樊鳳仙，姜艷麗，王俊，黃文靜，張鵬飛，張靜*

作者單位：1.蘭州大學第二醫(yī)院核磁共振科，蘭州730030；2.蘭州大學第二臨床學院，蘭州730000

肝纖維化是一種慢性肝損傷的修復反應，其特征為細胞外基質和膠原蛋白沉積。若不及時治療，則肝纖維化可進展為肝硬化及嚴重的并發(fā)癥，甚至發(fā)展為肝細胞肝癌。大量臨床研究表明部分病因導致的早期或中期肝纖維化通過治療干預是可逆轉的[1]，因此，肝纖維化的早期診斷對提高患者生存率和治愈率有重要意義。目前肝活檢病理學檢查是慢性肝病診斷和分期的金標準，常用METAVIR 評分系統(tǒng)[2]將肝纖維化分為F0～F4 期：F0 期無纖維化；Fl 期匯管區(qū)纖維化，無纖維間隔；F2 期匯管區(qū)纖維化，少量纖維間隔形成；F3 期間隔纖維化并破壞肝小葉；F4 期早期肝硬化；但肝活檢是一種有創(chuàng)性檢查，患者接受度低，且存在抽樣誤差和觀察者間的主觀差異，不適合縱向監(jiān)測纖維化進展和療效[3]。尋找簡單、無創(chuàng)、準確的肝纖維化診斷和分期方法成為臨床研究的熱點。

多種磁共振成像定量技術通過反映組織微觀結構特征，成為近年來肝纖維化影像研究的熱點，但研究者間結果差異較大，效能不穩(wěn)定是普遍存在的問題。磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)通過機械裝置產生機械波，對產生的圖像進行后處理獲得組織硬度，間接反映纖維化程度，相比其他技術有最高的診斷性能；但MRE 檢查需要額外硬件，且易受一些生物混雜因素的影響，特別是鐵過載會降低圖像信噪比，影響測量結果[4]。擴散成像技術通過檢測受膠原纖維限制的水分子的布朗運動來評估纖維化[5]；其局限性在于缺乏標準化，使用不同的b 值和分析技術時，得到的結果可重復性較差[6]。釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強成像通過觀察肝細胞特異性對比劑的攝取評估肝細胞功能，從而間接反映纖維化程度，但需要更多的研究來評估該方法在所有纖維化階段的分期準確性[7]。T1ρ成像是一種測量旋轉坐標系下自旋晶格弛豫時間的技術，研究發(fā)現肝纖維化時T1ρ值增加，因此可以區(qū)分正常肝臟與肝纖維化[8]，但T1ρ值升高的機制尚待明確，且此技術對磁場不均勻性很敏感，需要更多的技術來驗證其臨床實用性。

醫(yī)學成像中存在著大量人眼無法利用的信息，而影像組學和機器學習(machine learning，ML)等人工智能技術能更深入地挖掘及整合這些信息，有望全面客觀地評估圖像特征，幫助影像醫(yī)生做出更準確的臨床決策。筆者就基于MRI 成像的影像組學和ML 技術在肝纖維化診斷和分期中的臨床研究進展進行綜述。

1 影像組學在肝纖維化分期中的應用進展

影像組學最早由荷蘭學者Lambin 等[9]在2012 年提出，是從CT、MRI 或PET 等醫(yī)學圖像中高通量挖掘定量圖像特征，將圖像轉換成可開采的數據，并對這些數據進行后續(xù)分析以應用于臨床決策支持系統(tǒng)。影像組學定量特征包括形態(tài)特征、一階、二階和高階統(tǒng)計特征[10]。形態(tài)特征描述病變的大小、體積和形狀。一階統(tǒng)計特征為直方圖特征描述ROI 內灰度值的分布模式，而不考慮空間關系，包括平均值、中位數、最大值、最小值、熵、偏度和峰度等。二階統(tǒng)計特征通常為紋理特征，描述每個體素及其相鄰體素間的空間關系，在實踐中有幾十種方法和多個變量可用于提取紋理特征，從而產生數百個特征值，其中灰度共生矩陣和灰度游程矩陣最為常用。高階統(tǒng)計特征是對圖像進行濾波或數學變換得到的定量數據，包括分形分析、小波變換、拉普拉斯變換等，這些特征可識別或突出圖像中一些更精細的細節(jié)。影像組學的分析步驟包括：(1)確定問題和患者隊列；(2)圖像采集和預處理；(3)圖像ROI 分割；(4)圖像特征提取與量化；(5)統(tǒng)計分析和建模；(6)分類和預測。在特征選擇和建模過程中會引入不同的機器學習算法。

