孫祥茹，王效春，張輝，譚艷*

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，太原030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院影像科，太原030001

輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是一種認(rèn)知障礙癥候群，特征是存在與年齡和教育程度不相符的認(rèn)知功能下降，但基本日常生活不受影響[1]。在五年的隨訪中，32% 的MCI 患者將發(fā)展為阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)[2]。目前在AD 治療中，尚無可以減慢或阻止神經(jīng)元損傷和破壞的藥物，但在MCI 階段給予早期治療[3]，可能有助于維持或改善認(rèn)知功能，減慢或停止AD進(jìn)展[4]。因此，尋找用于MCI診斷和進(jìn)展監(jiān)測的敏感影像標(biāo)記物是非常重要的。

腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的變化是MCI 發(fā)生的早期事件，并對疾病進(jìn)展起著重要作用[5]。擴(kuò)散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)可以通過描繪腦組織中水分子的分布和運(yùn)動特點(diǎn)來無創(chuàng)檢測微觀結(jié)構(gòu)的變化[6]。擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、自由水?dāng)U散磁共振成像(free-water diffusion magnetic resonance imaging，F(xiàn)W diffusion MRI)、神經(jīng)突方向離散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)等磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)正被越來越多的應(yīng)用于MCI 的研究，為理解病理機(jī)制、輔助診斷、評估認(rèn)知功能提供了新的視角。筆者就磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)在MCI 中的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)在MCI中的研究

1.1 擴(kuò)散張量成像

DTI是研究大腦微觀結(jié)構(gòu)的重要工具，它假設(shè)水分子為高斯分布，通過描繪三維組織中水分子的擴(kuò)散運(yùn)動來展現(xiàn)腦內(nèi)白質(zhì)纖維束的方向和完整性，提供高度特異性的解剖信息[7-8]。DTI 參數(shù)包括分?jǐn)?shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)以及軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，Da)、徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，Dr)。其中FA 代表了特定方向的擴(kuò)散程度，可以用來衡量三個方向上的擴(kuò)散差異[9]。MD反映整體水平上水分子的受限和受阻情況。Da和Dr分別與軸突變性和髓鞘完整性相關(guān)[10]。

FA和MD是DTI技術(shù)評估白質(zhì)束完整性和損傷程度的主要參數(shù)。Jung 等[9]應(yīng)用DTI 對MCI 患者的微觀結(jié)構(gòu)改變進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，MCI 患者在扣帶回、上縱束、下縱束等區(qū)域的FA值降低，MD值升高。參數(shù)變化的可能原因是胞體的丟失和軸突的解體導(dǎo)致微結(jié)構(gòu)復(fù)雜性降低和細(xì)胞外擴(kuò)散空間的增加。Liu 等[11]研究表明，F(xiàn)A 值和MD 值的顯著變化在MCI 患者主要位于穹隆、鉤狀束、胼胝體膝部。Brueggen 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，MD 在鑒別MCI 組和正常對照組方面有較高的敏感性，左、右兩側(cè)海馬的曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.86 和0.83。Yu 等[13]研究表明，MCI 組和正常對照組之間的MD 值、FA 值都存在顯著差異，但MD 值的特異性更高?？赡艿脑蚴求w素中交叉纖維的存在導(dǎo)致各向異性降低，限制了FA 檢測白質(zhì)損傷的能力[14]。據(jù)此，可以推測MD 是相對于FA 更可靠的檢測微結(jié)構(gòu)變化的參數(shù)。Sheelakumari等[15]將DTI 和磁共振波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)應(yīng)用于MCI 的研究，結(jié)果表明，與單獨(dú)的MRI 模型相比，組合模型在對MCI 組和正常對照組進(jìn)行分類時具有更好的性能，其AUC、敏感度和特異度分別為0.89、93.9% 和70%。Marzban 等[16]研究表明，MD 值和灰質(zhì)體積的聯(lián)合應(yīng)用可以提高診斷效能。提示多模態(tài)磁共振成像可以提高M(jìn)CI 診斷的可靠性和有效性。

