李紅巖，侯振江，劉建鳳，陳云霞

(1.滄州醫(yī)學高等?？茖W校醫(yī)學技術(shù)系，河北 滄州 061001； 2.滄州醫(yī)學高等專科學校甲狀腺疾病研究所 滄州市甲狀腺疾病工程技術(shù)研究中心，河北 滄州 061001； 3.滄州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 滄州 061001)

T細胞是淋巴細胞中數(shù)量最多、功能最復雜的一類細胞，主要包括CD4+T細胞和CD8+T 2類細胞，在細胞免疫中起重要作用，并協(xié)助體液免疫應答[1-2]。依據(jù)在免疫應答中的功能不同，T淋巴細胞主要包括輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)、調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cell，Treg細胞)、效應性T細胞和細胞毒性T細胞等。Th細胞受抗原刺激未分化前是所有Th細胞亞群的共同前體，稱為Th前體細胞，具有多向分化能力，其主要功能是調(diào)節(jié)免疫應答反應，刺激B細胞合成并分泌抗體。Th前體細胞經(jīng)不同細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，可分化為Th1、Th2、Th17和Treg細胞等CD4+T細胞亞群，Th1細胞通過分泌白細胞介素(interleukin,IL)-2、干擾素(interferon，IFN)等炎癥細胞因子，抑制B細胞的功能，介導細胞免疫，增強吞噬細胞的抗感染免疫。Th2細胞通過分泌IL-4、IL-6等細胞因子，促進B細胞分化并產(chǎn)生抗體，介導體液免疫反應。Th1和Th2細胞失衡曾被認為是自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)的主要發(fā)病機制。近年來，Th17和Treg細胞作為兩種新型的CD4+T細胞亞群，已成為炎癥反應調(diào)控的研究熱點[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)和吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的發(fā)生發(fā)展均與Th17和Treg細胞及其細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的異常有關(guān)[4]?，F(xiàn)就Th17/Treg細胞及其細胞因子在神經(jīng)系統(tǒng)AID中的研究進展予以綜述，以探索診療和防治的新途徑。

1 Th17/Treg細胞及其分化調(diào)節(jié)

1.1Th17/Treg細胞因子及功能 Th17細胞是一種新近發(fā)現(xiàn)的CD4+T細胞亞群，其分化途徑和功能與Th1、Th2細胞不同，具有IL-23依賴性，以特異性分泌高水平IL-17為特征。Th17細胞能分泌IL-17、IL-6、IL-21、IL-22和腫瘤壞死因子-α等細胞因子，其中IL-17是最重要的細胞因子。IL-17家族由IL-17A～F 6個結(jié)構(gòu)相似的細胞因子和IL-17受體A～E 5個受體組成，其中IL-17A主要由CD4+T細胞(即Th17細胞)分泌，通常所說的IL-17是指IL-17A，IL-17A與IL-17F具有50%的同源性，其結(jié)構(gòu)、功能有諸多相似性，且在適應性免疫反應中，CD4+Th17細胞能同時分泌IL-17A和IL-17F，而IL-17B、IL-17C、IL-17D和IL-17E(IL-25)廣泛表達于其他細胞。IL-17受體在體內(nèi)廣泛表達，與IL-17結(jié)合介導信號傳遞發(fā)揮相應的生物學效應。

Treg細胞是一類能調(diào)節(jié)多種免疫功能的T細胞亞群，包括天然Treg細胞和誘導性Treg細胞，其主要功能是抑制其他效應性T細胞的活化，誘導免疫耐受，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。Treg細胞能分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)，兩者共同誘導Treg細胞不斷分化，或通過直接的細胞接觸抑制效應性免疫細胞的活化、增殖，發(fā)揮免疫負調(diào)控作用，維持機體的免疫平衡[5]。Treg細胞不僅能分泌IL-10、TGF-β等細胞因子，還高表達IL-2受體，后者與IL-2競爭性結(jié)合，阻止IL-2對其他T細胞的分化增殖，同時IL-2還能使Treg細胞叉頭框轉(zhuǎn)錄因子P3(forkhead box P3，F(xiàn)oxP3)高表達[6]。IL-35是繼IL-10和TGF-β之后由Treg細胞分泌的新型抗炎因子，較IL-10和TGF-β具有更強的免疫學功能，可抑制T細胞的增殖、分化，誘導生成具有抑制活性更強的新型Treg細胞35，發(fā)揮免疫負調(diào)控作用[7]。新型Treg細胞35能特異性分泌IL-35，后者是誘導感染性耐受的關(guān)鍵細胞因子，能有效抑制T細胞的分化增殖，阻止炎癥的發(fā)生發(fā)展。

