王春山

（安徽科丞生物制藥有限責(zé)任公司，合肥 230061）

原料藥是藥物的活性成分，化學(xué)類原料藥通常是一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元操作制備而成，一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元操作即構(gòu)成原料藥生產(chǎn)工藝。工藝開發(fā)是將原料藥產(chǎn)品化的一種技術(shù)過程，是產(chǎn)業(yè)化的橋梁，在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中占有重要的地位。

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design），縮寫為QbD。QbD 概念應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，最早是在2004年由美國(guó)FDA 提出[1-2]，后來(lái)被納入到ICH 質(zhì)量體系中并成為指導(dǎo)原則和指南。ICH 質(zhì)量體系中Q8（藥物研發(fā)）、Q9（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）和Q10（藥物質(zhì)量系統(tǒng)）貫穿于小試研發(fā)、工藝開發(fā)和生產(chǎn)管理，是整個(gè)藥物生命周期的指導(dǎo)法規(guī)。

QbD 理念的核心內(nèi)容在于對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解[3]，即物料屬性和控制參數(shù)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，繼而在此基礎(chǔ)上開展設(shè)計(jì)空間和控制策略的研究。QbD 理念應(yīng)用于原料藥合成工藝的開發(fā)中，可以使資源和要素以及目標(biāo)得到更充分的整合與優(yōu) 化。

1 QbD 定義和關(guān)鍵要素

1.1 QbD 定義

QbD 根據(jù)ICH Q8 的定義：是一種系統(tǒng)的研發(fā)方法，其以預(yù)先設(shè)定目標(biāo)為起始，基于可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，強(qiáng)調(diào)對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解及對(duì)工藝的控制。

1.2 QbD 的關(guān)鍵要素

根據(jù)ICH 的相關(guān)文件，QbD 理念包括目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵物質(zhì)屬性（CMA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、設(shè)計(jì)空間（Design Space）、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Risk Assessment）和控制策略（Control Strategy）等關(guān)鍵要素[4-6]，見表1。

表1 QbD 的關(guān)鍵要素Tab.1 Key elements of QbD

2 QbD 理念應(yīng)用于原料藥工藝開發(fā)

QbD 理念是通過全面理解目標(biāo)產(chǎn)品特性和生產(chǎn)過程建立的基于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防和控制的藥物開發(fā)方法[7-8]。 QbD 理念應(yīng)用于原料藥生命周期的各環(huán)節(jié)，對(duì)于原料藥研發(fā)、生產(chǎn)和監(jiān)管提供了有效路徑和方法，是遵守藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMP）的內(nèi)涵體現(xiàn)。

2.1 工藝設(shè)計(jì)階段

（1）明確目標(biāo)化合物（API）的質(zhì)量概況（QTPP）

對(duì)于原料藥來(lái)說，QTPP 一般需要重點(diǎn)關(guān)注以下幾點(diǎn)，見表2。

表2 原料藥QTPP 常見關(guān)注項(xiàng)和內(nèi)容Tab.2 Common concerns and content of API QTPP

（2）評(píng)估并確定目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）

根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況QTPP，分析設(shè)定目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。

關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）設(shè)定依據(jù)通常如下：

①各國(guó)藥典規(guī)定、ICH 指導(dǎo)原則；

②前期研發(fā)同類產(chǎn)品的知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)；

③已上市同類產(chǎn)品廠家的質(zhì)量控制信息，特別是原研產(chǎn)品質(zhì)量信息；

④分析制劑產(chǎn)品的質(zhì)量屬性以及控制要求，評(píng)估原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。

原料藥的質(zhì)量屬性與制劑的質(zhì)量存在相關(guān)性，例如常見的的固體制劑，原料藥的晶型、堆密度、粒度等均影響片劑的溶出度，從而進(jìn)一步影響藥物的有效性。常見原料藥質(zhì)量屬性與制劑質(zhì)量的相關(guān)性見表 3。

表3 原料藥質(zhì)量屬性與制劑質(zhì)量的相關(guān)性Tab.3 Correlation between the quality attributes of APIs and the quality of preparations

（3）設(shè)計(jì)合理路線

原料藥工藝開發(fā)是在科學(xué)、合理的合成路線的基礎(chǔ)上展開的，通常來(lái)說科學(xué)、合理的的原料藥合成路線必須至少具備以下特點(diǎn)[9]：

①可行性。通過大量文獻(xiàn)檢索和理論分析，對(duì)目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)的合成路線必須從科學(xué)原理上可行。

②可控性。合成工藝的反應(yīng)條件和結(jié)果，批次間要具有重現(xiàn)性，要保證不同批次產(chǎn)品質(zhì)量在合理范圍內(nèi)的穩(wěn)定性，并符合擬定的質(zhì)量控制要求。

