牛紹乾 張曉晴 汪雁博 李偉 傅向華

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是急性心肌梗死(AMI)的首要治療方法，可以顯著降低AMI病死率，但在植入支架后患者仍存在較高的缺血風(fēng)險(xiǎn)。2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)將12個(gè)月雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)方案作為PCI后抗血小板治療的ⅠA類推薦，并將阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛作為DAPT首選[1]。目前，國(guó)內(nèi)多個(gè)指南也推薦12個(gè)月的DAPT方案，但優(yōu)化DAPT方案的研究仍在進(jìn)行。本文結(jié)合近年國(guó)內(nèi)外研究，比較PCI后不同抗血小板策略的臨床獲益情況。

1 口服抗血小板藥物研究

1.1 阿司匹林與吲哚布芬

1988年，ISIS-2研究[2]證實(shí)，PCI術(shù)后使用阿司匹林可使心血管死亡率下降20%，奠定了阿司匹林在冠狀動(dòng)脈疾病二級(jí)預(yù)防中的地位，也標(biāo)志著阿司匹林的單抗時(shí)代到來(lái)。薈萃分析顯示阿司匹林組較對(duì)照組嚴(yán)重心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低19%(6.69%對(duì)8.19%，P<0.01)[3]。然而，阿司匹林可引起超敏反應(yīng)及消化道出血，其應(yīng)用受到限制。急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南建議，對(duì)于阿司匹林不耐受或胃腸道反應(yīng)較大的患者，可以考慮使用吲哚布芬[4]，但相關(guān)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，需要更多的臨床研究證實(shí)吲哚布芬的安全性及有效性。

1.2 P2Y12受體抑制劑

P2Y12受體抑制劑主要包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷，國(guó)內(nèi)目前主要應(yīng)用前兩種。比較不同P2Y12受體抑制劑的研究相對(duì)較多，PLATO研究[5]入選了18 624例急性冠脈綜合征(ACS)患者，目的在于比較阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛是否優(yōu)于阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，結(jié)果顯示與氯吡格雷相比，替格瑞洛可顯著降低ACS患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.78,95%CI:0.69～0.89,P<0.001)，且不增加大出血風(fēng)險(xiǎn)(11.6%對(duì)11.2%,P=0.43)，但是替格瑞洛組較氯吡格雷組呼吸困難發(fā)生率升高(13.8%對(duì)7.8%,P<0.001)。由于PLATO研究主要納入歐美人群，為進(jìn)一步探究亞洲人群應(yīng)用替格瑞洛與氯吡格雷的情況，KAMIR-NIH研究[6]共納入韓國(guó)1 076例行PCI的患者，結(jié)果顯示替格瑞洛與氯吡格雷在有效終點(diǎn)事件(住院期間心血管死亡、心肌梗死和卒中)方面無(wú)明顯差異(4.2%對(duì)4.9%,P=0.499)。PLATO研究的對(duì)比研究即PHILO研究[7]共納入了801例來(lái)自東亞地區(qū)、癥狀發(fā)作24 h內(nèi)、計(jì)劃接受PCI的ACS患者，患者隨機(jī)接受替格瑞洛或氯吡格雷治療，結(jié)果顯示與PLATO研究相比，PLATO研究中替格瑞洛組的出血事件發(fā)生率相似(10.3%對(duì)11.6%)，而氯吡格雷組出血事件發(fā)生率減少(6.8%對(duì)11.2%)。COSTIC研究[8]共納入武漢同濟(jì)醫(yī)院4 465例ACS患者，連續(xù)觀察應(yīng)用氯吡格雷或替格瑞洛PCI術(shù)后1周、1個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月的不良心血管事件及出血事件，結(jié)果顯示在12個(gè)月時(shí)，替格瑞洛與氯吡格雷臨床獲益相似，但替格瑞洛增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)(HR=2.22,95%CI:1.41～3.49,P<0.01)。Ma等[9]網(wǎng)狀薈萃分析顯示，對(duì)于ACS患者替格瑞洛對(duì)預(yù)防心血管死亡和全因死亡更有效，氯吡格雷在大出血方面更安全。然而，部分患者存在氯吡格雷抵抗，替格瑞洛可能導(dǎo)致部分患者呼吸困難，在抗血小板治療時(shí)，必須綜合考慮患者自身特點(diǎn)，出血與缺血的平衡，選擇最合適的P2Y12受體抑制劑。