Th17和Treg細胞起源于同一類CD4+T細胞，先由Th前體細胞分化為中間細胞，其后的分化方向主要取決于微環(huán)境中細胞因子的種類。TGF-β能介導T細胞的分化，添加IL-6后向Treg細胞的分化中止，轉(zhuǎn)向Th17細胞分化。因此，IL-6對T細胞的分化起關(guān)鍵作用。Th17和Treg細胞具有相反的作用，前者阻礙免疫耐受，后者促進免疫耐受，兩者組成除Th1/Th2細胞以外相對較為獨立的另一組細胞網(wǎng)絡。在正常情況下，Th17/Treg細胞的分化維持動態(tài)平衡，預防炎癥性疾病的發(fā)生[8]。轉(zhuǎn)錄因子和信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)通路在Th17/Treg細胞的分化過程中起至關(guān)重要的作用。視黃酸受體相關(guān)孤兒受體(retinoic acid receptor-related orphan receptors，ROR)γt是調(diào)控Th17細胞分化方向所必需的重要轉(zhuǎn)錄因子[9]，可誘導Th17細胞的分化增殖，并分泌炎癥因子IL-17。無論體內(nèi)Th17細胞介導的炎癥反應，還是體外誘導Th17細胞的分化，均需要RORγt的參與。FoxP3是Treg細胞分化及功能調(diào)控的特異性轉(zhuǎn)錄因子，也是目前Treg細胞最好的特異性分子標志物，在Treg細胞的分化增殖和功能調(diào)節(jié)方面起主要作用[10]。FoxP3持續(xù)高表達是Treg細胞(CD4+CD25+)的典型特征，因此CD4+CD25+FoxP3標志的Treg細胞被認為是最能代表Treg細胞的一種細胞亞群[11]。RORγt和FoxP3的表達水平在一定程度上反映了Th17/Treg細胞的活躍程度[12]，兩者的平衡改變決定了Th17和Treg細胞的分化偏移，參與了AID的發(fā)生發(fā)展[13]。

1.2Th17/Treg細胞的分化調(diào)節(jié) Th17細胞與Treg細胞的關(guān)系密切而復雜，兩者的分化與調(diào)節(jié)受諸多因素的影響，且在一定條件下可以相互轉(zhuǎn)化。

1.2.1細胞因子和轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控 低水平的TGF-β和IL-6通過激活RORγt轉(zhuǎn)錄因子，使初始CD4+T細胞分化為Th17細胞。TGF-β與IL-6共同作用，可誘導幼稚CD4+T細胞RORγt的高表達，及其向Th17細胞分化，并分泌IL-17。Th17細胞由CD4+T細胞分化后，即開始分泌IL-21，進一步促進其增殖分化，后者與TGF-β共同對Th17的擴增起協(xié)同作用。由于IL-6的存在，Treg細胞的分化受到一定抑制。此外，大劑量的IL-6、IL-21還可使已分化的Treg細胞轉(zhuǎn)化為Th17細胞，說明免疫細胞分泌的促炎細胞因子TGF-β和IL-6共同參與Th17細胞的分化[14]。單獨存在的TGF-β，不僅使初始T細胞分化為Treg細胞，還可拮抗轉(zhuǎn)錄因子RORγt，誘導FoxP3表達，使初始T細胞分化為Th17細胞。而單獨存在的TGF-β并不能誘導初始T細胞分化為Th17細胞。因此，初始CD4+T細胞的分化方向主要取決于RORγt/FoxP3之間的平衡。TGF-β是Th17細胞分化必需的細胞因子，通過誘導產(chǎn)生RORγt，促進CD4+T細胞向Th17細胞分化，在不同的細胞因子環(huán)境下，CD4+T細胞可分化為促炎Th17細胞。IL-23作為IL-12家族的新成員，主要通過刺激Th17細胞分泌的細胞因子(如IL-17A和IL-17F)發(fā)揮作用。IL-23能維持Th17細胞的穩(wěn)態(tài)和擴增，促進持續(xù)分泌IL-17A。自分泌的IL-12可使Th17細胞的活化進一步放大，再通過IL-23發(fā)揮作用，最終完成并穩(wěn)定Th17細胞的分化。IL-6、IL-1β、IL-21和IL-23協(xié)同誘導CD4+T細胞轉(zhuǎn)化為Th17細胞，TGF-β還可通過誘導FoxP3高水平表達，拮抗RORγt的促分化作用，抑制Th17細胞的分化。另外，IL-4、IL-25、IL-35和IFN-γ等對Th17細胞的分化也有抑制作用。