③合理性。工藝研究的目的是目標(biāo)產(chǎn)品的工業(yè)化，工藝路線工業(yè)化對(duì)原材料、設(shè)備、反應(yīng)條件等均有一定的要求。同時(shí)工業(yè)化需要評(píng)估環(huán)境污染、健康安全，如優(yōu)選低毒性的溶劑、試劑，環(huán)境保護(hù)和勞動(dòng)保護(hù)等。成本核算也是工業(yè)化的關(guān)鍵內(nèi)容。

2.2 工藝確認(rèn)階段

（1）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA）

根據(jù)QbD 關(guān)鍵要素中的定義，關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA）的波動(dòng)或變化對(duì)目標(biāo)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）有顯著影響。通常CMA、CPP 與CQAs 有如圖1 關(guān)系。

圖1 CMA、CPP 與CQAs 關(guān)系示意圖Fig.1 Diagram of the relationship between CMA，CPP and CQAs

CPP 和CMA 的確定是多方面、系統(tǒng)綜合的評(píng)估研究結(jié)論，僅基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)論是不夠充分的，通常需要結(jié)合經(jīng)驗(yàn)知識(shí)和一些測(cè)量或?qū)嶒?yàn)工具/方法加以驗(yàn)證確認(rèn)。試驗(yàn)?zāi)M和DOE 設(shè)計(jì)是分析評(píng)估并確認(rèn)CPP 和CMA 的有效方法和核心工具。

（2）設(shè)計(jì)合理的工藝操控空間

工藝設(shè)計(jì)空間（Design Space）需研究評(píng)估小試、中試與預(yù)期工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的工藝特性，并制定合理的研究方案和試驗(yàn)，制定出合理的工藝參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)。在具體制定工藝參數(shù)及物料屬性時(shí)，研究者應(yīng)充分考慮預(yù)期的操作靈活性，并對(duì)規(guī)模擴(kuò)大化生產(chǎn)過程中潛在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行討論[10]。通常關(guān)鍵物料屬性（CMA）/關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、物料屬性/工藝參數(shù)、設(shè)計(jì)空間和知識(shí)空間的關(guān)系如圖2所示。

采用風(fēng)險(xiǎn)控制工具識(shí)別影響產(chǎn)品CQAs 的物料屬性、關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），研究求證CQAs 和工藝參數(shù)和物料屬性的關(guān)聯(lián)性，確定關(guān)鍵生產(chǎn)工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA）可能運(yùn)行的變動(dòng)范圍。

2.3 工藝放大驗(yàn)證階段

工藝從小試規(guī)模經(jīng)過中試規(guī)模，再經(jīng)過多批次的放大驗(yàn)證，到最終的工業(yè)化規(guī)模，伴隨著生產(chǎn)規(guī)模的逐級(jí)放大，可能會(huì)伴隨放大效應(yīng)，通常需要通過不斷調(diào)整工藝參數(shù)和控制范圍，以達(dá)到保證目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量的目的。

（1）評(píng)估反應(yīng)規(guī)模相關(guān)的工藝參數(shù)

實(shí)驗(yàn)室到工廠放大過程中由于設(shè)備、傳熱、操作方式等變動(dòng)，通常會(huì)伴隨放大效應(yīng)，見表4。

（2）驗(yàn)證關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、關(guān)鍵物料屬性（CMA）控制范圍

關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵物料屬性（CMA），可以劃分為與規(guī)模相關(guān)的參數(shù)/屬性和與規(guī)模無(wú)關(guān)參數(shù)/屬性兩類[11]。與規(guī)模無(wú)關(guān)的參數(shù)/屬性的控制范圍無(wú)需調(diào)整，與規(guī)模相關(guān)的參數(shù)/屬性，需要結(jié)合小試摸索、工藝特性和放大經(jīng)驗(yàn)，調(diào)整并制定合適的控制范圍，并進(jìn)行至少3 批次的放大驗(yàn)證。如圖3所示。

圖3 CPP 和CMA 與反應(yīng)規(guī)模相關(guān)性工作流程圖Fig.3 Work flow chart of the correlation between CPP and CMA withreaction scale

3 結(jié)束語(yǔ)

原料藥工藝開發(fā)的目的是通過科學(xué)合理的方法，建立能夠持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量的工業(yè)化生產(chǎn)工藝。QbD 理念強(qiáng)調(diào)要制定目標(biāo)，即在原料藥工藝開發(fā)的早期環(huán)節(jié)，就強(qiáng)調(diào)質(zhì)量控制需在可靠的科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的管理基礎(chǔ)上，對(duì)產(chǎn)品和工藝具有深刻的理解并加以控制，是一個(gè)系統(tǒng)的藥物開發(fā)方法。與之前的QbP 相比，進(jìn)一步改進(jìn)了質(zhì)量控制的環(huán)節(jié)，使原料藥合成工藝開發(fā)的整個(gè)過程更加充分、科學(xué)、有針對(duì)性，為原料藥合成工藝的高效開發(fā)提供了有效的方法和理論指導(dǎo)。