劉澤亮，王效春，張輝，譚艷*

作者單位：1.山西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，太原030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院影像科，太原030001

腦膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)上皮組織內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，預(yù)后差[1-2]，分為低級別膠質(zhì)瘤和高級別膠質(zhì)瘤(high-grade glioma，HGG)。不同病理級別的膠質(zhì)瘤預(yù)后不同，間變型星形細(xì)胞瘤中位生存期為3 年，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)僅為1 年[3]；相同病理級別不同基因型的膠質(zhì)瘤預(yù)后亦不相同，相較于IDH 野生型膠質(zhì)瘤，IDH突變型患者的生存期更長[4]。準(zhǔn)確評估膠質(zhì)瘤患者預(yù)后對于臨床決策和治療方案的制定具有非常重要的意義。腫瘤的異質(zhì)性及細(xì)胞增殖情況與患者預(yù)后相關(guān)，MR 擴(kuò)散成像可以定量檢測組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散信息，以反映腫瘤的異質(zhì)性及細(xì)胞增殖情況[5-7]，這為準(zhǔn)確預(yù)測腦膠質(zhì)瘤預(yù)后提供了新的思路。

目前，MR 擴(kuò)散成像技術(shù)包括：擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、體素內(nèi)非相干運(yùn)動成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)、拉伸指數(shù)模型擴(kuò)散加權(quán)成像(stretched exponential model diffusion-weighted imaging，SEM DWI)、超高b 值DWI 成像、神經(jīng)突起方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)等，筆者就MR 擴(kuò)散成像技術(shù)在腦膠質(zhì)瘤預(yù)后預(yù)測的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DTI在腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的研究

DTI 可以區(qū)分組織內(nèi)遵循布朗運(yùn)動的水分子在不同方向上的隨機(jī)運(yùn)動差異，稱為“各向異性”[8]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，這種運(yùn)動差異由灰質(zhì)和白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)所造成，一般來說，水分子傾向平行于白質(zhì)束運(yùn)動，故DTI 可以追蹤神經(jīng)纖維束的走行進(jìn)而反映其完整性。DTI 需要至少六個非共線方向的擴(kuò)散數(shù)據(jù)來確定擴(kuò)散張量[9]。其定量參數(shù)包括：各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)及ADC等。

Huber等[10]研究發(fā)現(xiàn)，GBM病變對比強(qiáng)化區(qū)FA值可以提供有關(guān)總體生存期(overall survival，OS)的信息，F(xiàn)A 值低的患者OS 顯著提高。其原因可能為，惡性程度高的膠質(zhì)瘤微觀組織結(jié)構(gòu)更復(fù)雜，水分子擴(kuò)散的各向異性越明顯，F(xiàn)A 值就越高。Flores-Alvarez 等[11]研究表明，GBM 瘤周水腫區(qū)FA 值可以預(yù)測患者的OS，較低的生存率與FA 值低于25%有關(guān)。由于腫瘤浸潤及神經(jīng)纖維束受損會引起組織細(xì)胞間隙的增寬，故相應(yīng)FA 值就越小。Mohan 等[12]研究胼胝體的GBM 發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A 可以作為預(yù)測患者OS 的敏感指標(biāo)。因受到腫瘤浸潤的白質(zhì)纖維完整性下降，水分子擴(kuò)散的各項異性就降低，故FA 值降低與生存時間較短有關(guān)。由此可見，膠質(zhì)瘤不同腫瘤區(qū)域及發(fā)生部位FA 值所反映的預(yù)后不同。Jamjoom 等[13]研究還發(fā)現(xiàn)，MD 可能是GBM 的一個有用預(yù)后指標(biāo)，膠質(zhì)瘤惡性程度越高，腫瘤細(xì)胞增殖越多，組織內(nèi)水分子擴(kuò)散程度越小，故MD 值小的膠質(zhì)瘤預(yù)后差。利用DTI 預(yù)測膠質(zhì)瘤預(yù)后具有非常重要的意義，然而其只能單純反映組織內(nèi)符合高斯分布狀態(tài)的水分子運(yùn)動，由于復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境，水分子的真實擴(kuò)散運(yùn)動往往會偏離此運(yùn)動狀態(tài)。研究表明，F(xiàn)A 可以反映膠質(zhì)瘤的細(xì)胞及血管等微觀結(jié)構(gòu)信息[14]，但Goebell等[15]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A缺乏監(jiān)測膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展細(xì)胞變化的敏感性和特異性。Brancato 等[16]最新研究還表明，F(xiàn)A、MD對于膠質(zhì)瘤預(yù)后結(jié)果的預(yù)測均存在不一致之處，故DTI 參數(shù)所反映的腫瘤微觀結(jié)構(gòu)信息可能并不穩(wěn)定。

