張羽坤 張禹 胡興麗 李靜 趙昱

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上最常見的心律失常，全球大約有3 350萬房顫患者，我國的患病人群已近1 000萬。房顫的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[1]，本文主要介紹血清尿酸水平與房顫的關(guān)系，為房顫的預(yù)防和治療提供新思路。

1 高尿酸血癥(HUA)與房顫的相關(guān)性

HUA與房顫的關(guān)系最初于2010年提出，近年來相關(guān)研究越來越多。我國的一項(xiàng)橫斷面研究[2]納入8 937例居民，結(jié)果顯示HUA組比尿酸正常組的房顫發(fā)生率更高(1.1% 對(duì) 0.5%，P=0.02)，在校正心血管危險(xiǎn)因素后，HUA仍與房顫相關(guān)。Mantovani等[3]回顧性分析了245例行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示陣發(fā)性房顫的發(fā)生率在HUA組明顯高于尿酸正常組(10.2% 對(duì) 2.7%，P=0.026)，校正多種危險(xiǎn)因素后，這種關(guān)聯(lián)仍顯著。Kuwabara等[4]回顧分析了90 117名健康體檢者，根據(jù)是否合并房顫分組，發(fā)現(xiàn)房顫組較非房顫組的尿酸水平更高(OR=1.35,95% CI:1.22～1.50),再根據(jù)血清尿酸水平分組，HUA組較尿酸正常組有更高的房顫患病率(OR=2.75,95% CI:2.10～3.60)。在排除高血壓、糖尿病、高血脂、慢性腎病、使用影響血清尿酸水坪的藥物等因素后，分析不合并心血管相關(guān)危險(xiǎn)因素的49 292例患者，發(fā)現(xiàn)HUA是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=3.19,95% CI:1.81～5.62)。Valbusa等[5]對(duì)400例基線時(shí)無房顫的2型糖尿病患者進(jìn)行了為期10余年的隨訪，結(jié)果顯示42例發(fā)生房顫，HUA是2型糖尿病患者發(fā)生房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在校正年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、原發(fā)性高血壓、慢性腎臟疾病、心電圖特征、使用利尿藥和別嘌呤醇等因素后血清尿酸水平和房顫發(fā)生仍顯著相關(guān)。國內(nèi)一項(xiàng)研究納入451例高血壓患者，其中50例合并房顫，伴有房顫的高血壓患者血清尿酸水平顯著高于無房顫的高血壓患者，多變量回歸分析顯示血清尿酸水平是高血壓患者發(fā)生房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。一項(xiàng)薈萃分析納入24項(xiàng)研究共80 283例患者，結(jié)果顯示HUA與房顫呈正相關(guān)[7]。

2 HUA與房顫相關(guān)的可能機(jī)制

研究表明，氧化應(yīng)激參與房顫發(fā)生發(fā)展，導(dǎo)致心房電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)[8]。HUA與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)密切相關(guān)[9-11]。尿酸是體內(nèi)嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，其產(chǎn)生過程是次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤、黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，這兩步反應(yīng)都需要黃嘌呤氧化酶(XOD)的催化[12]，尿酸水平升高反映XOD活性增加。XOD激活可導(dǎo)致活性氧(ROS)產(chǎn)生過多，引起心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，促進(jìn)房顫發(fā)生。George等[13]的研究證實(shí)血清尿酸通過免疫反應(yīng)介導(dǎo)心房肌內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷，同時(shí)導(dǎo)致炎性反應(yīng)進(jìn)一步加重，增加心房肌細(xì)胞跨膜電位的不穩(wěn)定性。XOD是一種肝臟合成的酶，分子氧作為電子受體，在XOD的作用下形成超氧陰離子，在過氧化物岐化酶的作用下生成過氧化氫，或與一氧化氮結(jié)合生成過氧化亞硝酸鹽，通過氧化應(yīng)激介導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷和功能改變，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的壞死或凋亡，最終引起血栓、炎性反應(yīng)和組織重構(gòu)[14]，提示HUA是房顫發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與房顫患者血栓栓塞相關(guān)。

3 HUA與房顫的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)

左房血栓形成及脫落導(dǎo)致的系統(tǒng)性栓塞是房顫的嚴(yán)重并發(fā)癥，探索房顫患者血栓栓塞的危險(xiǎn)分層和生物標(biāo)記物具有重要意義[15]。HUA不僅是房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素，還可增加腦卒中發(fā)生率[16]。HUA是無癥狀腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特別是女性患者，但是否與房顫發(fā)生危險(xiǎn)增加有關(guān)尚不清楚[17]。Chao等[18]對(duì)既往未進(jìn)行抗血小板或抗凝治療的房顫患者進(jìn)行3年隨訪，發(fā)現(xiàn)14.7%的房顫患者發(fā)生缺血性腦卒中，在調(diào)整CHA2DS2-VASc評(píng)分及合并疾病后，發(fā)現(xiàn)HUA是房顫患者發(fā)生腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是CHA2DS2-VASc評(píng)分為0分的房顫患者，但是對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分>4分的房顫患者，血清高尿酸水平不能預(yù)測(cè)其腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Numa等[19]研究提示，HUA可以預(yù)測(cè)CHA2DS2-VASc評(píng)分≤1分的非瓣膜性房顫患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)CHA2DS2-VASc≥2分患者無預(yù)測(cè)價(jià)值，提示SUA水平有助于低CHA2DS2-VASc評(píng)分房顫患者的血栓栓塞危險(xiǎn)分層。

4 降尿酸治療對(duì)房顫的作用

2013年，Hermandez等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，將603例心力衰竭患者分為103例別嘌呤醇組與500例非別嘌呤醇組，結(jié)果表明別嘌呤醇組的房顫發(fā)生率低于非別嘌呤醇組(HR=0.50,95%CI：0.20～0.90，P=0.04)，他們由此提出別嘌呤醇可能通過抑制氧化應(yīng)激降低心力衰竭房顫的發(fā)生率。Singh等[21]利用醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入9 244例老年患者，發(fā)現(xiàn)與不應(yīng)用別嘌呤醇者相比，應(yīng)用別嘌呤醇的老年人房顫發(fā)生率較低(HR=0.83,95%CI：0.74～0.93，P=0.001 3)。然而，上述2項(xiàng)研究中均無患者的尿酸數(shù)據(jù)，房顫發(fā)病率下降與血清尿酸水平的關(guān)系并不明確。別嘌呤醇降低房顫發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制，一方面考慮為別嘌呤醇可阻斷XOD產(chǎn)生ROS及尿酸[22]；另一方面，別嘌呤醇在犬速發(fā)型心肌病模型中可抑制心房纖維化[23]。其他潛在的機(jī)制包括抗心肌缺血作用[24]、減少左心室質(zhì)量[25]和降壓作用[26]。目前尚無非布司他、苯溴馬隆等降尿酸藥物與房顫之間關(guān)系的研究。

5 小結(jié)

HUA是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且促進(jìn)左房血栓形成，血清尿酸水平可以預(yù)測(cè)新發(fā)房顫風(fēng)險(xiǎn)和房顫的復(fù)發(fā)，HUA也與房顫患者血栓栓塞及腦卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。關(guān)于降低房顫患者血清尿酸水平是否會(huì)影響房顫的發(fā)生發(fā)展尚需要進(jìn)一步研究。