宋曉涵，楊金榮，王麗君

作者單位：大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，大連116011

鼻咽癌因原發(fā)病灶多位于鼻咽后壁，位置深在，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，病理學(xué)類型多為低分化鱗癌，惡性程度高，對(duì)放療敏感，放射治療為首選治療方法。然而，由于鼻咽癌易侵及顱底，所以放療時(shí)需要將中顱窩置于放射野內(nèi)進(jìn)行預(yù)防性照射，加之其本身放射劑量超過正常腦組織的可接受劑量，所以不可避免地會(huì)對(duì)正常腦組織造成損傷[1]。隨著鼻咽癌5 年生存率不斷提高，放射性腦損傷逐漸成為嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和預(yù)后的因素，所以早期診斷和早期預(yù)防就顯得尤為重要。

目前，放射治療的副作用被認(rèn)為與微血管內(nèi)皮損傷、膠質(zhì)細(xì)胞破壞和炎癥反應(yīng)有關(guān)，且這些過程的協(xié)同作用。早期放射性腦損傷一般可以恢復(fù)，但遲發(fā)性損傷常具有不可逆轉(zhuǎn)性，且進(jìn)行性加重，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2-3]。因此，在不可逆性損傷出現(xiàn)之前發(fā)現(xiàn)放療腦損傷的早期征象，并調(diào)整放療劑量以及早期干預(yù)治療變得越來越重要。近年來，磁共振波譜、擴(kuò)散張量成像、擴(kuò)散峰度成像、灌注加權(quán)成像以及基于血氧水平依賴的功能MRI 等多種技術(shù)通過評(píng)估細(xì)胞代謝的變化、組織結(jié)構(gòu)的破壞以及血流灌注情況等，可以獲得更多與組織細(xì)胞生物學(xué)特性相關(guān)的成像參數(shù)，已成為放射性腦損傷基礎(chǔ)和臨床研究的重要手段。筆者就多種功能MRI 技術(shù)在鼻咽癌放療后腦損傷方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，期望可以對(duì)放射性腦損傷的診斷和治療提供幫助。

1 磁共振波譜

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy, MRS)能夠從分子水平反映活體腦組織代謝物含量的變化，并且在放射線照射后腦組織尚未出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變之前就可以檢測(cè)出腦組織代謝的異常。主要化合物有N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)，是神經(jīng)元結(jié)構(gòu)完整和功能正常的標(biāo)志；膽堿(choline，Cho)反映細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)換功能和細(xì)胞的代謝功能；肌酸(creatine，Cr)標(biāo)志著細(xì)胞的能量狀態(tài)，含量穩(wěn)定，常被用作參照物。NAA／Cr 及Cho／Cr 也被廣泛用作磁共振波譜成像的重要參數(shù)[4]。

Bálentová 等[5]評(píng)估了接受全腦分割照射(fractionated whole-brain irradiation，fWBI)的大鼠15 周后腦內(nèi)代謝產(chǎn)物的變化，發(fā)現(xiàn)紋狀體、海馬和嗅球的NAA/Cr比值下降，海馬、嗅球的GABA/Cr 比值(GABA：gamma-aminobutyric acid)以及紋狀體、嗅球的Cho/Cr 比值均顯著降低，說明fWBI 可導(dǎo)致腦組織發(fā)生病理性代謝改變，且與磁共振成像體積分析顯示的總腦體積明顯減少、背側(cè)海馬和嗅球萎縮相一致。Wang 等[6]對(duì)比了對(duì)照組與放療后6 個(gè)月內(nèi)、6～12 個(gè)月及12 個(gè)月后MRS的變化，發(fā)現(xiàn)放射性腦損傷早期即出現(xiàn)NAA 峰的下降，說明神經(jīng)元對(duì)輻射的耐受性比神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞低。NAA/Cho、NAA/Cr及Cho/Cr 比值也明顯下降，之后逐漸回升，但仍低于治療前水平，說明這個(gè)階段主要是細(xì)胞代謝和功能的損傷，而部分距離照射野較近的細(xì)胞因接受輻射劑量大而發(fā)生了不可逆性損傷。Chen 等[4]和李國華等[7]發(fā)現(xiàn)NAA/Cho、NAA/Cr 在放療后3 個(gè)月降到最低，4～12 個(gè)月逐漸升高。在放療后的3 個(gè)月少數(shù)病例的乳酸峰達(dá)到峰值，持續(xù)一段時(shí)間后消失，提示早期電離輻射損傷主要為不同程度的代謝障礙，而細(xì)胞結(jié)構(gòu)不受破壞。早期遲發(fā)反應(yīng)期損傷程度較輕，結(jié)構(gòu)的修復(fù)和膠質(zhì)細(xì)胞增殖使比值可以上升至放療前水平。然而，由于電離輻射損傷出現(xiàn)多個(gè)損傷機(jī)制的協(xié)同效應(yīng)，主要是破壞神經(jīng)元線粒體的細(xì)胞膜或刺激線粒體產(chǎn)生更多的自由基。當(dāng)伴隨神經(jīng)元凋亡時(shí)，則不能恢復(fù)到放療前水平。另外，放射治療可導(dǎo)致膠質(zhì)細(xì)胞的廣泛增生，細(xì)胞的血管源性及細(xì)胞毒性水腫，廣泛的炎細(xì)胞浸潤，使單位體積內(nèi)神經(jīng)元的含量減少，進(jìn)而導(dǎo)致NAA降低[8]。

