王泉明，周春松,2*

（1.浙江工業(yè)大學(xué)化學(xué)工程學(xué)院西南研究院，貴州 福泉550599；2.宜興國(guó)際環(huán)保城科技發(fā)展有限公司，江蘇 宜興214200）

手性胺是一類重要的有機(jī)化合物，可用于合成多種生物活性分子的拆分試劑，手性助劑和中間體。手性胺的制備一般分為生物酶催化和化學(xué)合成2種方法。傳統(tǒng)的化學(xué)合成主要是通過(guò)手性拆分或用手性助劑合成，然而這2種方法都需要大量的手性原料因而成本高昂。具有手性配體的手性過(guò)渡金屬配合物對(duì)烯胺和亞胺的催化對(duì)映選擇性加氫是制備手性胺及其衍生物的最有效和方便的方法之一[1]。手性伯胺可通過(guò)N-乙?；┌贰-甲苯磺?；?次膦基酰亞胺和N－H亞胺的對(duì)映選擇性加氫獲得；手性仲胺可通過(guò)N-乙?；┌坊騈-烷基/芳基亞胺的對(duì)映選擇性氫化制備；手性叔胺可通過(guò)N,N-二烷基/芳胺的對(duì)映選擇性氫化制備。這些氫化反應(yīng)為廣泛的手性胺合成提供了直接且原子經(jīng)濟(jì)的途徑。

過(guò)去幾十年中，利用不對(duì)稱氫化反應(yīng)制備手性胺已取得重大進(jìn)展，但是烯胺和亞胺的高度對(duì)映選擇性催化氫化仍然是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。其原因?yàn)椋?)富電子的烯胺和亞胺是對(duì)映選擇性氫化較差的底物，周轉(zhuǎn)數(shù)和周轉(zhuǎn)頻率通常不高；2)富電子的烯胺，尤其是N,N-二烷基/芳胺和亞胺對(duì)水分敏感；3)不對(duì)稱氫化得到的手性胺與過(guò)渡金屬有較強(qiáng)的配位能力從而導(dǎo)致催化劑中毒[2]；4)烯胺-亞胺的互變異構(gòu)影響底物與催化劑配位，降低對(duì)映選擇性；5)β-取代的N-乙?；┌泛蛠啺?，通常以Z/E-異構(gòu)體的混合物形式分離，使得催化劑難以以選擇性的方式轉(zhuǎn)化所有立體異構(gòu)體[3]。

本綜述旨在概述用于合成手性胺的貴金屬催化烯胺和亞胺對(duì)映選擇性氫化反應(yīng)的研究進(jìn)展。

1 貴金屬催化烯胺的不對(duì)稱氫化

1.1 銠催化烯胺的不對(duì)稱氫化

1972 年，KAGAN 和DANG 首 次 報(bào)道 了 金屬銠配合物催化N-乙酰基保護(hù)烯胺的不對(duì)稱氫化反應(yīng)，該反應(yīng)使用手性雙膦配體2,3-O-異丙叉-2,3-二羥基-1,4-雙(二苯基膦)丁烷（DIOP）作為手性源，產(chǎn)物的對(duì)映體過(guò)量（ee）不超過(guò)78%，產(chǎn)率70%～80%[4]。但這項(xiàng)研究開(kāi)辟了新方法用于保護(hù)手性胺（Rh、PPh2、Ac 和EtOH 分別為銠、二苯基膦基、乙酰基和乙醇）。反應(yīng)式為：

NOYORI 等在N-?；?1-亞烷基四氫異喹啉的氫化反應(yīng)中引入了帶有配體2,2'-雙-(二苯膦基)-1,1'-聯(lián)萘（BINAP）的手性釕催化劑后，N-?；┌芳託涞膶?duì)映選擇性水平顯著提高ee至99.5%，產(chǎn)率100%[5]：

丁奎嶺等開(kāi)發(fā)了1 種策略，使用銠(I)/單齒亞磷酰胺催化劑對(duì)氨基保護(hù)的α-和β-氨基磷酸酯進(jìn)行不對(duì)稱氫化反應(yīng)，ee 為81%～99%。COD、Bn、iPr 分別為1,5-環(huán)辛二烯、芐基、異丙基，NHPG 指－NH2（氨基）上的1 個(gè)氫被保護(hù)基團(tuán)PG，如乙酰基（Ac）和苯甲?；˙z）等取代。其中(S,S)-L1：R3=R1=Bn，R2=H；(S,S)-L2：R3=Bn，R1=iPr，R2=H）[6]：