1.1 影像組學在肝纖維化中的應用

1.1.1 直方圖影像組學分析

隨著纖維化的演變，肝臟正常的組織結構遭到破壞，細胞外膠原沉積增加，肝竇變窄和血管改變等，使組織異質性增加，從而導致直方圖的變化。目前大多數研究在肝臟中勾畫ROI，提取相應直方圖特征，進一步通過傳統(tǒng)統(tǒng)計學方法篩選出與肝纖維化分期相關的特征，對纖維化進行評估。Yang等[11]及Zheng 等[12]對肝纖維化患者全肝ADC 圖進行直方圖分析，發(fā)現多個參數與纖維化分期有很強相關性，驗證了直方圖分析可反應纖維化組織的異質性改變，但ADC 圖分辨率低，影響參數與纖維化分期相關性的分析結果。體素內非相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像的雙指數模型可以獲得分別反映組織擴散率和微血管灌注的定量參數，較單指數ADC 圖模型能提供更多的定量指標。Hu 等[13]對慢性肝病患者IVIM檢查獲得的ADC圖、真擴散系數(D)圖、偽擴散系數(D*)圖和灌注分數(F)圖進行直方圖分析，結果顯示D*圖的均值、四分位數間距、第50、75、90 百分位診斷顯著肝纖維化(≥F2)的AUC 分別達0.901、0.859、0.876、0.943、0.886，對肝纖維化有較好的診斷分期性能。此外，水分子的運動實際上會受到細胞內部結構及細胞間相互作用的影響，而擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)可以量化水分子的非高斯擴散，更真實地反映水分子的各向運動情況。Sheng等[14]對纖維化大鼠模型DKI 檢查的校正擴散系數(D)、擴散峰度(K)和ADC圖進行直方圖分析，發(fā)現在纖維化分期中D圖的相關參數與纖維化分期有較強相關性，但大鼠與人之間的肝纖維化病理學改變存在差異，未來仍需進一步深入探索DKI 直方圖分析的應用價值。Asayama 等[15]發(fā)現Gd-EOB-DTPA 增強肝膽期圖像的直方圖參數偏度和峰度作為組合數據進行分析，可以鑒別不同纖維化分期。Yang 等[16]探討了磁化率加權成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)直方圖分析對肝纖維化分期的潛在應用價值，發(fā)現方差對預測晚期(進展期)肝纖維化(F4)和肝硬化有很高準確性，可能源于在反映組織異質性的同時，SWI能夠檢測肝臟鐵沉積。直方圖分析無需額外的序列參數及復雜的后處理，操作過程相對簡單，為肝纖維化提供了良好的無創(chuàng)性診斷分期方法。但直方圖表征了ROI內信號強度的整體分布，僅反映組織的二維特征，不能全面評估組織異質性。

