魯忠燕，張皓，岳夢穎，孫碧霞，駱伊麗

作者單位：1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科，蘭州730000

據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)2018 年發(fā)布的全球癌癥發(fā)病率和死亡率估計值顯示，乳腺癌發(fā)病率高居女性惡性腫瘤首位，也是女性惡性腫瘤死亡的主要原因，且其發(fā)病率、死亡率正在上升[1-2]。在我國，乳腺癌發(fā)病率為女性惡性腫瘤第一位，死亡率為第五位[3]。乳腺癌嚴(yán)重威脅女性健康，影像學(xué)檢查可幫助臨床早期診斷、指導(dǎo)治療及監(jiān)測預(yù)后。近年來，由于磁場強度的增加、多通道相控陣乳腺線圈的應(yīng)用及膽堿復(fù)合物(tCho)的絕對定量，氫質(zhì)子磁共振波譜成像(proton-magnetic resonance spectroscopic，1H-MRS)在乳腺癌的診療過程中將發(fā)揮更大作用[4]。

1 MRS成像原理

MRS 基于MRI 和化學(xué)位移原理，是目前唯一能夠無創(chuàng)檢測活體組織內(nèi)化學(xué)物質(zhì)的功能磁共振成像技術(shù)[5]。在外加磁場激發(fā)下，體素內(nèi)原子核弛豫特征發(fā)生改變(化學(xué)位移)，具體表現(xiàn)為能量和相位的變化，這種變化被感應(yīng)器所接收，信號經(jīng)變換顯示為波譜圖。同一種原子核在不同化合物中的化學(xué)位移不同，具有不同的共振頻率，其共振峰在波譜圖中的位置不同，可以據(jù)此分辨不同化合物。

MRS非侵入性檢測代謝物，可對乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展進行評估[6]。目前乳腺癌MRS 相關(guān)研究使用的原子大多是1H、31P，但由于31P-MRS 旋磁比是1H-MRI 的40%，敏感度僅為1H-MRI 的6%，要獲得較好的信噪比需要較大的病灶興趣容積，限制了31P-MRS在乳腺癌的應(yīng)用[7]。因此1H-MRS是大多數(shù)乳腺癌研究的首選方法。

2 1H-MRS在乳腺良、惡性病變鑒別診斷中的研究進展

2.1 1H-MRS檢測脂質(zhì)診斷乳腺癌

在沒有水和脂肪抑制的情況下獲得的波譜圖提供了感興趣區(qū)乳腺組織內(nèi)水和脂肪含量的信息，而抑制后得到的圖譜提供了tCho的信號。正常乳腺組織的MRS圖譜主要由脂肪引起的共振組成，而乳腺惡性腫瘤組織中脂質(zhì)含量降低，MRS 圖譜由水共振占主導(dǎo)，并且其測得的水脂比升高[8-9]。在一項對比研究[10]中顯示，tCho 濃度及水脂比均是診斷乳腺惡性腫瘤的良好指標(biāo)，但是tCho 濃度具有更高的診斷效能。除此之外，脂質(zhì)代謝物濃度在乳腺良惡性病變中存在差異，脂質(zhì)代謝物定量評估可能為乳腺癌的診斷提供新的非侵入性方法[11]。與良性病變和正常乳腺組織相比，惡性腫瘤的脂肪分?jǐn)?shù)顯著降低，良性病變與正常乳腺組織之間的脂肪分?jǐn)?shù)無明顯差異[12]。

2.2 1H-MRS檢測tCho診斷乳腺癌

乳腺1H-MRI 主要檢測感興趣區(qū)組織tCho 的含量，膽堿是細胞膜磷脂代謝的成分之一，主要功能是參與細胞膜的運輸及擴散，tCho含量高低反映了乳腺上皮細胞的代謝水平，含量升高表明細胞膜合成增加或細胞增殖加快。乳腺癌細胞增殖旺盛，tCho 含量升高。乳腺癌tCho 峰位于3.14～3.34 ppm處，是一個含有多種膽堿化合物(如游離膽堿、磷酸膽堿、甘油磷酸膽堿)的廣泛復(fù)合峰[13]，Stanwell 等[14]優(yōu)化光譜采集后，將其定于3.22 ppm 處，并認為其信號來自于磷酸膽堿。在Bilal Ahmadani 等[15]的研究中，通過定性分析tCho 峰，對可疑乳腺病變中乳腺癌的診斷敏感度和特異度分別為90.62%和94.44%。盡管在上述研究中，定性分析tCho 峰診斷乳腺癌得到了較理想的診斷效能，然而1H-MRS 檢測到tCho 峰并不是乳腺癌的特異性標(biāo)志物，而可能是高代謝活性的指標(biāo)，有研究表明[16]，在哺乳期婦女及某些良性腫瘤中也可能檢測到tCho峰，因此tCho峰定性分析診斷乳腺癌特異性有限。