張緒穆等通過(guò)使用Rh-TangPhos催化劑，實(shí)現(xiàn)β-酰氨基-β-硝基烯烴的高效，高對(duì)映選擇性不對(duì)稱加氫反應(yīng)，以高收率和良好的對(duì)映選擇性獲得了一系列β-酰氨基-β-硝基烷烴產(chǎn)物，ee為93%，收率＞99%[7]。反應(yīng)式為（TFE 為三氟代乙醇，R 為芳基、烷基）：

張緒穆等又開(kāi)發(fā)了使用Rh-DuanPhos（Duan-Phos 為5,5'-雙(二苯基磷)-四氟-二-1,3-苯二氧雜環(huán)）配合物催化環(huán)狀二烯酰胺的高度區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性不對(duì)稱氫化反應(yīng)，ee為99%，轉(zhuǎn)化率＞99%[8]。該反應(yīng)為制備具有高對(duì)映選擇性的手性環(huán)狀烯丙基胺提供了簡(jiǎn)便易行的方法。反應(yīng)式為（TFE為三氟代乙醇）：1.2 釕催化烯胺的不對(duì)稱氫化

2002 年，張緒穆等首次報(bào)道了使用釕和BINOL 衍生的亞磷酸酯配體作為催化劑，成功實(shí)現(xiàn)β-芳基-β-酰胺基-丙烯酸酯的高度對(duì)映選擇性氫化，ee 高達(dá)99%（Ar、p-Cymene 分別為芳基、對(duì)傘花烴）[9]：

且該類催化劑對(duì)β-芳基取代的β-酮酯的高度對(duì)映選擇性加氫同樣有效，從而為制備β-芳基取代的β-氨基酸和β-羥基酸提供了有效方法。

ALBERT 等發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用Ru((R)-Xyl-P-Phos)(C6H6)Cl2（Xyl-P-Phos 為2,2',6,6'-四甲氧基-4,4'-二(二(3,5-二甲苯基)膦基)-3,3'-聯(lián)吡啶）催化劑，可以實(shí)現(xiàn)E 型β-烷基-β-酰胺基-丙烯酸酯的高度對(duì)映選擇性氫化，ee 最高可達(dá)99.7%，轉(zhuǎn)化率＞99.9%。而使用[Rh((R)-Xyl-P-Phos)(cod)]BF4催化劑，能實(shí)現(xiàn)Z 型β-烷基-β-酰胺基-丙烯酸酯中等至良好的對(duì)映選擇性氫化[10]。反應(yīng)式為（Ar=3,5-(CH3)2C6H3）：

1.3 銥催化烯胺的不對(duì)稱氫化

周其林等報(bào)道使用不同配體和銥結(jié)合的催化劑，催化環(huán)狀烯胺不對(duì)稱氫化反應(yīng)，ee最高為95%，收率＞99.9%（R1=Ar、nBu，R2=Me、Et、iPr，R=tBu、NMe2、OPh、Ph，其中nBu為正丁基，tBu為叔丁基，NMe2為N,N'-二甲基氨基，OPh為苯氧基，Ph為苯基）[11]：

該反應(yīng)用于合成異喹啉類生物堿脆皮A，可獲得高達(dá)97%的收率，90%的ee。

侯國(guó)華等報(bào)道了第1個(gè)高效的銥催化β-酰氨基-β-硝基烯烴的對(duì)映選擇性氫化。該反應(yīng)通過(guò)Ir-(R,R)-f-spiroPhos配合物催化獲得高收率的手性β-酰氨基-β-硝基烷烴，ee 高達(dá)99.9%，轉(zhuǎn)化率＞99.9%（R為芳基、烷基）[12]：

