王安然，李泉江，黃鐘馨，谷金銘，彭娟，羅天友，呂發(fā)金

作者單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶400016

“影像組學(xué)”(radiomics)術(shù)語(yǔ)在2012 年由荷蘭學(xué)者Lambin等[1]首次提出，指從醫(yī)學(xué)圖像中提取高通量特征，利用自動(dòng)或半自動(dòng)分析方法將影像信息進(jìn)行更深層次的數(shù)據(jù)挖掘，并與其他臨床數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，用于基于證據(jù)的臨床診療決策支持?；谟跋窠M學(xué)的判讀較傳統(tǒng)人工判讀更客觀、信息利用度及判讀重復(fù)性更高、定量分析及知識(shí)經(jīng)驗(yàn)傳承更容易。隨著世界范圍內(nèi)精準(zhǔn)醫(yī)療的興起，影像組學(xué)為放射科醫(yī)師提供了新工具和新手段，以實(shí)現(xiàn)對(duì)病人更精確的個(gè)性化診斷和治療。本文著重介紹影像組學(xué)的方法框架及技術(shù)進(jìn)展，在頭及頸部疾病診療中的應(yīng)用現(xiàn)狀，現(xiàn)存問題和未來發(fā)展。

1 影像組學(xué)的方法框架及技術(shù)進(jìn)展

影像組學(xué)是計(jì)算機(jī)輔助診斷和檢測(cè)系統(tǒng)的自然擴(kuò)展[2]，但兩者有一定區(qū)別，計(jì)算機(jī)輔助診斷和檢測(cè)系統(tǒng)旨在檢測(cè)和診斷病灶，而影像組學(xué)明確地側(cè)重從數(shù)字圖像中提取大量定量特征，將這些數(shù)據(jù)放置在共享數(shù)據(jù)庫(kù)中并隨后進(jìn)行處理，旨在開發(fā)決策支持工具。影像組學(xué)的方法步驟包括[2]：(1)獲取影像數(shù)據(jù)；(2)識(shí)別感興趣的區(qū)域；(3)進(jìn)行圖像的分割；(4)特征提取和選擇；(5)使用這些特征建立數(shù)據(jù)庫(kù)；(6)利用這些數(shù)據(jù)，同時(shí)可以結(jié)合其他信息如人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床信息、伴隨疾病、基因組數(shù)據(jù)來開發(fā)分類器以預(yù)測(cè)結(jié)果。

近年來影像組學(xué)利用機(jī)器學(xué)習(xí)或統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行特征的分類[2]，機(jī)器學(xué)習(xí)的算法有很多，包括支持向量機(jī)(support vector machines)、隨 機(jī) 森 林(random forest)、k 最 近 鄰(knearest neighbors)等，其中深度學(xué)習(xí)[3](deep learning)是目前機(jī)器學(xué)習(xí)中最活躍的領(lǐng)域之一，因?yàn)樗芨玫乩酶呔S數(shù)據(jù)集，通過培訓(xùn)和多層復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，抓住數(shù)據(jù)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network)是圖像分析中最常見的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)。

2 影像組學(xué)在頭及頸部疾病診療中的應(yīng)用

影像組學(xué)通過計(jì)算機(jī)技術(shù)，對(duì)醫(yī)學(xué)影像圖像中的大量生物學(xué)信息進(jìn)行深度挖掘，并進(jìn)一步的判斷分析，可用于頭頸部疾病診斷及鑒別診斷、治療方案的選擇、療效監(jiān)測(cè)和評(píng)估預(yù)后等多方面。

