高昱迅，李宏軍

作者單位：首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院放射科，北京100071

現(xiàn)今，艾滋病已成為嚴重威脅我國公眾健康的重要公共衛(wèi)生問題。截至2019 年底[1]，估計有3800 萬艾滋病毒感染者，其中67%正在接受抗逆轉錄治療，且有59%實現(xiàn)了艾滋病毒載量抑制，沒有感染他人的風險。目前，關于HIV 導致神經(jīng)損傷的機制尚不明確，多數(shù)學者認為HIV 進入人體后，率先感染巨噬細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞等炎性細胞，再以這些細胞作為載體通過血腦屏障進入腦組織，并且在此過程中釋放各種神經(jīng)毒性介質損傷周圍細胞和組織，從而對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性進而導致神經(jīng)障礙。當前的研究分類學根據(jù)神經(jīng)心理學測試(neuropsychological tests，NP)以及患者與認知障礙相關的功能限制，對HAND 進行了分類。HAND的三種分類分別為無癥狀神經(jīng)認知障礙(asymptomatic neurocognitive impairment，ANI)，輕度神經(jīng)認知障礙(mild neurocognitive disorder，MND) 和 HIV 相 關 癡 呆(HIV-associated dementia，HAD)[2]。ANI 被定義為在至少兩個認知域中的獲得性損傷，而沒有察覺到對日常功能的影響。MND 是指在兩個認知域中進行損害，并感知到日常功能的干擾。HAD 至少需要2 個受損嚴重的區(qū)域，通常是多個區(qū)域，并且對日常功能有顯著影響[2]。在1990年代中期開始采用聯(lián)合抗逆轉錄病毒治療(combination antiretroviral therapy，cART)后艾滋病死亡率下降了50%，母嬰傳播率也大幅下降，機會性感染的發(fā)生率降低，并且使HAND 的發(fā)病率下降了40%～50%。據(jù)估計，前cART 時代中的HAD 患病率為HIV 感染者的10%～15%，而在當前時代，這一數(shù)字已降低了50%以上[3-5]。雖然HAD 的發(fā)病率降低，但還是出現(xiàn)了較輕形式的神經(jīng)認知損害。因此，在當前的cART時代，被HIV感染的個體仍然存在認知障礙[5]。HAND 的持續(xù)存在可能由非互斥因素引起，包括啟動cART 之前不可逆轉的傷害、大腦中持續(xù)存在的HIV-1 RNA、抗逆轉錄病毒療法的毒性和(或)持續(xù)的低水平炎癥[4,6-10]。

最近，國際上將人腦大規(guī)模連接網(wǎng)絡的構建及其拓撲結構描述稱為“人腦連接組學”(human brain connectomics)，該研究方向已成為當今神經(jīng)科學領域的研究熱點和核心課題之一。研究表明，規(guī)則網(wǎng)絡是指具有較高的集群系數(shù)和較長的最短路徑長度的網(wǎng)絡，與此相反，隨機網(wǎng)絡是指擁有較低的集群系數(shù)和較短的最短路徑長度的網(wǎng)絡。而兼具高集群系數(shù)和最短路徑長度的網(wǎng)絡稱為“小世界”網(wǎng)絡。而小世界網(wǎng)絡是最理想化的網(wǎng)絡模式。目前，HAND 的診斷需要神經(jīng)心理測試和自我報告的日常生活活動評估。

1 認知功能的評估工具

目前臨床上應用的量表有蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、簡易精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)、修訂的長谷川癡呆量表(Hasegawa Dementia Scale-Revised，HDS-R)、艾滋病癡呆量表(HIV Dementia Scale，HDS)、國際艾滋病癡呆量表(International HIV Dementia Scale，IHDS)、小說式計算機認知評估設備(novel cognitive assessment device，NCAD)等。

研究發(fā)現(xiàn)[5,11]，HAND患者的MRI影像往往與神經(jīng)認知測試有關，但由于神經(jīng)心理學性能測試過于復雜，因此通常難以在門診病人中診斷HAND，所以評估HIV 相關的神經(jīng)病理變化還需要相對容易獲得且與臨床相關的其他生物標記，而無創(chuàng)MRI技術具有巨大的潛力，可以用作生物標記。而本文詣在通過探討MRI 技術(3D T1WI、DTI、fMRI、MRS)及腦網(wǎng)絡在HAND 中的應用來幫助患者實現(xiàn)早期診斷和預測。