1.4 鈀催化烯胺的不對(duì)稱氫化

彭以元等成功開(kāi)發(fā)了對(duì)映選擇性鈀催化的β-氟代烷基-β-氨基丙烯酸衍生物的加氫反應(yīng)，并以良好的收率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性獲得相應(yīng)的手性β-氟代烷基-β-氨基酸衍生物，ee 為72%～96%，收率97%[13]。反應(yīng)式為（BPE 為1,2-雙(磷雜環(huán)戊基)乙烷，HFIP 為六氟異丙醇；Rf=CF3、CF2H，R=酯、酰胺）：

該反應(yīng)可進(jìn)一步通過(guò)簡(jiǎn)單還原相應(yīng)的氫化產(chǎn)物用于合成手性γ-氟代烷基-γ-氨基醇。

2 貴金屬催化亞胺的不對(duì)稱氫化

2.1 釕催化烯胺的不對(duì)稱氫化

劉國(guó)華等開(kāi)發(fā)了通過(guò)釕催化的不對(duì)稱氫化反應(yīng)將強(qiáng)吸電子的α-三氟甲基亞胺轉(zhuǎn)化為α-三氟甲基胺。該方法以甲酸鈉為氫源，水-二甲基甲酰胺為助溶劑（PMP、DMF 分別為對(duì)甲氧基苯基、N,N'-二甲基甲酰胺）[14]：

這種對(duì)映選擇性轉(zhuǎn)化的好處是可以在溫和的反應(yīng)條件下，實(shí)現(xiàn)高收率和優(yōu)異的對(duì)映選擇性（ee為93%～99%）合成一系列手性α-三氟甲胺。

范青華等開(kāi)發(fā)出手性陽(yáng)離子釕二胺配合物用于催化菲啶的首次不對(duì)稱氫化反應(yīng)，其ee 高達(dá)92%，轉(zhuǎn)化率＞99%[15]。

該反應(yīng)所獲得的5,6-二氫菲啶可用作不對(duì)稱氫化的手性氫化物供體(圖13)。

2.2 銥催化烯胺的不對(duì)稱氫化

JOHANNES 等使用新的單齒配體L 和銥在2.5 MPa的H2條件下催化亞胺。當(dāng)L、Ir的摩爾比為2時(shí)，獲得高達(dá)76%的對(duì)映選擇性，添加吡啶可使ee升至83%（SPO為二級(jí)膦氧化物）[16]：

PAUL 等發(fā)現(xiàn)P,N-二茂鐵基銥配合物存在時(shí)，在溫和條件下進(jìn)行銥催化的各種N-(3,5 二甲基-4-甲氧基)苯基亞胺的對(duì)映選擇性氫化，能夠以高收率和高對(duì)映選擇性生成(R)-N-(3,5-二甲基-4-甲氧基)苯胺（ee 為98%，轉(zhuǎn)化率＞96%，BARF 為四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸根負(fù)離子）[17]：

周永貴等發(fā)現(xiàn)使用銥作為金屬催化劑，可以使苯并二氮雜酮和苯并二氮雜七元環(huán)狀亞胺實(shí)現(xiàn)高度對(duì)映選擇性氫化反應(yīng)，ee高達(dá)96%，收率99%（X=CH2或C＝O）[18]：

該方法提供了直接合成存在于許多重要天然產(chǎn)物和臨床藥物中的一系列手性環(huán)狀胺的途徑。

周永貴等又相繼報(bào)道了使用銥作為金屬催化劑，實(shí)現(xiàn)吡咯并[1,2-a]吡嗪鎓鹽具有高度對(duì)映選擇性的氫化反應(yīng)，可直接獲得手性1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪衍生物，ee最高可達(dá)95%，收率97%（THF為四氫呋喃，Ar=C6H5、3,5-Me2-C6H3）[19]：

胡向平等報(bào)道了銥催化的非官能團(tuán)化2,3-二取代喹啉的高度對(duì)映選擇性的氫化反應(yīng)[20]：

氫化的成功歸因于結(jié)構(gòu)上具有微調(diào)的(Sa)-3,3'-二甲基H8萘基和(Rc)-1-苯基乙胺主鏈的手性膦-亞磷酰胺配體的使用。該氫化反應(yīng)顯示出廣泛的官能團(tuán)耐受性，可獲得高達(dá)96%的ee 的多種旋光性的2,3-二取代的四氫喹啉，并具有完美的順式非對(duì)映選擇性，收率99%。