2 口服抗血小板藥物劑量

2.1 阿司匹林劑量

國(guó)內(nèi)外指南均推薦PCI后長(zhǎng)期服用阿司匹林。Campbell等[10]的薈萃分析顯示，高劑量(≥150 mg/d)與低劑量(<150 mg/d)的阿司匹林相比，死亡、心肌梗死和卒中等終點(diǎn)事件相似，但出血風(fēng)險(xiǎn)更高。CURE研究[11]共納入12 562例非ST段抬高型ACS患者，隨機(jī)給予阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或阿司匹林單藥治療，結(jié)果顯示阿司匹林低劑量組(<100 mg/d)、中等劑量組(100～199 mg/d)和高劑量組(200 mg/d)的心血管死亡、AMI或卒中發(fā)生率相似，而高劑量組的出血事件是低劑量組的2.05倍(3.9%對(duì)1.9%,95%CI:1.20～3.50,P=0.009)。CURRENT-OASIS 7研究[12]共納入25 086例18歲以上ACS并接受PCI的患者，旨在探討DAPT的最佳劑量，前瞻性比較了ACS患者服用低劑量(75～100 mg/d)與高劑量(300～325 mg/d)阿司匹林30 d內(nèi)的心血管死亡、心肌梗死或卒中事件，結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。TIFU研究[13]共納入阜外醫(yī)院1 220例接受替格瑞洛治療的患者，研究替格瑞洛聯(lián)合低劑量阿司匹林(50 mg/d)的安全性及有效性，結(jié)果顯示阿司匹林50 mg/d聯(lián)合替格瑞洛90 mg 2次/d與指南推薦的阿司匹林(75～100 mg/d)相比缺血獲益不變而出血風(fēng)險(xiǎn)更低(OR=0.605,95%CI:0.399～0.713,P=0.001)。目前，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)二級(jí)預(yù)防中，更推薦相對(duì)低劑量阿司匹林(75～100 mg/d)。

2.2 氯吡格雷劑量

國(guó)內(nèi)外指南推薦應(yīng)用氯吡格雷75 mg/d,但患者可能存在基因變異，影響氯吡格雷的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而影響氯吡格雷的抗血小板治療效果。ELEVATE-TIMI 56研究[14]納入了333例PCI術(shù)后4周至6個(gè)月的冠心病患者，比較對(duì)于攜帶CYP2C19基因患者氯吡格雷劑量增加至300 mg/d是否有效，結(jié)果顯示對(duì)于存在CYP2C19基因的患者，氯吡格雷劑量增加至225 mg/d才能發(fā)揮正常的抗血小板作用，而對(duì)于功能缺失等位基因純合攜帶者，可能需要更換新型抗血小板藥物。對(duì)P2Y12相關(guān)藥物的預(yù)計(jì)成本-效益分析顯示，在15個(gè)月的時(shí)間里，與單基因策略和無(wú)測(cè)試策略相比，多基因指導(dǎo)策略可產(chǎn)生有利的增量成本/效果比[15]。因此，對(duì)于出現(xiàn)反復(fù)缺血癥狀患者，在條件允許時(shí)可進(jìn)行多基因檢測(cè)以指導(dǎo)用藥；對(duì)于存在慢代謝型CYP2C9基因的患者，建議優(yōu)先考慮更換為替格瑞洛。

2.3 替格瑞洛劑量

國(guó)內(nèi)外指南推薦應(yīng)用替格瑞洛90 mg 2次/d，PEGASUS-TIMI 54研究[16]納入了21 162例既往1～3年內(nèi)有AMI病史的穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者，目的在于比較阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛延長(zhǎng)治療是否能減少主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生率。33個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示替格瑞洛90 mg 2次/d和60 mg 2次/d具有相同的療效和安全性，均能顯著降低穩(wěn)定型冠心病患者的MACE發(fā)生率，同時(shí)不增加出血事件。Choi等[17]研究發(fā)現(xiàn)低劑量替格瑞洛(90 mg/d,1次或分2次口服)與氯吡格雷均有較高的血小板抑制率。Lee等[18]對(duì)東亞人群的薈萃分析顯示，根據(jù)當(dāng)前的證據(jù)無(wú)法確定低劑量替格瑞洛的優(yōu)劣。

3 用藥時(shí)長(zhǎng)的研究

3.1 延長(zhǎng)DAPT時(shí)長(zhǎng)

TYCOON研究[19]共納入897例PCI患者，比較DAPT不同時(shí)長(zhǎng)對(duì)金屬裸支架和藥物洗脫支架(DES)植入患者的影響，結(jié)果顯示延長(zhǎng)的DAPT可減少支架內(nèi)血栓事件發(fā)生(3.0%對(duì)0.4%,P=0.02)。Yin等[20]薈萃分析顯示，與6～12個(gè)月DAPT方案相比，延長(zhǎng)DAPT時(shí)長(zhǎng)可使心肌梗死和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)降低，但大出血及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。PEGASUS-TIMI 54伴外周動(dòng)脈疾病亞組研究[21]和PEGASUS-TIMI 54伴糖尿病亞組研究[22]顯示，對(duì)于既往有AMI病史、合并周圍血管病或糖尿病的穩(wěn)定型冠心病患者，延長(zhǎng)DAPT治療可能實(shí)現(xiàn)更多獲益，因此，對(duì)于高缺血風(fēng)險(xiǎn)而低出血風(fēng)險(xiǎn)患者，延長(zhǎng)DAPT時(shí)長(zhǎng)可能獲益更多。