2 結構MRI在HIV感染者中的應用

結構MRI常用于MRI形態(tài)測量(如T1加權圖像)，主要用于觀察腦灰質的微觀結構，所以可以用來研究HIV 相關的腦損傷。形態(tài)測量的方法之一是基于體素的形態(tài)測量，這是一種自動定量的方法來比較病人和對照組之間的腦組織的體積或密度。另一種方法是基于張量的形態(tài)測量法，它是一種基于變形場的梯度(雅可比行列式)評估大腦結構區(qū)域差異的技術(如體積、長度和表面積)。其他類似的技術包括基于形變的形態(tài)測量和皮質建模[12]?，F(xiàn)今研究HIV 腦損傷最常用的形態(tài)學技術是FreeSurfer (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)[13]。

由于MRI 為大腦結構提供了更多的細節(jié)和對比度，因此定量分析通常使用結構MRI 并應用先進的圖像處理軟件進行形態(tài)分析。對HIV+患者的MRI形態(tài)測量研究發(fā)現(xiàn)了全腦的腦萎縮，以及選定的灰質和白質區(qū)域。具體來說，HIV 感染者的皮層下結構，如尾狀核、殼核、杏仁核、海馬和丘腦體積減少[14-19]，以及白質結構，包括胼胝體[16]，全腦或小腦白質[20-22]都有所變化。皮層下和白質的體積損失通常與最低點CD4 計數(shù)相關[23]。在HIV+患者中也報告了小腦區(qū)域體積損失，這可能影響認知和運動功能[17,24]。在一項對圍育期感染艾滋病毒的青少年(13～25 歲)的研究中，發(fā)現(xiàn)胼胝體、外包膜、腦腳和基底橋腦的白質萎縮，而額、枕、海馬旁和顳灰質區(qū)域增大[25]。局灶性大面積萎縮以及局灶性擴大可能反映了廣泛的HIV 感染，以及整個大腦的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)炎癥。然而HIV 導致腦萎縮的區(qū)域和認知障礙導致萎縮的區(qū)域是不一樣的，額葉萎縮(包括前扣帶皮層)往往與HIV 疾病本身有關。而尾狀核萎縮與神經(jīng)認知障礙有關，原因之一可能在于cART 藥物本身的神經(jīng)毒性副作用[11]。

盡管有一些研究發(fā)現(xiàn)腦萎縮程度大的患者有更大的認知缺陷，但最近的研究發(fā)現(xiàn)，無論是有或沒有認知缺陷的HIV+患者都有萎縮[18-19]。此外，患有艾滋病毒感染的青少年似乎大腦生長較慢，因為他們的白質和灰質體積的變化速度比未感染的對照組要慢[26]。關于年齡對HIV 感染的影響各有爭議，O'Connor等[22]發(fā)現(xiàn)HIV感染和年齡均與紋狀體體積減少有關，而其他研究則出現(xiàn)了相互矛盾的結果[27-28]。

在腦網(wǎng)絡方面，通過使用復雜的網(wǎng)絡分析，Li 等[17]發(fā)現(xiàn)在HIV+受試者中，前扣帶回皮層和雙側小腦的灰質體積降低，且與較低的精神狀態(tài)檢查得分有關；CD4計數(shù)與前扣帶回皮層和感覺運動區(qū)的灰質體積成正相關。他們表明，局灶性灰質減少，結構連接的節(jié)點破壞以及中樞分布的改變可能是發(fā)育中的大腦HIV 感染的神經(jīng)解剖學生物標志物。此外，各種合并癥也可以導致HIV 患者腦體積的變化，比如酒精、煙草、小血管疾病和合并丙型肝炎感染可能會造成HIV 患者的腦萎縮加劇[29-31]。同時，老年艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)者認知功能障礙的患病率較高，提示年齡會加速老年AIDS 的病程，使患者的認知損害風險提高，病情加劇[32-33]。