2 DKI在腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的研究

DKI 作為DTI 技術(shù)的延伸，引入非高斯分布模型，可以進(jìn)一步反映組織內(nèi)受細(xì)胞器、細(xì)胞膜等微觀結(jié)構(gòu)影響的水分子擴(kuò)散信息，從而更真實地反映活體組織內(nèi)水分子的運(yùn)動情況[17]。DKI 主要參數(shù)包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、MD、徑向峰度(radial kurtosis，Kr)、軸向峰度(axial kurtosis，Ka)等[18]。

目前研究表明，DKI 可以預(yù)測膠質(zhì)瘤患者的OS 與無進(jìn)展生存期，MK和MD可以作為生存時間的獨立預(yù)測因子，高M(jìn)K值、低MD 值的患者OS 和無進(jìn)展生存期較短，且MK 與生存率的相關(guān)性要優(yōu)于MD[19-21]。MK 值可以反映組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，對于膠質(zhì)瘤而言，腫瘤核異形越明顯、壞死成分越多，組織微觀結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，故MK 值越高，預(yù)后越差。MD 通過檢測水分子擴(kuò)散受限的程度來反映腫瘤組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，腫瘤細(xì)胞增殖越明顯，水分子擴(kuò)散受限越明顯，故MD 值降低與預(yù)后較差相關(guān)。Wang 等[22]研究還表明，MK 在評估膠質(zhì)瘤預(yù)后方面比其他擴(kuò)散參數(shù)顯示出更高的敏感度(93.75%)和特異度(76.47%)，其AUC值(0.923)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于DTI參數(shù)FA(0.515)、MD(0.665)。DKI作為一種更高級的擴(kuò)散成像技術(shù)，能夠反映DTI 所不能反映的組織內(nèi)水分子非高斯擴(kuò)散運(yùn)動，對于準(zhǔn)確預(yù)測膠質(zhì)瘤預(yù)后提供了新的思路。

3 多b值DWI在腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的研究

3.1 體素內(nèi)非相干運(yùn)動成像

由于受到組織擴(kuò)散和毛細(xì)血管微循環(huán)的影響，單指數(shù)模型DWI 成像計算出的ADC 值會偏離真實水平[23]，IVIM 雙指數(shù)模型運(yùn)用多組b 值、采用雙指數(shù)擬合算法得出相關(guān)參數(shù)，從而將灌注信息從擴(kuò)散數(shù)據(jù)中分離出來[24]。其定量參數(shù)有真實擴(kuò)散系數(shù)D、灌注參數(shù)假擴(kuò)散系數(shù)D*和灌注分?jǐn)?shù)f。D 代表真實水分子擴(kuò)散運(yùn)動，D*代表毛細(xì)血管網(wǎng)灌注信息，f 為灌注相關(guān)擴(kuò)散占總擴(kuò)散的百分比[23,25]。

Zhu等[26]研究表明，具有惡性傾向低級別星形細(xì)胞瘤的D*和f值在預(yù)測2年生存率方面有很大潛力，其敏感度和特異度均較高。Puig等[27]研究亦發(fā)現(xiàn)，病變對比增強(qiáng)區(qū)f和D*是GBM的預(yù)后標(biāo)志物，高f和D*值與生存率變短有關(guān)。Federau等[28]研究還發(fā)現(xiàn)，最大IVIM 灌注分?jǐn)?shù)f 在預(yù)測膠質(zhì)瘤生存率方面的表現(xiàn)略優(yōu)于最大相對腦血容量(AUC 值分別為0.84 和0.76)，且最大IVIM f 升高與生存率降低有關(guān)。HGG 通過產(chǎn)生復(fù)雜的微血管網(wǎng)絡(luò)來滿足其營養(yǎng)需求，腦灌注信息又與腫瘤血管生成程度密切相關(guān)，因此通過檢測腦灌注信息就可以了解膠質(zhì)瘤的惡性程度進(jìn)而預(yù)測其預(yù)后。f 值與組織學(xué)上的血管密度呈正相關(guān)[29]，f 值越高，膠質(zhì)瘤的預(yù)后越差，同理，D*值高的患者預(yù)后亦較差。IVIM因其不使用對比劑就可以反映組織灌注信息的特點，可以實現(xiàn)對于膠質(zhì)瘤患者生存期更準(zhǔn)確的預(yù)測，對于膠質(zhì)瘤患者的臨床決策和治療具有重要意義。