MRS可用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)鼻咽癌放射性腦損傷的程度[9]，并作為及時(shí)調(diào)整放療劑量、早期干預(yù)治療的參考指標(biāo)。但MRS 對(duì)運(yùn)動(dòng)敏感、信噪比低，勻場(chǎng)和水抑制要求嚴(yán)格，而使其應(yīng)用受到一定限制。目前的研究局限在放射性腦損傷的代謝物隨時(shí)間變化的大體規(guī)律，缺乏對(duì)整個(gè)放療過程腦損傷發(fā)生的影像與病理對(duì)照及具體機(jī)制研究，而對(duì)其全面系統(tǒng)的研究將有助于針對(duì)性地進(jìn)行干預(yù)治療，從而改善預(yù)后。

2 擴(kuò)散張量成像

擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通過監(jiān)測(cè)水分子自由擴(kuò)散的速度和方向反映組織微觀結(jié)構(gòu)的變化，是目前唯一用于評(píng)估白質(zhì)纖維在活體內(nèi)的結(jié)構(gòu)、形態(tài)及功能的無創(chuàng)方法。其主要參數(shù)：部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、相對(duì)各向異性(ralative anisotropy，RA)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)等，能從三維空間定量地分析水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)及相關(guān)性。基于域的空間統(tǒng)計(jì)(domain-based spatial statistics，TBSS)的數(shù)據(jù)處理方法與人工繪制感興趣區(qū)域(ROI)相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)[10]。

大量研究[10-14]表明，DTI可敏感地檢測(cè)鼻咽癌放療后大腦微觀結(jié)構(gòu)的損傷，特別是白質(zhì)損傷，主要表現(xiàn)為各向異性擴(kuò)散下降，各向同性擴(kuò)散升高。Chen 等[11]的研究顯示在放療結(jié)束時(shí)白質(zhì)纖維束分布稀疏但沒有中斷，隨著時(shí)間延長，血管源性水腫加重，白質(zhì)纖維束會(huì)出現(xiàn)局部中斷和缺損；而且FA 值比ADC值反映微觀改變更敏感，說明輻射對(duì)水分子擴(kuò)散方向的影響更大。Leng 等[10,15]采用DTI-TBSS 方法和機(jī)器學(xué)習(xí)方法研究了放療后不同階段全腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)改變，發(fā)現(xiàn)與放療前相比，放療后6 個(gè)月組左側(cè)頂葉白質(zhì)和右側(cè)小腦的FA 值明顯減低，放療后6～12 個(gè)月組右側(cè)頂葉白質(zhì)的平均FA 值明顯減低，放療后1 年右側(cè)顳葉FA 值明顯減低。而Duan等[16]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放療后6 個(gè)月右側(cè)額葉、頂葉和枕葉白質(zhì)的FA明顯降低，腦多個(gè)部位的MD值顯著增高。

放療后，軸突損傷、脫髓鞘、髓鞘損傷等組織學(xué)改變使水分子沿神經(jīng)纖維的擴(kuò)散速率降低，炎癥、血管損傷、軸索退變以及腦間質(zhì)水腫等也可能造成FA 值較放療前明顯下降，主要是與纖維走行一致的方向上明顯下降，且隨劑量的增加而遞增。但是DTI 圖像分辨率及信噪比仍不高，運(yùn)動(dòng)容易導(dǎo)致圖像變形，受磁場(chǎng)不均勻影響較大。而且不同學(xué)者研究結(jié)果[3,10-13,16]顯示具體發(fā)生變化的腦區(qū)不盡相同，仍需要擴(kuò)大樣本量的統(tǒng)計(jì)觀察。

3 擴(kuò)散峰度成像

擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是一種基于非高斯分布模型探查水分子擴(kuò)散特性的技術(shù)，引入峰度量化真實(shí)水分子與理想高斯分布水分子擴(kuò)散位移間的偏離，更利于顯示組織結(jié)構(gòu)分布的顯微改變，是傳統(tǒng)DTI 的擴(kuò)展。其主要參數(shù)包括平均擴(kuò)散峰度(mean kurtosis，MK)、徑向峰度(axial kurtosis，Kr)、平均擴(kuò)散率(mean diffusion，MD)等[17-19]。