1.1.2 紋理特征影像組學分析

紋理分析反映了區(qū)域的紋理模式，如紋理粗糙度，可有效地量化疾病。隨著肝纖維化進展，纖維化組織不斷增加，圖像紋理粗糙、不規(guī)律變化，同時肝表面顏色變暗，對比度降低，因此反映圖像強度和復雜度的平均灰度值和熵發(fā)生相應變化，且3.0 T 比1.5 T MR 圖像更能反映這些改變[17]。Yu 等[18]對小鼠11.7 T MRI 采集的T1 和T2 圖像進行紋理分析，發(fā)現T1 圖直方圖的四分位數間距、灰度梯度矩陣的方差梯度對肝纖維化有極好的分類能力，其AUC值分別達0.9、0.91；T2圖中灰度梯度矩陣的峰度對肝纖維化進行分類的AUC 值達0.9。Barry等[19]對小鼠ADC 圖進行紋理分析，發(fā)現直方圖、灰度共生矩陣和灰度游程長度與肝纖維化分期之間存在中度到非常強的相關性。這些研究都證實了基礎MR 參數圖紋理分析無創(chuàng)診斷肝纖維化的潛在價值，而一些特殊的成像序列及方法也被應用于肝纖維化紋理分析。釓對比劑和超順磁性氧化鐵對比劑的雙對比增強圖像可以更好地顯示與纖維化相關的組織網格樣改變，該圖像的紋理分析可對肝纖維化進行準確評估[20-21]，且對早期纖維化有較好的診斷能力[21]。Yu 等[22]對小鼠質子密度圖進行紋理分析發(fā)現灰度共生矩陣的相關性和對比度兩個特征與肝纖維化分期具有中度至強相關性。Li等[23]還提出對Laws紋理特征進行增強，可以改進特征提取和整體量化，提高模型對肝纖維化分期的準確率。紋理分析可檢測到纖維化早期人眼無法識別的信號強度的細微差異，對肝纖維化的無創(chuàng)、定量診斷有重要價值。盡管大多數MR 圖像的紋理分析研究對纖維化分期得到了較好的結果，但均未在獨立的驗證集中進行驗證，未來的研究應進一步驗證模型的適用性，并運用多模態(tài)成像的紋理分析，提高模型診斷效能。

1.1.3 高階特征影像組學分析

目前運用高階特征影像組學分析進行肝纖維化分期的研究相對較少，Park等[24]將436例行Gd-EOB-DTPA增強檢查的肝纖維化患者隨機分為訓練集和驗證集，對訓練集的肝膽期圖像進行影像組學分析，提取高階紋理特征并建立了影像組學纖維化指數模型，該模型在訓練集中診斷纖維化的AUC 為0.87～0.91；通過使用訓練集中確定的閾值在驗證集中對纖維化分類的準確性范圍為80%～81%；Gd-EOB-DTPA 增強肝膽期影像組學分析能夠較準確地診斷肝纖維化，且其診斷效能優(yōu)于歸一化肝臟增強指數及血清標志物(APRI 和FIB-4)。高階特征更能突出圖像中的細節(jié)特點，有效提高模型準確率，在未來研究中需要進行高階特征提取及大樣本量驗證，并結合相關臨床指標，不斷優(yōu)化纖維化分期模型。