3 DTI在HIV感染者中的應用

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前最理想的測量擴散的方法，可以觀察腦白質結構的完整性。常用的DTI 技術的處理方法有兩種，一種是纖維追蹤技術，該技術構建白質結構網(wǎng)絡。我們可以利用該技術研究感興趣區(qū)之間的白質連接通路，從而獲取白質連接的結構、形態(tài)、強度等信息。另一種是基于纖維束追蹤的空間統(tǒng)計方法(track-based spatial statistics，TBSS)。DTI 通過TBSS 處理后會產(chǎn)生四個衍生參數(shù)，分別為各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴散系數(shù)(mean diffusivity，MD)、軸向擴散系數(shù)(axialdiffusivity，AD)和徑向擴散系數(shù)(radial diffusivity，RD)。不同的參數(shù)各有其不同的臨床意義。AD 值反映的是與軸索平行方向的擴散情況。RD值則反映與軸索垂直方向(二個平均方向)的擴散情況。DTI 的FA 和MD 已被廣泛用于神經(jīng)HIV 研究中，以評估大腦中的白質(white matter，WM)完整性[32]。有關白質結構的信息，F(xiàn)A更能指示軸突的結構完整性[34]，而MD 對白質的微結構密度更敏感，包括神經(jīng)發(fā)炎導致的細胞和軸突丟失[35]。通常，F(xiàn)A降低和MD升高表明WM完整性受損[36]。全腦分析顯示，與HIV 陰性對照相比，HIV 陽性個體的FA總體降低，MD升高[37]。

在一項研究中，發(fā)現(xiàn)HAND 患者的右前額葉白質，包括上皮質脊髓束的FA 降低，雙側額頂白質、胼胝體、雙側皮質脊髓束和雙側小腦腳的MD 和RD 升高，這些結果表明，前額葉白質完整性的改變會導致HIV患者的認知障礙[38]。較低的FA或較高的MD 是神經(jīng)元發(fā)育或軸突損傷異常的潛在指標，與使用二線cART、病毒載量增加以及血紅蛋白和白蛋白等關鍵血液指標較低相關。在成人中，其他腦血管危險因素和持續(xù)時間的延長也可能導致DTI 的異常[39]。迄今為止，沒有研究評估血清轉換后不久的DTI 變化。然而在使用DTI 調查cART 影響的少數(shù)研究中觀察到了相互矛盾的結果[40-41]。將來，DTI可用于評估某些治療方法的療效，但需要在血清轉換后不久關注HIV患者的其他縱向研究?？傊?，DTI 可能比傳統(tǒng)的T2 成像更為靈敏，可用于檢測細微變化。然而大多數(shù)DTI 研究都是橫斷面的，研究了慢性或晚期HIV感染的變化。DTI尚未系統(tǒng)評估早期HIV感染或cART啟動對白質的影響。因此需要進行其他研究將DTI 參數(shù)與腦脊液生物標志物進行比較，并評估合并癥的潛在影響。

在腦網(wǎng)絡方面，DTI 提供了一種強大的方法，可用于識別整個大腦中的結構連接的破壞。DTI 指標可通過識別皮層區(qū)域之間的白質微結構完整性來探索全腦結構連通性之間的關系[42]。一項在南非的研究表明，相對于HIV 陰性對照，HIV 陽性青年使用DTI 進行結構連接的特征路徑長度，總體效率，連接強度和聚類系數(shù)更低[43]。此外，HIV 相關的神經(jīng)認知障礙與聚類系數(shù)呈負相關。利用DTI 進行的多項研究表明，腦白質異常能夠破壞HIV+個體大腦區(qū)域之間的連通性[43-44]。

4 fMRI在HIV感染者中的應用

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)狹義上指的是基于血氧合水平依賴效應(blood oxygenation level dependent，BOLD)的腦功能磁共振成像技術。BOLD功能磁共振成像已被證明是檢測早期腦功能異常非常靈敏的工具，因此現(xiàn)在開始利用BOLD fMRI來研究HIV對大腦功能的影響[45]。在簡單的注意力任務中，HIV+患者的頂葉有更大的活躍度，而在更復雜的注意力任務中，前額和頂葉有更大的活躍度[46]?，F(xiàn)在fMRI 主要分為靜息態(tài)(resting-state，RS)fMRI和任務態(tài)(task)fMRI。