一些學(xué)者[20-21]對(duì)鼻咽癌放療后患者行DKI掃描，發(fā)現(xiàn)與正常組相比，雙側(cè)顳葉灰、白質(zhì)的MK 值在放療后1 周明顯升高，MD值明顯減低，放療后6個(gè)月及1年MK值明顯減低，MD值逐漸恢復(fù)至正常。在急性期，線粒體和細(xì)胞器腫脹導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)復(fù)雜性增加，使MK 值增加；早期遲發(fā)反應(yīng)期，炎癥使細(xì)胞凋亡、壞死，細(xì)胞復(fù)雜性降低，故MK 值降低；而在晚期遲發(fā)反應(yīng)期，神經(jīng)元數(shù)目減少、復(fù)雜性增高使MK 值增加，但膠質(zhì)細(xì)胞增殖又會(huì)降低MK 值。陳紅等[22]的研究發(fā)現(xiàn)NPC 放療后3 個(gè)月雙側(cè)顳葉白質(zhì)的MK 及Kr 都顯著降低。Lu 等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，MK在放療后1個(gè)月顯著低于放療前，然而在放療期間4周和放療后1個(gè)月，常規(guī)MRI上均未見腦異常。

DKI 可以敏感地檢測(cè)鼻咽癌患者放療后腦結(jié)構(gòu)改變前腦白質(zhì)和灰質(zhì)的輕微異常，可作為放射性腦損傷早期診斷及病情評(píng)估的重要依據(jù)，但是需要注意的是DKI 也受到分辨率、信噪比、運(yùn)動(dòng)偽影及磁場(chǎng)不均勻等的限制影響。

4 灌注加權(quán)成像

微血管改變不僅被認(rèn)為是腫瘤放射治療的主要驅(qū)動(dòng)因素，也被認(rèn)為是放射治療引起其他正常腦組織短期和長期(認(rèn)知)腦損傷的重要因素。研究顯示，在腦實(shí)質(zhì)發(fā)生損傷之前先出現(xiàn)血管微觀結(jié)構(gòu)的異常：首先是血管內(nèi)皮損傷，基底膜增厚，小血管管徑變小，整個(gè)血管壁損傷，進(jìn)而造成腦組織缺血缺氧、結(jié)構(gòu)和功能異常，晚期可發(fā)生不可逆性壞死[24]。血管內(nèi)皮損傷在放射性腦損傷的過程中具有非常重要的誘導(dǎo)作用。磁共振灌注成像包括兩種：一種是使用外源性示蹤劑，以動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比灌注加權(quán)成像(dynamic susceptibility contrast perfusion weighted imaging，DSC-PWI)為代表，主要參數(shù)有相對(duì)腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)、相 對(duì) 腦 血 流 量(relative cerebral blood flow，rCBF)；另外一種是使用內(nèi)源性示蹤劑的動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin labeling，ASL)技術(shù)。ASL 技術(shù)使用反轉(zhuǎn)脈沖標(biāo)記血液中的水分子，當(dāng)標(biāo)記的水分子與組織內(nèi)的水分子發(fā)生交換時(shí)，引起了組織縱向弛豫的變化，對(duì)于這種變化的檢測(cè)可反映組織的局部血流量，因此實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)的腦灌注成像，獲得的參數(shù)為腦血流量(cerebral blood flow，CBF)。

有學(xué)者[25-26]對(duì)放射性腦損傷不同區(qū)域的灌注特點(diǎn)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)放療后腦組織rCBV 和rCBF 明顯降低，放療后0～6個(gè)月改變最明顯，并與放射性腦壞死的嚴(yán)重程度和照射劑量均存在相關(guān)性。并顯示放療后MRI 陰性的腦組織也存在微循環(huán)的障礙，揭示了腦微血管的放射性損傷在放射性腦損傷的發(fā)生中有重要的作用，說明放療后存在“正常表現(xiàn)腦白質(zhì)的微觀病變”。放射線照射造成血管損傷及其所致的血流量減低對(duì)于全身需氧量最高的腦組織是重要的損傷因素，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥及軸突損傷和脫髓鞘等神經(jīng)纖維的微觀結(jié)構(gòu)損傷。隨著放療后時(shí)間的延長，rCBV 和rCBF 值逐漸恢復(fù)，但不能回到放療前水平。提示放射性腦損傷存在修復(fù)機(jī)制，但少部分腦組織的微血管損傷可能在較長時(shí)間存在或者部分發(fā)生了不可逆的損傷[27]。而且rCBV 升高者較降低者的晚期延遲放療導(dǎo)致腦損傷發(fā)生更晚[28]。