定性研究的局限性促使研究者進行定量研究。目前關(guān)于乳腺病變的tCho 峰定量研究分為半定量研究和絕對定量研究，半定量研究止于評估目標(biāo)代謝物信號幅度，而絕對定量研究則根據(jù)所選參照物將目標(biāo)代謝物信號幅度換算成具體含量。Sodano等[17]通過tCho定量評估，用于診斷乳腺癌的tCho閾值為0.8 mmol/L，敏感度＞95%。此外，有研究表明使用tCho 信噪比有助于區(qū)分乳腺良惡性病變，并且將tCho 信噪比≥2作為惡性腫瘤的診斷臨界值，可以提高診斷準(zhǔn)確性[18]。

2.3 1H-MRS聯(lián)合其他序列診斷乳腺癌

除單獨研究1H-MRS 對乳腺癌的診斷效能之外，目前更多研究探尋1H-MRS聯(lián)合其他磁共振成像序列進行多參數(shù)成像對乳腺癌的診斷。1H-MRS 聯(lián)合動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI)診斷乳腺癌的敏感度和特異度均大于二者單獨診斷乳腺癌時的敏感度和特異度。此外，1H-MRS顯示出對DCE-MRI陰性乳腺癌的補充診斷能力，多項研究表明，在DCE-MRI陰性時，添加DWI和1H-MRS在確定乳腺癌的最終診斷中起著重要作用[13,19-20]。然而在另一項早期的研究中卻得出了相反的結(jié)論，Aribal 等[21]提出結(jié)合DCE-MRI，DWI和1H MRS進行多參數(shù)成像不能改善，甚至可能降低乳腺MRI 的診斷準(zhǔn)確性，也指出可以通過權(quán)衡降低敏感度來提高特異度，但還沒有為這些技術(shù)的結(jié)合使用設(shè)置一個方便的算法。

3 1H-MRS對乳腺癌分期和預(yù)后評估的研究進展

3.1 腫瘤侵襲性評估

1H-MRS 可以提供乳腺癌生物學(xué)信息并預(yù)測腫瘤侵襲性。Galati 等[22]的研究結(jié)果顯示，tCho 峰的存在與較高的腫瘤分級，較大的Ki-67 值和較大的病變大小之間的關(guān)聯(lián)存在統(tǒng)計學(xué)意義，不過他們也指出此結(jié)論需要在標(biāo)準(zhǔn)化大規(guī)模研究中得到驗證。除了tCho 之外，研究者也探尋了其他MRS 可檢測到的標(biāo)志物與乳腺癌生物學(xué)信息之間的關(guān)聯(lián)。與雌激素受體陽性或(和)孕激素受體陽性患者相比，雌激素受體陰性或(和)孕激素受體陰性狀態(tài)患者的脂肪分?jǐn)?shù)較高，人表皮生長因子受體-2 陽性腫瘤的脂肪分?jǐn)?shù)顯著高于人表皮生長因子受體-2 陰性腫瘤[12]。乳腺惡性腫瘤組織中升高的甘氨酸、乳酸水平均與較差的預(yù)后相關(guān)，且高濃度的甘氨酸水平可能在人表皮生長因子受體-2 過表達的腫瘤中更為常見，Ⅲ級浸潤性導(dǎo)管癌腫瘤組織中的乳酸濃度顯著高于Ⅱ級浸潤性導(dǎo)管癌[23-24]。

3.2 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)評估

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的評價對于乳腺癌的分期和治療意義重大，不僅可以降低淋巴結(jié)清掃術(shù)后的并發(fā)癥，并且有助于選擇最優(yōu)治療方案，非侵入性評價可以減少不必要的穿刺活檢。研究表明[25-26]，在乳腺癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中甘油磷酸膽堿、磷酸膽堿等代謝物水平顯著增高，且轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)較正常淋巴結(jié)含有更少的不飽和脂肪酸，顯示了1H-MRS 在檢測轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)方面的潛力。同時tCho 水平與乳腺癌的淋巴結(jié)狀態(tài)有關(guān)，在tCho＜2.4 mmol/L時，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[17]。

4 1H-MRS對乳腺癌新輔助化療早期療效評估的研究進展

4.1 傳統(tǒng)MRI序列評估乳腺癌新輔助化療早期療效的局限性

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可以降低癌癥的發(fā)展階段，提高保乳手術(shù)的成功率，NAC 后病理完全緩解(pathological complete remission，PCR)的病人有更好的無病生存率[27]。監(jiān)測乳腺癌患者對特定NAC 方案的早期治療反應(yīng)有助于避免無效化療相關(guān)副作用并提高NAC 的成本效益。DCE-MRI 可評估腫瘤的大小和體積，這是用于評估NAC 后腫瘤反應(yīng)的最常見指標(biāo)。但是，僅使用DCE-MRI 評估治療反應(yīng)存在局限性。DCE-MRI可能會由于腫瘤周圍壞死、多處分散的病灶或腫瘤炎性反應(yīng)等原因?qū)е赂吖懒四[瘤大小，也可能由于某些化療藥物的抗血管作用、殘留病灶很小的局部體積效應(yīng)等原因?qū)е碌凸懒四[瘤的大小[28]，并且有研究表明，在NAC 后的首次隨訪中無法確定腫瘤大小的顯著變化。DCE-MRI 的局限性促使研究人員探索其他MRI技術(shù)，如1H-MRS和DWI，以提高乳腺癌NAC反應(yīng)監(jiān)測的準(zhǔn)確性。

