī)范用藥、用藥期間合理飲食等。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效。①痊愈：癲癇的發(fā)作頻率幅度降低100%;②顯效：發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)的時(shí)間明顯減少，幅度降低≥80%;③有效：發(fā)作次數(shù)與發(fā)作持續(xù)時(shí)間幅度降低為≥50%且<80%;④無(wú)效：發(fā)作次數(shù)與持續(xù)時(shí)間減少不明顯，幅度降低<50%、甚至增加。總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）血清細(xì)胞因子水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)兩組治療前、治療6個(gè)月后血清中TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平。試劑盒購(gòu)自北京博爾邁生物技術(shù)公司，ELISA操作方法嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行。（3）不良反應(yīng)發(fā)生情況。記錄并分析兩組治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括皮疹、嗜睡及惡心嘔吐。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)與Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組30例，男17例，女13例;平均年齡（47.24±5.11）歲;平均病程（2.91±1.24）年;疾病類型：全身強(qiáng)直性陣攣發(fā)作13例，部分性發(fā)作17例。觀察組30例，男18例，女12例;平均年齡（46.27±6.15）歲;平均病程（2.61±0.72）年;疾病類型：全身強(qiáng)直性陣攣發(fā)作12例，部分性發(fā)作18例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為96.67%，高于對(duì)照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平比較 治療前，兩組血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平均低于治療前，且觀察組TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率（13.33%）高于對(duì)照組（6.67%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.671），見(jiàn)表3。

3 討論

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病程漫長(zhǎng)、病情易反復(fù)，臨床治療難度較大。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，癲癇的診斷和治療也趨于多樣化，如手術(shù)、電刺激等，但首選的治療方法仍是藥物治療[5]。藥物治療原則是根據(jù)發(fā)作分類或綜合征分類選擇合理規(guī)范的藥物[5]。治療目標(biāo)是既要控制癲癇發(fā)作，又要盡可能減少抗癲癇藥物（antiepileptic drugs，AEDs）的不良反應(yīng)，保證患者的生活質(zhì)量。

大多數(shù)專家主張對(duì)新診斷的癲癇患者采用單藥治療，當(dāng)單藥治療效果不佳、不能有效控制發(fā)作時(shí)再考慮聯(lián)合用藥或替換另一種抗癲癇藥[5]。也有學(xué)者認(rèn)為，新診斷患者可以聯(lián)合治療，合理、適量的聯(lián)合用藥可能因?yàn)樗幬锎x、作用機(jī)制不同，在不增加不良反應(yīng)的同時(shí)提高治療效果[8]。在眾多的聯(lián)合方案中，新型抗癲癇藥物拉莫三嗪與經(jīng)典藥物丙戊酸鈉的聯(lián)合應(yīng)用是臨床上首選的方案之一[8-10]。經(jīng)典抗癲癇藥物丙戊酸鈉是一種廣譜的抗癲癇藥物，可以快速達(dá)到治療劑量、及時(shí)控制癲癇發(fā)作;但長(zhǎng)期、大劑量應(yīng)用可引起代謝綜合征、多囊卵巢綜合征、體重增加及致畸等不良反應(yīng)[4，11]。與經(jīng)典抗癲癇藥物相比較，拉莫三嗪具有患者耐受性良好、妊娠期毒副作用較小、酶誘導(dǎo)和酶抑制不明顯等優(yōu)點(diǎn)[4]，但拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煏r(shí)需要緩慢加量，癥狀發(fā)作頻繁的患者一般不易接受。丙戊酸鈉與拉莫三嗪聯(lián)合治療對(duì)各型癲癇均有效，聯(lián)合治療后不良反應(yīng)無(wú)增加[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鈉治療無(wú)效的患者改為拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療，對(duì)癲癇發(fā)作控制明顯優(yōu)于單用拉莫三嗪治療，并可以提高拉莫三嗪血藥濃度[13-14]。梅道啟等[15]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)初診癲癇患者使用小劑量丙戊酸鈉聯(lián)合拉莫三嗪治療效果理想，不僅能改善癲癇患者神經(jīng)認(rèn)知功能和生命質(zhì)量，而且不良反應(yīng)較少。在本研究中，觀察組治療總有效率為96.67%，高于對(duì)照組的73.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療期間觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（13.33%）高于對(duì)照組（6.67%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉治療初診癲癇患者臨床療效理想，且不增加不良反應(yīng)，這與康慧聰?shù)萚7]的研究報(bào)道相符合。

炎癥細(xì)胞因子在癲癇中發(fā)揮著重要作用。TNF-α、IL-Iβ、IL-6作為癲癇過(guò)程中神經(jīng)免疫系統(tǒng)激活的外周生物標(biāo)志物，具有評(píng)估癲癇療效控制的潛在轉(zhuǎn)化能力。有研究及Meta分析發(fā)現(xiàn)癲癇患者血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平明顯高于正常人[16-17]。Kama?ak等[18]根據(jù)患者臨床特征、磁共振表現(xiàn)等進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在難治性癲癇中高遷移率族蛋白-1（high mobility group box protein-1，HMGB-1）、Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）、白細(xì)胞介素1受體1型（interleukin 1 receptor type 1，IL-1R1）、TNF-α和IL-1β等血清水平較高，目前癲癇學(xué)界認(rèn)可炎癥是癲癇發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制，尤其是TNF-α、IL-Iβ、IL-6等水平與癲癇嚴(yán)重程度高度相關(guān)聯(lián)，在獲得良好治療效果時(shí)，癲癇患者血清細(xì)胞因子水平也會(huì)隨著降低[12]。本研究中兩組癲癇患者治療后的血清TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平低于治療前，考慮與給予抗癲癇藥物治療有效相關(guān)。治療后，觀察組患者TNF-α、IL-Iβ、IL-6水平均明顯低于對(duì)照組（P<0.05），說(shuō)明觀察組的癲癇控制能力優(yōu)于對(duì)照組，提示癲癇患者血清中TNF-α、IL-Iβ、IL-6的控制水平可能預(yù)測(cè)癲癇控制的臨床療效。

綜上所述，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)初診癲癇患者的治療效果確切，安全性較好，在臨床治療中值得借鑒。

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（收稿日期：2021-09-22）

基金項(xiàng)目：江蘇省青年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才培養(yǎng)項(xiàng)目（QNRC2016053）

①江蘇省宿遷市第一人民醫(yī)院 江蘇 宿遷 223800

②南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院

通信作者：張慧敏