DSC-DSC因其需要對(duì)比劑的使用而受到很大限制，同時(shí)受到磁場(chǎng)不均勻影響較大，而ASL 灌注成像信噪比低，受到很多因素的復(fù)雜影響：傳輸延遲、磁化傳遞等等，且僅能獲得CBF唯一一個(gè)參數(shù)數(shù)據(jù)，對(duì)軟件和硬件要求較高，使其應(yīng)用受限。

5 血氧水平依賴的功能磁共振成像

血氧水平依賴的功能磁共振成像(blood oxygen level dependence-magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)利用腦組織中血氧飽和度的變化來產(chǎn)生對(duì)比，是目前神經(jīng)功能影像領(lǐng)域常用的、無創(chuàng)性的活體腦功能成像技術(shù)。基本原理為當(dāng)神經(jīng)元進(jìn)行功能活動(dòng)時(shí)，局部腦組織耗氧量的增量與腦血流量的增量不相匹配，脫氧血紅蛋白相對(duì)減少，導(dǎo)致其縮短T2 效應(yīng)的降低，在T2WI 上表現(xiàn)為相對(duì)高信號(hào)，從而獲得相應(yīng)腦區(qū)的激活圖像。

研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌放療后，部分患者的認(rèn)知功能會(huì)受到損傷[28]，靜息態(tài)fMRI 研究顯示多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連接強(qiáng)度減低或連接發(fā)生改變[29-31]。Chen 等[32]進(jìn)行了海馬功能連接性研究，發(fā)現(xiàn)放療后多個(gè)腦區(qū)與海馬功能連接的強(qiáng)度減低，且海馬網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度的可塑性與劑量有關(guān)。低劑量輻射損傷在1～3個(gè)月內(nèi)引起短暫性神經(jīng)損傷，導(dǎo)致輕度或可恢復(fù)的認(rèn)知功能障礙，但高劑量(＞30 Gy)會(huì)導(dǎo)致永久性損傷。另外還發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元干細(xì)胞對(duì)輻射高度敏感，海馬齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞的缺失會(huì)影響認(rèn)知功能。雖然神經(jīng)干細(xì)胞可替換受損的神經(jīng)元細(xì)胞來修復(fù)認(rèn)知功能，但區(qū)域間神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能連接的強(qiáng)度和劑量分布隨著時(shí)間的推移而改變，可能導(dǎo)致不同程度的認(rèn)知下降。Qiu 等[33]的研究也表明放療后3 個(gè)月內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(與內(nèi)部心理狀態(tài)和記憶有關(guān)的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和參與高級(jí)認(rèn)知過程和面向外部注意的顯著網(wǎng)絡(luò))和網(wǎng)絡(luò)間(雙側(cè)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò))的功能連接均明顯降低，且右側(cè)島葉的功能連接變化具有劑量依賴性。Ma 等[34]的研究還發(fā)現(xiàn)了放療組和非放療組小腦-大腦功能連接存在顯著性差異，放療組功能連接的數(shù)據(jù)分布范圍均大于非放療組，且與注意評(píng)分(MoCA量表中的一個(gè)子評(píng)分)呈顯著負(fù)相關(guān)。

BOLD-fMRI 顯示的腦功能連接改變有望作為鼻咽癌患者放射性腦功能損害及放療后認(rèn)知障礙的潛在生物標(biāo)志物，可能為進(jìn)一步的功能恢復(fù)治療提供有價(jià)值的靶點(diǎn)。但其受磁敏感偽影影響較大，尤其與顱骨及含氣腔隙附近腦區(qū)易受影響，造成圖像質(zhì)量的下降，且信噪比有待進(jìn)一步提高，并且需要特殊后處理軟件進(jìn)行分析，使其臨床應(yīng)用仍然受到很大限制。

6 總結(jié)

功能MRI 能夠安全無創(chuàng)地提供反映活體腦組織微觀病理改變的功能性信息，其在基礎(chǔ)和臨床研究方面的應(yīng)用不斷擴(kuò)展，使得放療后腦損傷的發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡明。功能磁共振成像從不同角度描述了鼻咽癌放療后腦損傷的微觀改變，更全面地了解放射性腦損傷的發(fā)生、發(fā)展過程，從而有效地指導(dǎo)臨床早期放療策略的調(diào)整和對(duì)放射性腦損傷的干預(yù)治療。然而，影響放射性腦損傷程度和預(yù)后的因素是多方面的，除客觀因素外，還與個(gè)體因素息息相關(guān)。因此，及時(shí)發(fā)現(xiàn)放射性腦損傷的早期征象，并針對(duì)個(gè)體制定個(gè)性化放療方案和預(yù)防策略、把握最佳治療時(shí)間窗進(jìn)行早期干預(yù)治療，才能有效延緩和防止不可逆性放射性腦損傷的發(fā)生，在放療過程中如何聯(lián)合應(yīng)用多種功能MR 成像技術(shù)進(jìn)行綜合評(píng)估將成為今后研究的方向之一。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。