4.1 在HAND中基于靜息態(tài)的f-MRI的研究

靜息態(tài)，英文為resting state，指人類在清醒、閉眼、放松狀態(tài)下的BOLD 信號。最初發(fā)現(xiàn)這一慢波神經(jīng)活動是在被麻醉的動物上，以及人類運動皮質的BOLD fMRI 信號中。最近一項研究[47]報告了與健康對照組相比，患有HAND 的HIV 患者的顯著性和執(zhí)行網(wǎng)絡中的功能連通性降低，但是這項報告沒有分析患有HAND的HIV患者與沒有HAND的HIV患者之間的差異。針對這個現(xiàn)象，Bak 等[48]將受試者分為健康對照組、HIV+但是不伴有HAND 組(HIV-IC)和HIV+并伴有HAND 組(HAND組)，進行靜息態(tài)磁共振分析，發(fā)現(xiàn)與健康對照相比，HIC-IC組和HAND 組的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振幅(low-frequency fluctuation，ALFF)和低頻振幅比率(fractional ALFF，fALFF)值在額葉區(qū)域降低，后腦區(qū)(主要指枕葉等)的ReHo 和ALFF 增加。相對與HIC-IC 組，HAND 組在眶額皮質中的fALFF 更低，而在初級感覺運動區(qū)的ReHo 較高。這表明這些區(qū)域與HIV患者的認知障礙有關。

Thomas 等[49]發(fā)現(xiàn)在HIV+個體中具有較低的網(wǎng)絡內相關性。然而，他們發(fā)現(xiàn)與對照組相比，艾滋病毒患者的感覺運動或背側注意網(wǎng)絡沒有差異。由于在同一項研究中，默認模式和顯著網(wǎng)絡也被發(fā)現(xiàn)與衰老的連接性下降，他們表示艾滋病毒和衰老可能各自降低大腦功能。與結構成像研究一樣，艾滋病毒感染可能導致大腦加速衰老。

4.2 在HAND中基于任務態(tài)的fMRI的研究

Ernst 等[50]研究發(fā)現(xiàn)，與陰性對照相比，基于任務的功能磁共振成像還可以監(jiān)測患者神經(jīng)精神功能的變化。并且他們沒有發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)認知狀態(tài)或任務表現(xiàn)上的整體差異，但是在某些更復雜的任務中，前額和后頂葉皮層的fMRI 信號有局部的增加。他們認為，患者可能會表現(xiàn)出注意力網(wǎng)絡使用方面的增加，這可能是為了補償持續(xù)的大腦變化，以保持臨床穩(wěn)定。

2005 年Salvador 等[51]首次基于rs-fMRI 影像構建功能性腦網(wǎng)絡，并發(fā)現(xiàn)該網(wǎng)絡具備“小世界”的拓撲屬性。但是，尚不清楚HIV 感染如何影響注意力網(wǎng)絡。Chang 等[52]的發(fā)現(xiàn)表明與HIV 相關的腦損傷導致正常注意力網(wǎng)絡的效率降低，因此需要重組并增加神經(jīng)儲備的使用量，以此維持一些注意力任務的表現(xiàn)。超過大腦的儲備能力可能會導致HIV 患者的注意力缺陷和認知障礙。