DTI 在體內(nèi)獲得的組織學(xué)信息可以用于評估認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度和監(jiān)測疾病的進(jìn)展。Kumar等[17]研究表明MCI患者額葉、穹隆、胼胝體等區(qū)域的FA值與復(fù)合記憶、長時提取、抽象思維等神經(jīng)表現(xiàn)相關(guān)，提示這些腦區(qū)的微觀結(jié)構(gòu)改變可能參與了MCI患者認(rèn)知障礙的病理過程。Nowrangi等[18]對正常對照組、MCI組和AD組患者進(jìn)行為期12個月的縱向研究，發(fā)現(xiàn)穹隆和胼胝體壓部的FA值和MD值在AD和MCI組之間存在穩(wěn)定的差異；隨訪期內(nèi)，MCI 患者的穹隆MD 值較FA 值變化明顯。Fletcher等[19]在一項(xiàng)為期4年的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，穹隆的體積和Da值與認(rèn)知正常者向MCI或AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險相關(guān)，穹隆是連接海馬、隔核和下丘腦乳頭體的主要通路，并且與情節(jié)性記憶相關(guān)，據(jù)此推測穹隆的早期退化可能是疾病進(jìn)展的早期預(yù)測因子。

DTI 是目前研究MCI 最廣泛的磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)，在分析腦白質(zhì)的完整性方面具有重要作用。但它具有以下不足：首先，DTI 技術(shù)不能描繪大腦復(fù)雜結(jié)構(gòu)中水分子的非高斯擴(kuò)散；其次，F(xiàn)A值與髓鞘完整性、軸突密度及直徑、軸突膜通透性及體素內(nèi)纖維的走向一致性等多種因素有關(guān)，缺乏組織特異性；再次，DTI模型只有一個組織隔室，自由水導(dǎo)致的部分容積效應(yīng)會降低DTI參數(shù)對白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化的敏感性。

1.2 擴(kuò)散峰度成像

DKI技術(shù)的引入是為了量化水分子的非高斯擴(kuò)散，更準(zhǔn)確地描繪水分子在復(fù)雜微環(huán)境的擴(kuò)散[20]。峰度參數(shù)包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、軸向峰度(axial kurtosis，Ka)、徑向峰度(radial kurtosis，Kr)，參數(shù)變化取決于組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性[21]。MK較FA的優(yōu)勢在于不依賴于組織結(jié)構(gòu)的空間方向，對灰質(zhì)等各向同性組織的敏感性更高[22]。

已經(jīng)有研究利用DKI 參數(shù)來檢測MCI 患者的灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變。Song等[23]在體積正常的左側(cè)海馬檢測到MCI組和正常對照組之間MK 值的顯著差異，提示DKI 可以較常規(guī)MRI 更敏感地檢測微結(jié)構(gòu)的改變。Gong 等[24]采用DKI 研究了AD 患者、MCI患者和正常對照組之間的灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)差異，發(fā)現(xiàn)MK值在MCI 患者的雙側(cè)海馬、丘腦、殼核、蒼白球顯著降低，這可能與神經(jīng)元的變性、凋亡和脫髓鞘等導(dǎo)致細(xì)胞復(fù)雜性的降低有關(guān)，提示DKI 可以用來檢測相對各向同性擴(kuò)散環(huán)境中微結(jié)構(gòu)的變化，同時額頂葉灰質(zhì)的MK 值與臨床認(rèn)知評分顯著相關(guān)。Yuan 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MCI 組患者在雙側(cè)顳葉灰質(zhì)、海馬、扣回帶、丘腦、杏仁核和豆?fàn)詈说姆宥葏?shù)顯著降低，MK值較FA值和MD值可以檢測到更多與臨床認(rèn)知評分相關(guān)的區(qū)域。

DKI 技術(shù)也被用于研究MCI 患者的白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變。Yuan 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，MCI 組峰度參數(shù)顯著降低的區(qū)域主要包括胼胝體、扣帶回、顳頂葉白質(zhì)等。Falangola 等[26]研究表明，前放射冠的MK 和Kr 值在鑒別MCI組和正常對照方面的診斷效能較高，AUC分別為0.80和0.82。同時，Gong 等[27]的研究中，Ka 是頂葉白質(zhì)中唯一與簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評分顯著相關(guān)的參數(shù)，提示DKI 可以提供敏感的成像標(biāo)志物來評估認(rèn)知損害的嚴(yán)重程度。