3.2 拉伸指數(shù)模型擴(kuò)散加權(quán)成像

常規(guī)DWI 的原理假設(shè)體內(nèi)水分子擴(kuò)散是不受限制的，呈高斯分布，因而可以建立單指數(shù)模型。然而，包括細(xì)胞膜、髓鞘、細(xì)胞外大分子等在內(nèi)的一些屏障可以阻止自由水的擴(kuò)散[30]。SEM DWI 基于水分子在體內(nèi)的非高斯分布，可以更準(zhǔn)確地反映組織內(nèi)水分子的實際運(yùn)動情況，其定量參數(shù)有擴(kuò)散分布系數(shù)(distributed diffusion coefficient，DDC)和體素內(nèi)擴(kuò)散異質(zhì)性指數(shù)α[31]。

目前SEM DWI 在腦膠質(zhì)瘤的研究多為對病理分級及腫瘤增殖程度的預(yù)測。Bai等[32]、Yan等[33]及Kusunoki等[34]研究表明，α 可以無創(chuàng)性預(yù)測惡性膠質(zhì)瘤增殖水平，α 值越低，腫瘤增殖程度越高。α 代表體素內(nèi)水分子運(yùn)動的異質(zhì)性，取值為0～1，α 值越接近于0 提示水分子擴(kuò)散的異質(zhì)性越高。腫瘤的惡性程度越高，其引起的水分子運(yùn)動異質(zhì)性也越高，對應(yīng)的α 值就越低。因此，α 值低的膠質(zhì)瘤預(yù)后可能越差。Chen等[35]研究發(fā)現(xiàn)，DDC 可能是一種更好的評價膠質(zhì)瘤增殖活性的影像學(xué)標(biāo)記物，并與Ki-67 標(biāo)記指數(shù)和增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。Ki-67 標(biāo)記指數(shù)和PCNA 是膠質(zhì)瘤增殖活性評估和預(yù)后預(yù)測的可靠免疫組化標(biāo)記物[36]，且隨膠質(zhì)瘤惡性程度的增高而升高[37]。DDC可以反映體素內(nèi)ADC值的連續(xù)分布情況，能更準(zhǔn)確地描述組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動。腫瘤惡性程度越高，細(xì)胞增殖水平越高，組織內(nèi)水分子擴(kuò)散就越受限，DDC值越低。因此，較低的DDC 值與膠質(zhì)瘤預(yù)后較差相關(guān)。SEM DWI 參數(shù)α、DDC 可以實現(xiàn)對于膠質(zhì)瘤增殖水平的預(yù)測，目前其預(yù)測腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的文章尚未見報道，故需開展新的研究來驗證上述假設(shè)。

3.3 超高b值DWI成像

IVIM 及SEM DWI 均是基于水分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的自由擴(kuò)散，除此之外，水分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)還可以通過水通道蛋白(aquaporin，AQP)進(jìn)行，哺乳動物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)至少13種AQP[38]。多b 值DWI 成像可以提供豐富的水分子擴(kuò)散信息，研究發(fā)現(xiàn)，超高b 值(b 值＞1700 s/mm2) DWI 成像可以反映細(xì)胞膜上AQP的膜擴(kuò)散信息及AQP 表達(dá)情況[39-40]，其相關(guān)參數(shù)水通道蛋白ADC(ADCaqp)可以為臨床疾病的研究提供更有用信息。

Zhang 等[41]研究發(fā)現(xiàn)，超高b 值DWI ADCaqp是影響直腸癌預(yù)后的決定因素。ADCaqp值可作為直腸癌AQP1表達(dá)的影像學(xué)標(biāo)記物，且與AQP1的表達(dá)呈正相關(guān)；并可以反映直腸癌的惡性程度，ADCaqp值越高，惡性程度越高。其原因可能為，惡性程度高的腫瘤組織內(nèi)水分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)更豐富，因而需要更多的AQP表達(dá)，導(dǎo)致組織內(nèi)水分子擴(kuò)散受限的程度減小，ADCaqp值升高。Tan 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，高級別星形細(xì)胞瘤的超高b 值DWI 參數(shù)ADC高于低級別星形細(xì)胞瘤，ADC與AQP4的表達(dá)呈正相關(guān)。研究表明，AQP 與腫瘤發(fā)生有關(guān)，且高級別星形細(xì)胞瘤的AQP 明顯更高[43]。筆者推斷，AQP 數(shù)量越多，組織內(nèi)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的水分子越多，擴(kuò)散受限的程度就越小，ADC 值越高。因此，較高的ADC值可能與預(yù)后較差有關(guān)。超高b值DWI成像已在直腸癌預(yù)后預(yù)測方面表現(xiàn)出價值，并可通過反映組織中AQP4 的表達(dá)情況來評價膠質(zhì)瘤的惡性程度，但其對于膠質(zhì)瘤預(yù)后預(yù)測的價值仍有待研究。