5 MRS在HIV感染者中的應用

磁共振波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是測定活體內某一特定組織區(qū)域化學成分的唯一的無損傷技術，是用于研究cART 前后時期的神經(jīng)HIV 最常見的神經(jīng)影像學方法[53]。在個體從原發(fā)性感染(血清轉化后≤1 年)到慢性感染(血清轉化后>1 年)的進展過程中，MRS 可以提供關于大腦代謝物縱向變化的影像。血清轉化后不久，MRS 代謝物受到影響[53-56]，并觀察到與炎癥[54]和神經(jīng)損傷[56]相關的神經(jīng)影像學變化。與HIV-對照相比，通常在皮質下(基底神經(jīng)節(jié))和皮質(額灰/白質和頂葉灰質)中觀察到由于HIV 而導致的變化。HIV+慢性感染患者的N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartic acid，NAA)降低，伴隨膽堿(choline，Cho)和肌醇(myo-inositol，MI)的增加[57]。慢性感染的HIV+患者的MRS代謝物變化根據(jù)HAND狀態(tài)的變化而變化，HAD患者顯示出最大的變化[58]。cART 可以導致顯著改善，但不能使MRS 代謝物水平正?；痆59]。早期使用cART 治療可能具有神經(jīng)保護作用，并減輕血清轉換后不久出現(xiàn)的一些變化。然而，某些抗逆轉錄病毒藥物可能引起線粒體毒性并損害神經(jīng)元功能[60]。由于cART 治療，HIV+患者的壽命更長，年齡越來越大。因此，許多MRS 研究調查了HIV 與衰老之間的相互作用[61]。一般而言，在HIV 和衰老之間沒有觀察到相互作用[62]?？傮w而言，在檢測與HIV 相關的變化時，MRS 變化可能比單獨的傳統(tǒng)MRI 更敏感。為了評估早期HIV 腦疾病的注意缺陷與腦炎癥相關的模型，Ernst 等[63]對14 例HIV 陽性受試者(AIDS 癡呆復合體1期或以下)進行了1H MRS和fMRI檢測。發(fā)現(xiàn)輕度的HIV腦損傷與膠質細胞激活的增加有關，但不涉及主要的神經(jīng)異常。MRS 研究表明，在HIV 腦損傷過程的早期，白質和皮層下灰質的膠質激活，而不是神經(jīng)元丟失[64]。這些發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)病理學報告一致，即HIV 腦炎以巨細胞、小膠質細胞結節(jié)、炎性浸潤和膠質細胞增生為特征，并主要發(fā)生在中央白質和深灰質[65]。在不遠的將來，MRS 可用于評估某些療法的功效。然而，大多數(shù)MRS 研究都是橫斷面的，并且主要關注于特定的感興趣區(qū)域。因此需要進一步的縱向研究，以關注HIV+患者在不同疾病狀態(tài)中的轉變。

6 結語

本文中筆者回顧了近十年神經(jīng)成像技術(MRS、結構MRI、DTI、fMRI)在HIV+個體中的研究文獻。特別地是，MRS 比單獨使用傳統(tǒng)的MRI在檢測HIV相關方面的改變更加敏感。然而，大多數(shù)MRS 研究都是橫斷面的，并且主要關注于特定的感興趣區(qū)域，因此就需要進一步的縱向研究以關注HIV+患者在不同疾病狀態(tài)中的轉變。3D-T1 序列結構像主要用于觀察腦灰質的微觀結構。DTI 在評估由于HIV 導致的白質結構完整性的改變更加普遍。但DTI 主要研究慢性或晚期HIV 感染的變化，尚未系統(tǒng)評估早期HIV 感染或cART 啟動對白質的影響。功能MRI表現(xiàn)有限，但可以提供由于HIV導致的神經(jīng)病理生理變化關鍵特征方面的改變。由于大多數(shù)與HIV 相關的神經(jīng)認知障礙病例為輕度至中度，因此研究網(wǎng)絡組織早期變化敏感的神經(jīng)生物標志物對于優(yōu)化治療方法至關重要。

近年來涌現(xiàn)了各種新穎的科學技術，并且這些技術能夠與磁共振相結合，幫助疾病精確診斷、早期預警及療效評估。深度神經(jīng)網(wǎng)絡模型在分類HIV 患者的認知障礙和虛弱狀態(tài)方面取得了很高的準確性?！案ダ锏滤ト踔笖?shù)”定義的虛弱包括五種癥狀，分別為意外體重減輕、缺乏活動、疲憊、握力弱和行走時間慢[66]。Luckett 等[67]研究結果表明，HIV 感染虛弱的患者主要是皮下組織和脂肪累積，而HIV 認知障礙患者則涉及皮下組織、脂肪積聚和皮質大腦區(qū)域異常。并且深度神經(jīng)網(wǎng)絡模型可以對HIV 患者的認知損傷進行分類。腦組織透明化技術方面也有進展，例如近幾年興起的SealeS 和透明化地圖(ClearMap)的技術使成像更清晰。未來的方向應進一步探討這些新興的研究方法和技術在大腦組織中的作用及其與HIV相關神經(jīng)認知障礙的關系，以幫助識別和管理神經(jīng)系統(tǒng)合并癥。且每種神經(jīng)影像學方法各有優(yōu)劣，優(yōu)化使用后能夠深入了解神經(jīng)HIV 的潛在機制，監(jiān)測疾病的進展，幫助評估特定cART 方案的療效。隨著信息技術的飛速發(fā)展，在不遠的將來將有更先進的神經(jīng)影像技術方法及研究成果納入到HAND 的預測診斷指南中并為HAND的精準干預提供循證依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。