DKI 通過量化水分子的非高斯擴(kuò)散，可以較DTI 更真實(shí)地反映MCI 患者復(fù)雜組織環(huán)境中微結(jié)構(gòu)的改變。但它存在以下不足：峰度參數(shù)的確切生物含義尚不清楚；DKI 采集最少需要3個b值和15個擴(kuò)散方向，較DTI的采集時間更長。

1.3 自由水?dāng)U散磁共振成像

當(dāng)感興趣的體素中存在自由水時，部分容積效應(yīng)會導(dǎo)致擴(kuò)散信號的衰減，部分抵消DTI 參數(shù)的組織特異性。為了消除自由水的干擾，Pasternak 等[28]提出了雙張量模型——自由水?dāng)U散磁共振成像，自由水校正的DTI 參數(shù)(FAT、MDT、DaT、DrT)可以區(qū)分組織自身的變化，同時自由水參數(shù)(free water，F(xiàn)W)可以量化自由水的體積分?jǐn)?shù)。這項(xiàng)成像技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于正常衰老和許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究[29-30]。

Dumont 等[31]將自由水成像應(yīng)用于認(rèn)知障礙的研究，發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，MCI 組的FW 值增加。Ofori 等[32]研究發(fā)現(xiàn)，MCI 組患者海馬FW 值與MMSE 得分呈顯著負(fù)相關(guān)。Ji 等[33]研究了54例MCI患者和46名AD患者的灰質(zhì)體積、自由水成像參數(shù)，發(fā)現(xiàn)與體積萎縮相比，較高的FW 值、較低的穹隆FAT值與MCI患者記憶障礙的相關(guān)性更強(qiáng)。Maier-Hein等[34]利用自由水成像對MCI患者和正常對照組進(jìn)行了為期36個月的縱向研究，尋找與疾病進(jìn)展相關(guān)的微觀結(jié)構(gòu)改變，在轉(zhuǎn)換為AD 的MCI 患者中可以檢測到DrT的顯著增加，而Dr 沒有明顯變化，這是由于自由水校正的參數(shù)可以減少部分容積效應(yīng)，提高了DTI 參數(shù)反映微觀結(jié)構(gòu)改變的組織特異性。Albi 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，自由水?dāng)U散磁共振成像可以降低DTI 重測的重復(fù)性誤差，這允許在評估疾病進(jìn)展的研究中使用較小的樣本量。

自由水?dāng)U散磁共振成像通過分離體素中的自由水，可以較DTI更特異的表征MCI患者白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，并且自由水成像參數(shù)的采集可以使用現(xiàn)有的DTI 序列，易于獲得。自由水?dāng)U散磁共振成像模型的局限性是：首先，它沒有考慮水分子擴(kuò)散的非高斯部分；其次，它假設(shè)單個體素內(nèi)只含有單根纖維，這會導(dǎo)致含有多根纖維的體素中對自由水參數(shù)的錯誤估計(jì)[28]。

1.4 神經(jīng)突方向離散度與密度成像

Zhang 等[36]提出了神經(jīng)突方向離散度與密度成像，能夠區(qū)分神經(jīng)突內(nèi)、神經(jīng)突外、腦脊液三種隔室中水分子的不同擴(kuò)散方式，可以用于計(jì)算神經(jīng)突的微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜性。NODDI提供的參數(shù)包括神經(jīng)突密度指數(shù)(neurite density index，NDI)、方向分散系數(shù)(dispersion index，ODI)、腦脊液所占據(jù)體素的體積分?jǐn)?shù)(isotropic water diffusion，Viso)。NDI 代表神經(jīng)突的體積分?jǐn)?shù)，ODI 代表神經(jīng)突的彎曲和分叉度，能夠分別分析神經(jīng)突密度和離散度這兩個影響FA 的關(guān)鍵因素，對復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)變化進(jìn)行更精確的描述[37]。Grussu 等[38]等研究表明ODI 與組織學(xué)衍生的神經(jīng)突方向分散具有良好的一致性。NODDI 已經(jīng)被用于正常衰老[39]、MCI[40]、AD[41]等疾病的研究。