2.3 鈀催化烯胺的不對(duì)稱氫化

周永貴等使用Pd(OCOCF3)2/(R)-Cl-MeO-BIPHEP（MeO、BIPHEP 分別為甲氧基、2,2'-雙(二苯基磷)聯(lián)苯）作為催化劑，開(kāi)發(fā)了1 種簡(jiǎn)單的氟化亞胺的對(duì)映體選擇性氫化反應(yīng)，ee 可達(dá)到94%，收率99%[21]：

PG：Ph，4-MeC6H4，PMP；R：芳基，烷基；Rf：CF2H，CF3，C2F5，C3F7，C6F13，CF2Et。該方法提供了制備手性氟化胺的有效途徑。

周永貴等還實(shí)現(xiàn)了一系列鏈狀和環(huán)狀α-亞氨基磷酸酯的高度對(duì)映選擇性鈀催化氫化反應(yīng)，可有效獲得ee高達(dá)99%的旋光性α-氨基磷酸酯，收率＞90%[22]：

X=O，或無(wú)。

張萬(wàn)斌等在0.1 MPa 的氫氣壓力和室溫條件下，首次實(shí)現(xiàn)了有效的Pd(OAc)2催化的α-亞氨基酸酯的不對(duì)稱氫化，ee為99%，收率99%（QuinoxP*為2,3-雙(叔丁基甲基膦基)喹喔啉）[23]：

該反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)在于使用了更為便宜和毒性低的Pd(OAc)2代替以往的Pd(TFA)2作為均相不對(duì)稱氫化的選擇性催化劑。同年，張萬(wàn)斌等報(bào)道了通過(guò)使用二膦配體鈀配合物作為催化劑進(jìn)行硅烷基亞氨的不對(duì)稱氫化，獲得有價(jià)值的手性α-氨基硅烷，具有定量轉(zhuǎn)化和出色的對(duì)映選擇性，ee 高達(dá)99%，收率95%（Sulfonyl 和Silyl 分別為磺?；凸柰榛24]：

3 結(jié)語(yǔ)和展望

在過(guò)去的幾十年中，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多貴金屬手性催化劑用于烯胺和亞胺不對(duì)稱氫化反應(yīng)的貴金屬催化劑，為合成各種帶有或不帶保護(hù)基的手性胺提供了高效方法。對(duì)于N-乙?；┌返臍浠瑤в卸⑴潴w的手性銠配合物是有效的手性催化劑。在N-烷基/芳基亞胺的氫化中，手性銥催化劑表現(xiàn)出色。此外，手性鈀配合物主導(dǎo)了活化亞胺加氫的高效催化。未官能化的烯胺和N－H亞胺的高度不對(duì)稱氫化反應(yīng)是選擇性氫化領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。銥催化劑對(duì)N,N-二烷基、芳胺和（或）N－H亞胺的氫化非常有效，可用于制備相應(yīng)的手性叔胺和（或）未保護(hù)的具有優(yōu)異對(duì)映選擇性的伯胺。

盡管貴金屬手性催化劑應(yīng)用于烯胺和亞胺的不對(duì)稱催化氫化方面已取得了令人矚目的進(jìn)展，但該研究領(lǐng)域仍具有挑戰(zhàn)性?，F(xiàn)有的催化氫化體系仍然依賴釕、銠、銥和鈀等貴金屬，廉價(jià)金屬催化的不對(duì)稱氫化亟待研究；高效的手性配體結(jié)構(gòu)復(fù)雜，簡(jiǎn)單易于合成的有效配體亟待被設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)；硫原子對(duì)催化劑的毒化作用使得含硫底物難以實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱氫化；四取代烯胺由于底物空間位阻較大，氫化反應(yīng)活性較低；未官能化的烯胺和N－H亞胺的高度不對(duì)稱氫化反應(yīng)難度較大，但更具工業(yè)價(jià)值。這些問(wèn)題和挑戰(zhàn)也是指導(dǎo)烯胺和亞胺不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)發(fā)展的重要方向，期待在不久的將來(lái)，有更多新型高效的手性催化劑用于這種轉(zhuǎn)化。