2.1 在頭及頸部疾病的診斷及鑒別診斷

Wu等[4]收集了206例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的CT增強(qiáng)圖像，通過核主成分分析法和隨機(jī)森林方法提取了670 個(gè)放射學(xué)特征，用以區(qū)分高分化、中分化和低分化的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，結(jié)果受試者工作特征曲線下的面積(the area under the receiver operating characteristic curve，AUC)為0.96，準(zhǔn)確度達(dá)到了92%。van den Burg等[5]對(duì)梅尼埃病患者和特發(fā)性不對(duì)稱感音神經(jīng)性聽力損失患者內(nèi)耳進(jìn)行了高分辨率T2WI MRI 掃描，定量分析了兩者的影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的圖像特征存在于內(nèi)耳迷路的所有子結(jié)構(gòu)中。Seidler 等[6]將紋理分析用于雙能CT 多能量虛擬單色圖像數(shù)據(jù)集，區(qū)分頭頸部鱗癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)、淋巴瘤、炎癥性或正常淋巴結(jié)，將淋巴結(jié)分為惡性(即頭頸部鱗癌轉(zhuǎn)移或淋巴瘤)和良性的準(zhǔn)確度、敏感度和特異度均超過91%。Brown 等[7]前瞻性地利用紋理分析對(duì)甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)分類，將26 例患者的術(shù)前DWI 圖像作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)，篩選出21 個(gè)紋理特征建立模型，分類準(zhǔn)確度為94.7%，敏感度92%，特異度96%。Fruehwald-Pallamar 等[8]從標(biāo)準(zhǔn)MRI 序列的圖像中提取紋理特征，發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)的T1WI 包含最相關(guān)的紋理信息，可用于腮腺多形性腺瘤及腺淋巴瘤之間的鑒別，以及腮腺的良性腫塊和惡性腫塊之間的鑒別。Park 等[9]從21 例口咽鱗狀細(xì)胞癌患者和6 例惡性淋巴瘤患者的動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI 圖像中提取直方圖特征，在ROC分析中血管外細(xì)胞外間隙容積比(Ve)的峰度對(duì)判別兩種癌癥價(jià)值最高。已有研究表明影像組學(xué)對(duì)頭及頸部疾病的診斷及鑒別診斷有重要臨床應(yīng)用價(jià)值，可以提高診斷準(zhǔn)確率。

2.2 在頭及頸部疾病療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后的應(yīng)用

Zhang 等[10]采集了113 例晚期鼻咽癌患者的T2WI 及T1 增強(qiáng)數(shù)據(jù)，提取出970 個(gè)特征，選用LASSO 方法選擇了8 個(gè)與晚期鼻咽癌進(jìn)展顯著相關(guān)的特征，探索了影像組學(xué)在預(yù)測(cè)晚期鼻咽癌患者進(jìn)展的潛在可能性。Zhai 等[11]試圖建立并驗(yàn)證一種基于影像組學(xué)的治療前預(yù)測(cè)模型，以識(shí)別頭頸部鱗癌患者的病理淋巴結(jié)在放療后是否有殘留或者復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示三個(gè)臨床特征和兩個(gè)放射學(xué)特征是獨(dú)立的預(yù)后因素，并將定量放射學(xué)特征與臨床常用特征相結(jié)合建立預(yù)測(cè)模型，可以在治療前識(shí)別出具有高失敗風(fēng)險(xiǎn)的淋巴結(jié)以期進(jìn)行強(qiáng)化治療。Bologna 等[12]建立并測(cè)試了幾種基于放射學(xué)的鼻竇癌誘導(dǎo)化療反應(yīng)預(yù)測(cè)模型，從患者的T1WI、T2WI、ADC 圖像中分別提取了放射學(xué)特征并訓(xùn)練模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)基于ADC 圖像特征的預(yù)測(cè)模型表現(xiàn)更好。Sheikh等[13]采集了266例頭頸癌放療患者的腮腺和下頜下腺CT和MRI T1WI增強(qiáng)圖像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利用影像組學(xué)方法可以預(yù)測(cè)放射性口腔干燥癥的發(fā)生。Bogowicz等[14]定量分析放化療后的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌CT 圖像，計(jì)算出包括基于形狀，強(qiáng)度，紋理和小波變換的17種CT放射特征，分別建立Cox和Logistic回歸模型預(yù)測(cè)其局部控制情況和人乳頭狀瘤病毒水平，認(rèn)為CT 圖像密度不均勻可能表明放化療后腫瘤的局部控制性能降低，而HPV陽(yáng)性的腫瘤較HPV陰性的腫瘤CT 圖像上密度分布更均勻。Bogowicz 等[15]另一項(xiàng)研究運(yùn)用接受放化療的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的CT 和18F-FDG PET圖像數(shù)據(jù)，分別訓(xùn)練了CT，PET 和PET-CT 組合三種放射學(xué)模型，結(jié)果表明CT 密度更均一的腫瘤和FDG 攝取高的集中區(qū)域預(yù)后較好，但基于CT 的預(yù)測(cè)高估了不良預(yù)后驗(yàn)證隊(duì)列中的局部控制率，因此建議基于18F-FDG PET 圖像數(shù)據(jù)建立局部控制模型。Mo 等[16]從113 例下咽癌患者CT 平掃和增強(qiáng)圖像中提取特征，建立了一個(gè)基于放射學(xué)的模型來預(yù)測(cè)進(jìn)行放化療的下咽癌患者的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，該模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中均表現(xiàn)良好。以上研究表明，影像組學(xué)包含的疾病信息可用于選擇臨床治療方式及監(jiān)測(cè)臨床療效，有助于對(duì)不同癌癥的患者制訂更為精準(zhǔn)的治療方案。