1.2.2STAT通路的調(diào)控 STAT通路參與Th17細胞的分化調(diào)節(jié)過程。IL-6、IL-21、IL-23能激活下游信號轉(zhuǎn)導通路，誘導Th17細胞表面IL-23受體的表達，進一步維持Th17細胞功能。初始CD4+T細胞分別經(jīng)STAT3和STAT5通路介導向Th17細胞和Treg細胞分化，通過兩者的競爭性抑制分別激活RORγt受體和FoxP3受體，影響CD4+T細胞的分化方向。在TGF-β作用下，視黃酸通過Smad3通道上調(diào)FoxP3，抑制IL-6和IL-23受體的表達，減少CD4+T細胞IFN調(diào)節(jié)因子，促進CD4+T細胞分化為Treg細胞。缺氧誘導因子-1可通過誘導FoxP3泛素化或蛋白酶降解，正向調(diào)控STAT3通路，使初始CD4+T細胞分化為Th17細胞，抑制向Treg細胞的分化。IL-2是Th17細胞分化的主要抑制因子，其首先活化STAT5，繼而使RORγt表達顯著減少，抑制RORγt活性和Th17細胞分化。同時，IL-2還可使STAT5的酪氨酸磷酸化，直接與IL-17基因啟動子結(jié)合，抑制IL-17的表達。IL-27是Th17細胞發(fā)育的抑制因子，STAT1參與IL-27的抑制由IL-6和TGF-β誘導Th17細胞的發(fā)育及分化效應。在Th17細胞的分化過程中，IL-6和TGF-β通過啟動STAT3途徑誘導RORγt和RORα的表達，促進Th17細胞的分化。IL-6可抑制Treg細胞的生成，促進CD4+T細胞向Th17細胞分化[15]。

1.2.3樹突狀細胞(dendritic cell，DC)和其他抗原呈遞細胞(antigen presenting cell，APC)的調(diào)控 DC和APC產(chǎn)生的IL-23在維持Th17細胞生存和功能方面起主要作用。Treg細胞通過與細胞毒性T細胞相關(guān)抗原4、程序性細胞死亡配體1和誘導共刺激分子等效應性T細胞表面配體的結(jié)合，抑制效應性T細胞的活性和功能，降低機體的免疫力。Foxp3+T細胞利用穿孔素的依賴機制，降低DC的存活率，并涉及FoxP3+T細胞與APC的直接接觸。CD25+是活化天然Treg細胞最基本的特征分子，未成熟的T淋巴細胞通過與主要組織相容性復合體或抗原肽相結(jié)合，激活CD25+分子表達，進而發(fā)育成具有免疫抑制功能的CD4+Treg細胞[16]。分泌IL-10的CD4+T細胞表面也表達淋巴細胞活化基因3，其以高親和力與主要組織相容性復合體Ⅱ結(jié)合，抑制DC的活化和T細胞的功能。Treg細胞表面的細胞毒性T細胞相關(guān)抗原4呈高水平表達，可減少活化T細胞的數(shù)量，下調(diào)DC表面CD80、CD86的表達[17]。Treg細胞表面分子通過與APC表面的誘導共刺激分子結(jié)合被激活，消減共刺激信號，抑制APC的作用，從而發(fā)揮免疫抑制作用。以糖蛋白A為主的重復序列能表達于活化的天然Treg細胞表面，誘導TGF-β前體的活化，使天然Treg細胞發(fā)揮免疫抑制作用[18]。上述研究表明，細胞間接觸也參與了Th17/Treg細胞的分化與功能調(diào)節(jié)。