3.2 縮短DAPT時(shí)長(zhǎng)

3.2.1 直接縮短DAPT時(shí)長(zhǎng) 直接縮短DAPT時(shí)長(zhǎng)研究相對(duì)較多，DAPT-STEMI研究[23]共納入1 100例采用第二代DES植入術(shù)后6個(gè)月無(wú)事件發(fā)生的STEMI患者，將其分為單藥抗血小板組和DAPT組，比較分組后18個(gè)月時(shí)的復(fù)合終點(diǎn)事件。結(jié)果顯示植入新型DES后6個(gè)月的DAPT與12個(gè)月DAPT相比，2年全因死亡、心肌梗死、卒中事件均無(wú)明顯差異。REDUCE研究[24]共納入1 496例ACS患者，比較新型DES植入后短期DAPT(3個(gè)月)和標(biāo)準(zhǔn)DAPT(12個(gè)月)的療效與安全性，結(jié)果無(wú)明顯差異。然而，上述研究均有一定局限性，入選患者排除標(biāo)準(zhǔn)較多，并不適宜所有ACS患者。REDUCE研究顯示在全因死亡(1.9%對(duì)0.8%,P=0.07)，心血管死亡(1.1%對(duì)0.4%,P=0.13)及支架內(nèi)血栓(1.2%對(duì)0.4%，P=0.08)方面，短期DAPT組較標(biāo)準(zhǔn)DAPT組有升高趨勢(shì)，如果擴(kuò)大樣本量或延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，可能會(huì)出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)于有極高缺血風(fēng)險(xiǎn)的患者，縮短DAPT可能會(huì)使患者獲益減少。

3.2.2 短時(shí)DAPT后繼以P2Y12抑制劑單藥治療 GLOBAL LEADERS研究[25]共納入15 968例PCI患者，比較DAPT 1個(gè)月后繼以替格瑞洛單藥治療與標(biāo)準(zhǔn)DAPT的全因死亡(3.2%對(duì)2.8%,P=0.182)、非致死性心肌梗死復(fù)合事件(4.4%對(duì)3.8%,P=0.073)、出血事件(2.1%對(duì)2.0%,P=0.77)，結(jié)果顯示無(wú)明顯差異。STOPDAPT-2研究[26]納入3 045例PCI患者，比較DAPT 1個(gè)月后繼以氯吡格雷單藥治療與標(biāo)準(zhǔn)DAPT的主要終點(diǎn)事件(2.4%對(duì)3.7%,P=0.04)與大出血、小出血(2.0%對(duì)2.5%,P=0.34;0.4%對(duì)1.5%,P=0.004)事件，結(jié)果顯示DAPT 1個(gè)月后繼以氯吡格雷單藥治療與標(biāo)準(zhǔn)DAPT治療相比，主要終點(diǎn)事件降低，且出血風(fēng)險(xiǎn)未增加。TICO研究[27]納入3 056例經(jīng)PCI治療的ACS患者，比較DAPT 3個(gè)月后繼以替格瑞洛單藥治療與標(biāo)準(zhǔn)DAPT治療的凈不良臨床事件(3.9%對(duì)5.9%,P=0.014)、大出血事件(1.7%對(duì)3.0%,P=0.019)及主要心血管事件(2.3%對(duì)3.4%,P=0.08)，結(jié)果顯示DAPT 3個(gè)月后繼以替格瑞洛單藥治療可減少出血事件發(fā)生。這些研究提示，對(duì)于PCI后的ACS患者，短期DAPT后繼以P2Y12抑制劑單藥治療12個(gè)月，可能替代經(jīng)典的DAPT。

然而，上述研究均有一定局限性，GLOBAL LEADERS研究主要納入歐美人群，對(duì)亞洲人群是否適用尚存疑；STOPDAPT-2研究的終點(diǎn)設(shè)置過(guò)于寬泛，是否存在臨床獲益仍存在問(wèn)題，同時(shí)也需要考慮氯吡格雷抵抗問(wèn)題；而TICO研究則直接排除了出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者。

4 小結(jié)

對(duì)于低缺血風(fēng)險(xiǎn)患者，≤6個(gè)月的DAPT與12個(gè)月的DAPT同樣安全有效，但可減少出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于高缺血風(fēng)險(xiǎn)低出血風(fēng)險(xiǎn)患者，>12個(gè)月的DAPT可能增加患者獲益。對(duì)于高缺血高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，短期DAPT后再采用P2Y12抑制劑單藥治療可能具有更高的獲益。因此，臨床實(shí)踐中應(yīng)基于支架類型和個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)，制定DAPT方案。