2.3 在頭及頸部腫瘤基因表型及分子標(biāo)記物的應(yīng)用

腫瘤的發(fā)生通常與遺傳物質(zhì)的改變有關(guān)，這些改變常對(duì)分子表達(dá)產(chǎn)物和編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)生一定影響，影像組學(xué)認(rèn)為微觀的改變將造成影像圖像包含的特征發(fā)生改變?；诨蚪M學(xué)和影像表型之間的關(guān)系，近期的癌癥研究出現(xiàn)了一個(gè)新興的研究方向—影像基因組學(xué)(radiogenomics)[17]，其價(jià)值在于提供附加的定量診斷信息以支持組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，可為患者制訂更完善的治療方案。在磁共振成像中，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表現(xiàn)出強(qiáng)烈的表型特征，如壞死、水腫、對(duì)比增強(qiáng)和腫瘤體積，Grossmann 等[18]利用影像基因組學(xué)分析腫瘤表型特征與分子通路之間的內(nèi)在聯(lián)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)壞死和腫瘤體積與免疫反應(yīng)途徑和細(xì)胞凋亡有關(guān)，對(duì)比增強(qiáng)則與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和蛋白質(zhì)折疊過程有關(guān)，水腫主要用于體內(nèi)平衡和細(xì)胞循環(huán)途徑，同時(shí)也是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase 1，IDH1)的狀態(tài)與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生、治療和預(yù)后密切相關(guān)，Yu等[19]從110例腦膠質(zhì)瘤患者的T2-FLAIR 圖像中提取并量化了671 個(gè)特征，通過改進(jìn)的遺傳算法選擇了110 個(gè)特征，分類IDH1 準(zhǔn)確度為80%，敏感度為83%，特異度為74%，認(rèn)為影像組學(xué)是利用傳統(tǒng)MRI 圖像非侵入性地估計(jì)IDH1 突變狀態(tài)的潛在有用方法。Dang 等[20]從16 例口咽鱗狀細(xì)胞癌患者的MRI 圖像中提取篩選了7 個(gè)重要紋理特征，創(chuàng)建預(yù)測(cè)模型評(píng)估腫瘤抑制蛋白p53 狀態(tài)，準(zhǔn)確度達(dá)到81.3%，表明通過影像組學(xué)確立腫瘤生物標(biāo)志物，來指導(dǎo)治療和了解預(yù)后的良好前景。目前，影像基因組學(xué)對(duì)于腦膠質(zhì)瘤研究較多，而對(duì)其余的頭頸部腫瘤研究較少，在今后工作中，應(yīng)增加影像基因組學(xué)在頭頸部腫瘤中的應(yīng)用，為種類繁多的頭頸部疾病提供更多相關(guān)的指導(dǎo)性建議。

2.4 影像組學(xué)利用深度學(xué)習(xí)在頭及頸部疾病的應(yīng)用

深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的一個(gè)分支，利用多層網(wǎng)絡(luò)對(duì)原始圖像輸入數(shù)據(jù)形成的復(fù)雜模式進(jìn)行評(píng)估。近年來使用最廣泛的深度學(xué)習(xí)是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)，仿生人類大腦神經(jīng)元連接，從原始輸入開始將信息依次層層傳遞到更高、更抽象的級(jí)別，自動(dòng)分析學(xué)習(xí)信息。目前深度學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域中取得的進(jìn)展相當(dāng)引人注目，在圖像采集和重建、圖像區(qū)域識(shí)別、圖像分割、圖像特征提取等方面都變現(xiàn)出優(yōu)越的性能和巨大的潛力。