3.4 神經(jīng)突起方向離散度與密度成像

NODDI由受阻和受限擴(kuò)散模型發(fā)展而來，該模型假設(shè)了兩種擴(kuò)散過程:神經(jīng)突起外部受阻的水?dāng)U散過程(基于高斯分布)和內(nèi)部受限的水?dāng)U散過程(非高斯分布)[44]，可以區(qū)分包括細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外及腦脊液隔室在內(nèi)的3 種不同微觀結(jié)構(gòu)組織模型，因此具有更大的應(yīng)用潛能。NODDI 的常用參數(shù)包括：細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)(intracellular volume fraction，ICVF)、方向離散度指數(shù)(orientation dispersion index，ODI)及各向同性擴(kuò)散分?jǐn)?shù)(isotropic diffusion fraction，ISO)等[45]。

目前，尚無NODDI 預(yù)測腦膠質(zhì)瘤預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)，部分研究其在病理分級及腫瘤細(xì)胞增殖預(yù)測的價值，間接推斷腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后信息。Zhao 等[46]研究發(fā)現(xiàn)，NODDI 參數(shù)可能為膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖提供更多信息，他們對于腫瘤實質(zhì)區(qū)(tumour parenchyma，TP)和瘤周區(qū)(peritumoural area，PT)的NODDI定量參數(shù)分析表明，高ICVFTP和低ICVFPT的腫瘤更可能為HGG，且TP 區(qū)ODI 值越高膠質(zhì)瘤的惡性程度越高。此外，ICVF 和ODI 的平均值與TP 區(qū)的Ki-67 值呈顯著正相關(guān)。在TP 區(qū)，由于HGG 具有更高的細(xì)胞密度及核多形性，組織內(nèi)水分子運(yùn)動的受阻和受限擴(kuò)散就更顯著，因此ICVF值越高；HGG因正常腦組織的破壞更加明顯，水分子擴(kuò)散的各向同性程度越高，故ODI值就越高。而Ki-67值又與膠質(zhì)瘤惡性程度呈正相關(guān)，這就可以進(jìn)一步解釋ICVF和ODI值與TP區(qū)的Ki-67值的正相關(guān)性。因此，TP區(qū)ICVF和ODI值越高，膠質(zhì)瘤預(yù)后可能越差。對于PT區(qū)而言，由于HGG具有更高的組織浸潤性，正常腦組織的完整性受到破壞，但并不能完全被腫瘤組織代替，因而水分子運(yùn)動的受阻和受限擴(kuò)散程度降低，ICVF 值就越低。故PT 區(qū)ICVF 值越低，膠質(zhì)瘤預(yù)后可能越差。Li 等[47]研究同樣表明，NODDI 是一種有效的膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖預(yù)測方法，Ki-67 LI 與ICVF 和ODI 呈正相關(guān)，ICVF 和ODI 值越高，膠質(zhì)瘤惡性程度越高，預(yù)后可能越差。基于受阻和受限擴(kuò)散模型的NODDI 成像可更全面地反映水分子的擴(kuò)散信息，預(yù)測腦膠質(zhì)瘤的惡性程度，推測其能更準(zhǔn)確地預(yù)測膠質(zhì)瘤的預(yù)后。

4 局限性與前景展望

4.1 局限性

MR 擴(kuò)散成像作為一種不斷發(fā)展的成像技術(shù)，雖然在現(xiàn)有腦膠質(zhì)瘤預(yù)后預(yù)測的研究中展現(xiàn)了較好的效能，但相關(guān)研究仍存在一定的局限性：(1)目前研究的樣本量普遍較小；(2)手動畫取感興趣區(qū)及人為測量擴(kuò)散成像參數(shù)主觀性較強(qiáng)，會不同程度上影響研究結(jié)果，所得出的結(jié)論具有一定局限性；(3)不同MRI 設(shè)備及后處理軟件所得出的結(jié)果存在差異，且對于多b 值DWI 成像而言，不同機(jī)構(gòu)所選取的b 值缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，需要統(tǒng)一的掃描標(biāo)準(zhǔn)以及更客觀的測量方案，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量驗證MR 擴(kuò)散成像對于膠質(zhì)瘤預(yù)后預(yù)測的價值，從而使其得到更好的臨床應(yīng)用。

4.2 前景展望

DTI、DKI、IVIM 已在腦膠質(zhì)瘤預(yù)后預(yù)測展現(xiàn)初步價值，SEM DWI、超高b 值DWI 及NODDI 腦膠質(zhì)瘤預(yù)后預(yù)測的文獻(xiàn)尚未見報道，今后可開展相關(guān)研究；應(yīng)用影像組學(xué)技術(shù)高通量提取圖像特征可以更好地預(yù)測膠質(zhì)瘤患者生存率，相較于利用傳統(tǒng)手工的方法提取MRI 特征，其準(zhǔn)確率更高，未來可以利用影像組學(xué)的方法結(jié)合不同的MR 擴(kuò)散成像技術(shù)來預(yù)測腦膠質(zhì)瘤的預(yù)后。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。