Merluzzi 等[39]應(yīng)用NODDI 來研究年老伴隨的腦微觀結(jié)構(gòu)改變，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長，Viso值增加，額葉白質(zhì)的NDI降低，并且參數(shù)值的變化與記憶力和執(zhí)行功能測試中較差的表現(xiàn)相關(guān)。Ota 等[42]研究表明，與DTI 相比，NODDI 和DKI 對隨年齡增長的微觀組織變化的敏感性更高。Vogt 等[40]對MCI 患者的NODDI 參數(shù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，在體積正常的顳葉、頂葉和后扣帶回中觀察到NDI 值的顯著降低，而上述區(qū)域是大腦淀粉樣蛋白沉積最早的區(qū)域，提示NDI可以敏感地反映MCI相關(guān)的病理改變。Fu 等[43]通過與傳統(tǒng)DTI 進(jìn)行比較，評估了NODDI 檢測MCI 微觀結(jié)構(gòu)變化的能力，發(fā)現(xiàn)MCI 組在雙側(cè)上縱束、左側(cè)鉤狀束、胼胝體壓部的NDI 值降低，并且胼胝體壓部的NDI 值與MMSE 得分之間存在顯著的相關(guān)性，而正常對照組和MCI 組的FA 值沒有顯著差異，說明NODDI 可以較DTI 更好地反映認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度。需要進(jìn)一步的縱向研究來表明NODDI 在預(yù)測MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D或跟蹤疾病進(jìn)展等方面的作用。

NODDI提供了評估腦組織微觀結(jié)構(gòu)變化的新方法，可以區(qū)分DTI 未定義的組織特征，如神經(jīng)突密度、神經(jīng)突方向離散度，但磁場強(qiáng)度對NODDI 參數(shù)有顯著影響，需要進(jìn)一步研究在1.5 T和3.0 T磁場獲取的NODDI參數(shù)的差異[37]。

2 局限性與展望

2.1 局限性

磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)可以提供與MCI 的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的影像學(xué)標(biāo)記物，是檢測MCI 患者微觀結(jié)構(gòu)變化的重要工具，但仍存在一些技術(shù)問題需要解決：(1)各個研究中所選用的b值不同，需要結(jié)合信噪比、圖像質(zhì)量和掃描時間進(jìn)行優(yōu)化；(2)不同研究機(jī)構(gòu)使用的掃描儀器、成像參數(shù)和重建算法不同，可以通過建立規(guī)范的圖像采集和后處理流程提高不同研究之間的可比性；(3)手動勾畫感興趣區(qū)的方法受主觀因素影響大，可以使用半自動或自動的分割技術(shù)來提高成像參數(shù)的可重復(fù)性。

2.2 展望

各種磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)都有自身獨(dú)特的優(yōu)勢和相對的局限性，接下來的研究可以對不同的技術(shù)進(jìn)行比較，尋找在檢測MCI 的微結(jié)構(gòu)改變中更加敏感、穩(wěn)定的參數(shù)以及參數(shù)和部位的組合；以卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為主要手段的深度學(xué)習(xí)可以自動對圖像進(jìn)行高質(zhì)量的特征提取，對于正常對照組和MCI 組的分類具有較高的準(zhǔn)確性，可以使用深度學(xué)習(xí)技術(shù)對MCI 進(jìn)行更深入的研究；多模態(tài)影像研究可以從多角度反映MCI 的結(jié)構(gòu)和功能異常，可以聯(lián)合磁共振擴(kuò)散成像、磁共振功能成像等多種技術(shù)為MCI的研究提供更加全面的信息。

3 結(jié)論

磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)在探索MCI 相關(guān)的病理機(jī)制、評估認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度、監(jiān)測疾病進(jìn)展等方面具有巨大潛力。目前尚無能夠直接應(yīng)用于MCI 臨床診斷的磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)，但我們相信隨著影像技術(shù)的日漸完善和發(fā)展，磁共振擴(kuò)散成像技術(shù)會成為MCI影像檢查的重要工具。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。