Pereira等[21]基于CNN探索了腦膠質(zhì)瘤的自動(dòng)分割方法，考慮到網(wǎng)絡(luò)中的權(quán)重較小，采用小的3×3 卷積核，不僅可以防止過度擬合，還可以設(shè)計(jì)更深的體系結(jié)構(gòu)，該團(tuán)隊(duì)還研究了強(qiáng)度歸一化作為預(yù)處理步驟，結(jié)果Dice 系數(shù)腫瘤及瘤周水腫、瘤體、增強(qiáng)區(qū)域的分別為0.88、0.83、0.77。Diamant 等[22]通過基于頭頸部鱗癌患者治療前的CT 圖像，訓(xùn)練一個(gè)CNN 來預(yù)測(cè)其治療效果，與應(yīng)用于同一患者隊(duì)列的傳統(tǒng)放射學(xué)框架相比，該方法在預(yù)測(cè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面的AUC 為0.88，將基于CNN的模型與之前的模型相結(jié)合時(shí)，AUC 提高到了0.92。Lu 等[23]探索了一個(gè)新的基于深度學(xué)習(xí)的框架來幫助阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)的早期診斷，從MRI 和FDG-PET 圖像中獲得大腦的結(jié)構(gòu)和功能測(cè)量數(shù)據(jù)，利用多模態(tài)和多尺度的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來分類AD患者，對(duì)臨床疑似AD的患者分類敏感度為94.23%，對(duì)非癡呆人群分類的特異度為86.3%，在1～3年內(nèi)和3 年轉(zhuǎn)化成AD 的輕度認(rèn)知障礙患者分類準(zhǔn)確度分別達(dá)86.4%、82.4%。Hazlett 等[24]基于深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)對(duì)具有家族性高自閉癥風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒進(jìn)行前瞻性MRI 腦成像研究，發(fā)現(xiàn)在2歲時(shí)被診斷為自閉癥的高危嬰兒中，在6～12個(gè)月時(shí)皮質(zhì)表層區(qū)域的過度擴(kuò)張先于12～24 個(gè)月時(shí)的腦容量過度增長(zhǎng)，這些結(jié)果表明自閉癥患兒早期的大腦變化發(fā)生在自閉癥行為首次出現(xiàn)之前，利用深度學(xué)習(xí)算法預(yù)測(cè)2 歲時(shí)高危兒童的自閉癥診斷敏感度為88%。Hosseini-Asl 等[25]利用三維深度監(jiān)督自適應(yīng)CNN 方法進(jìn)行阿爾茨海默病的預(yù)測(cè)，該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以顯示從大腦圖像中捕捉的阿爾茨海默病生物標(biāo)志物的一般特征，適應(yīng)不同的領(lǐng)域數(shù)據(jù)集，并通過改進(jìn)的微調(diào)方法對(duì)受試者進(jìn)行準(zhǔn)確分類。

深度學(xué)習(xí)強(qiáng)大的計(jì)算能力可以處理復(fù)雜的多模態(tài)數(shù)據(jù)，在高維度醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)中自動(dòng)提取和學(xué)習(xí)特征，不需要人為干預(yù)。相較于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)方法，深度學(xué)習(xí)不需要對(duì)輸入的數(shù)據(jù)進(jìn)行太多的處理，可以自動(dòng)分析提取信息，但是需要大樣本量來進(jìn)行數(shù)據(jù)訓(xùn)練，目前深度學(xué)習(xí)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病應(yīng)用較多，而在頭頸疾病的應(yīng)用較少。

3 影像組學(xué)在頭及頸部疾病診療中的問題及展望

影像組學(xué)通過計(jì)算機(jī)技術(shù)，可以對(duì)超聲、CT、PET-CT、MRI圖像進(jìn)行非侵入性定量信息挖掘，在頭及頸部常見疾病的診斷、治療和預(yù)后方面取得了部分成果。查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，影像組學(xué)在頭及頸部疾病的研究相對(duì)較少，主要集中在胸部、腹部疾病，國(guó)外影像組學(xué)研究主要基于MR 成像，而國(guó)內(nèi)影像組學(xué)在頭及頸部疾病的研究更少。上述研究存在一些不足之處，如：(1)MRI 掃描儀器、掃描參數(shù)不盡相同，導(dǎo)致結(jié)論不盡一致；MRI 掃描費(fèi)時(shí)，價(jià)格較貴，各級(jí)醫(yī)院不能常規(guī)掃描，不易推廣。(2)研究樣本量相對(duì)較小，所得結(jié)果可能會(huì)有一定偏倚。(3)國(guó)內(nèi)應(yīng)用CT 影像組學(xué)研究，主要采用紋理分析的方法，該方法提取影像組學(xué)特征較少；基于深度學(xué)習(xí)的計(jì)算方法將是影像組學(xué)的發(fā)展方向之一。頭頸部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，CT、MRI 分辨率有限，以及同病異影、異病同影的困擾，對(duì)于頭頸部諸多疾病早期診斷、鑒別診斷明顯不足，而不同腫瘤在表型、生理和基因組水平上具有高度異質(zhì)性，在圖像上可表現(xiàn)出數(shù)千數(shù)萬個(gè)可測(cè)量特征，影像組學(xué)能對(duì)圖像信息進(jìn)行深層次挖掘，為頭頸部疾病的診斷、治療、預(yù)后提供更多指導(dǎo)性建議。作為一種新興的研究方法，經(jīng)過多中心、大樣本地反復(fù)檢驗(yàn)和提煉，找到經(jīng)過驗(yàn)證的、可靠的生物標(biāo)志物，是未來影像組學(xué)發(fā)展的重要方向，為精準(zhǔn)醫(yī)療打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。