4.2 1H-MRS評估乳腺癌新輔助化療早期療效的獨特優(yōu)勢

1H-MRS將比DCE-MRI及DWI更早檢測到NAC后腫瘤的早期反應(yīng)，在六個治療周期的NAC 中，第二個周期治療結(jié)束后，1H-MRS 即可檢測到腫瘤早期反應(yīng)，并顯示出對腫瘤最終反應(yīng)的預(yù)測能力[29]。當(dāng)有效的NAC 后腫瘤細胞遭到破壞，細胞增殖減少，代謝下降，tCho 水平降低，NAC 后有效組大部分表現(xiàn)為tCho 峰消失，部分表現(xiàn)為tCho 峰下降[30]。Bayoumi 等[27]測量NAC 前后膽堿信噪比，結(jié)果顯示，NAC 后膽堿信噪比降低，PCR 與非PCR 之間膽堿信噪比下降截止點為1.95，同時聯(lián)合1H-MRS 和DCE-MRI 進行綜合評估預(yù)測NAC 后PCR 的預(yù)測準(zhǔn)確性高達95.1%，遠高于DCE-MRI 的預(yù)測準(zhǔn)確性。也有研究表明，結(jié)合臨床病理標(biāo)準(zhǔn)的tCho 基線測量可以預(yù)測曲線下面積較高的非PCR，且tCho 定量預(yù)測PCR 對三陰性乳腺癌更為敏感[31]。在一項對比研究中顯示，1H-MRS 對乳腺癌患者PCR 的早期預(yù)測表現(xiàn)出與脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像相當(dāng)?shù)男阅躘32]。

在最近的研究中，Tong 等[33]運用MRS 對乳腺癌患者化療相關(guān)的認知障礙進行了研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)部分核團的某些代謝物濃度與認知障礙相關(guān)的部分臨床評分量表具有相關(guān)性，如雙側(cè)后扣帶回中N-乙酰天冬氨酸含量與聽覺-語言學(xué)習(xí)測試評分變化呈正相關(guān)，同時聯(lián)合能反映腦白質(zhì)完整性的擴散張量成像，有望能早期準(zhǔn)確評估化療相關(guān)的認知障礙，從而可以更全面地對一個化療方案做出評價。

5 不足與展望

(1)帶電離子對比劑對1H-MRS 敏感度有不利影響，注射對比劑后得到的乳腺病變MRS 波譜圖中的膽堿峰值會下降，從而影響乳腺癌診斷及NAC 后早期治療反應(yīng)的評估等。Kawai等[34]建議在注射對比劑之前進行圖像采集，并嘗試通過非對比增強圖像(DWI 與脂肪抑制T2 加權(quán)序列結(jié)合)對病灶進行定位，但是35%患者的感興趣區(qū)放置在了靶病灶之外。由于定位需求，目前大多數(shù)1H-MRS 研究是在對比劑注射后進行的，這意味著其敏感度可能欠佳。除此之外，影響1H-MRS 敏感度的因素還包括磁場強度及均勻性、設(shè)備壓水、壓脂性能等。(2)1H-MRS 空間分辨力低，小病灶內(nèi)的tCho 很難被檢測到，大多數(shù)乳腺癌1H-MRS 研究不包括小于10 mm 的病變，因此限制了1H-MRS 在表征小病變和早期乳腺癌診斷中的適用性[13]。(3)大規(guī)模定量測定tCho較困難，目前許多研究結(jié)論要在標(biāo)準(zhǔn)化大規(guī)模研究中得到驗證存在困難，在短時間內(nèi)，很難得到統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在Bolan 等[35]進行的臨床多中心研究中就提到由于在多中心臨床實驗中獲取定量乳腺MRS 的技術(shù)挑戰(zhàn)，只有28%的合格病例可用于主要分析，從而導(dǎo)致統(tǒng)計功效大大降低，使得他們的研究不足以準(zhǔn)確評估早期MRS 測量預(yù)測NAC反應(yīng)的能力。

盡管乳腺1H-MRS 研究尚有許多不足與困難，但從目前的研究看來，1H-MRS展示了降低多參數(shù)MRI圖上可疑病變等級和對乳腺癌患者分期以改善患者管理的能力，具有對DCE-MRI陰性乳腺癌的補充診斷能力和評估乳腺癌NAC 后早期療效的獨特優(yōu)勢。將來如果能解決相關(guān)的技術(shù)難題，將使1H-MRS 應(yīng)用前景更加廣闊。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。