1.2 影像組學在肝纖維化中的不足及改進

盡管不同影像組學分析方法在肝纖維化診斷分期方面顯示了各自優(yōu)勢，但仍面臨類似的挑戰(zhàn)，是未來研究亟待解決的問題。第一，影像組學可以在多模態(tài)MR 上進行分析，但最大局限性是缺乏標準化。首先，影像組學分析結果取決于成像和預處理參數[25]，且肝臟ROI的選擇及大小也會對模型診斷結果產生影響[17，26]，目前就此還未達成共識。另外，文獻報道了不同的特征和特征組合，且研究結果間存在差異，導致結果的重復性和研究之間的可比性受限[27]，因此，有必要引入影像組學質量評分系統(tǒng)(radiomics quality score，RQS)[28]。第二，運用MR 圖像進行影像組學分析時使用高維特征開發(fā)的模型容易過擬合，且紋理特征之間的多重共線性可能會導致傳統(tǒng)的統(tǒng)計建模失敗，因此，在特征選擇和建模過程中會引入不同的機器學習算法來克服這個問題，目前常用的算法包括Logistic 回歸、LASSO 回歸、彈性網絡正則化[24]、支持向量機(support vector machine，SVM)[29]、決策樹、隨機森林 等。Schawkat等[30]發(fā)現肝臟T1圖紋理分析結合SVM及主成分分析的方法所構建的模型，與MRE 對肝纖維化進行分類具有相似的準確性。未來研究仍需不斷改進算法以提高模型的魯棒性和準確性。第三，慢性肝病往往存在多種病理改變，如纖維化、炎癥、鐵沉積、脂肪變性等。肝纖維化中不同炎癥活動會降低纖維化診斷模型的準確性，Wu 等[31]發(fā)現根據炎癥活動度和纖維化程度，采用線性判別分析結合1-近鄰分類器(LDA/1-NN)進行數據分類可有效消除纖維化分期和炎癥活動分級對紋理特征的干擾。纖維化和正常組織的強度存在差異，肝臟鐵沉積會進一步增加肝臟組織間的對比度，相反，脂肪含量增加使組織間對比度降低；而House 等[26]發(fā)現將年齡、肝臟脂肪和肝臟R2 變量納入廣義線性模型后，可以明顯改善模型對肝纖維化的診斷效能。Cannella 等[32]對非酒精性脂肪性肝病患者T1 圖進行紋理分析發(fā)現脂肪變性、炎癥等組織學參數都與紋理參數無顯著相關性，這表明在MR 圖像上這些因素可能不影響對肝纖維化的評估。未來研究需進一步考慮不同病因及其他因素對纖維化的影響，確保結果的客觀性。

2 機器學習在肝纖維化分期中的進展

ML 被認為是人工智能的一個子集，在醫(yī)學圖像中受到了廣泛關注，近年來也有部分研究應用于肝纖維化診斷。人工神經網絡是常規(guī)ML 技術的方法之一，深度學習作為其中的一個分支，它與簡單的神經網絡的不同之處在于增加了節(jié)點層的數量，并且網絡的整體規(guī)模更大，從而更準確地表示復雜的相互關系[33]。與影像組學相比，深度學習可以自動學習而不需要從圖像中手動提取特征。卷積神經網絡(convolutional neural network，CNN)是深度學習最流行的算法，在圖像識別中有極高的性能。Yasaka 等[34]分析了634 例肝纖維化患者的Gd-EOB-DTPA 增強肝膽期圖像，采用CNN 模型進行圖像訓練，發(fā)現通過機器學習獲得的纖維化評分與纖維化分期顯著相關，其診斷F4、F3和F2期的AUC分別達0.84、0.84和0.85。但基于CNN 的方法在派生表示方面的解釋性有限，且往往需要有標簽的大樣本量數據進行訓練。此外，肝纖維化往往伴隨肝臟的形態(tài)及體積變化，Soufi 等[35]從51 例纖維化患者MR 增強圖像中手動分割肝臟，使用偏最小二乘法構建肝臟統(tǒng)計形狀模型以評估纖維化分期，該模型可發(fā)現肝臟常規(guī)形態(tài)變異以外更細微的變化，如尾狀葉和右葉后部增大、右葉前部縮小，同時，此模型區(qū)別F0-1 與F2-4 期的AUC 值達0.90。該研究表明與纖維化階段的相關肝臟形態(tài)變化對肝纖維化分期的可行性，且相比CNN 模型有更好的可解釋性。機器學習算法在肝纖維化的分期方面具有廣闊的研究前景，未來隨著循環(huán)神經網絡(recurrent neural network，RNN)[36]等算法的應用和新興算法開發(fā)，有望更大程度利用MR 圖像信息，全面評估肝纖維化。

3 小結和展望

人工智能，特別是影像組學和機器學習，正迅速成為肝臟疾病影像學評估中非常有前途的輔助工具。先前大多數研究集中在使用影像組學或機器學習算法的技術可行性，且相關論文沒有原代碼共享，因此到目前為止還不能準確地評估結果的有效性。相信隨著研究過程及方法的標準化、納入數據量的增加、不斷地臨床驗證及模型的優(yōu)化，影像組學的和機器學習的進步會在很大程度上促進個性化醫(yī)療和精確醫(yī)學的發(fā)展。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。