2 Th17/Treg細胞與神經(jīng)系統(tǒng)AID

2.1Th17/Treg細胞與MG MG是由乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AchR)抗體(acetylcholine receptor anti-body，AchR-Ab)介導細胞免疫參與的神經(jīng)系統(tǒng)AID[19]，主要累及神經(jīng)-肌肉接頭突觸后膜AChR的獲得性肌疲勞和肌無力，具有病情重、易復發(fā)和死亡率高等特點，是世界性難治疾病之一。MG的發(fā)病涉及遺傳、免疫及胸腺異常等諸多因素。以往認為，MG的發(fā)病與Th1/Th2細胞及其細胞因子有關(guān)，Th1/Th2細胞因子失衡導致B細胞產(chǎn)生大量自身抗體占主導地位。由Th1細胞產(chǎn)生的IFN-γ能促進B細胞成熟并輔助AchR-Ab的產(chǎn)生和對AChR的免疫損傷，加速MG的發(fā)展。隨著研究的不斷深入，單純Th1/Th2細胞失衡的理論不足以解釋MG的發(fā)病機制。Masuda等[20]證實，Th17細胞參與Th1/Th2細胞因子的調(diào)節(jié)，通過促進B細胞合成并分泌大量自身免疫性抗體，加速MG的發(fā)病，Th17細胞在MG發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用，而Treg細胞能抑制Th17細胞的功能。MG的病理過程與實驗性自身免疫性MG(experimental autoimmune myasthenia gravis，EAMG)晚期非常相似，特征為Th17細胞和IL-17水平明顯升高。在雌性Lewis大鼠EAMG晚期的脾臟中，IFN-γ、IL-17和Th1、Th17細胞增加，且隨Th17細胞數(shù)量增加，高水平的IL-17使EAMG加重。這說明在MG發(fā)生發(fā)展過程，高水平的IL-17和Th17細胞可能發(fā)揮關(guān)鍵作用。Th17細胞參與EAMG的自身免疫過程[21]，其數(shù)量改變與MG患者AchR-Ab滴度和病情程度呈正相關(guān)[22]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，全身型MG患者外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)中Th17細胞明顯增加，并與血清AchR-Ab水平相關(guān)[23]。金迪等[24]報道，MG患者外周血IL-17和RORγt信使RNA(messenger RNA，mRNA)的表達水平均明顯高于對照者，且IL-17水平與MG的嚴重程度呈正相關(guān)(r=0.867)。推測RORγt mRNA可能是MG的特異性轉(zhuǎn)錄因子，高水平的IL-17可能參與了MG的發(fā)病過程。伴胸腺瘤的MG患者PBMC中Th17細胞、IL-17 mRNA和血清IL-17水平均明顯升高，RORγt、IL-23和IL-1-β mRNA表達上調(diào)，且Th17細胞與血清AchR-Ab水平呈正相關(guān)，而非胸腺瘤MG患者Th17細胞數(shù)量與對照者比較差異無統(tǒng)計學意義[25]，提示胸腺瘤引起的免疫功能紊亂可能與Th17細胞的改變密切相關(guān)，IL-23和IL-1-β可能是參與誘導Th17細胞分化和自身穩(wěn)定的主要因子。因此，Th17細胞數(shù)量增加可能引起免疫耐受失衡，引發(fā)MG等AID的發(fā)生。但也有MG患者Th17細胞數(shù)量與對照者比較差異無統(tǒng)計學意義的報道，可能與MG病情的嚴重程度、是否伴有胸腺異常及胸腺瘤的類型等有關(guān)。因此，進一步研究Th17細胞在MG發(fā)病中的作用，有助于MG的早期診斷和療效觀察。

張曉燕等[22]報道，MG患者血清抗AchR-Ab滴度明顯高于對照者，且與Th17細胞數(shù)量呈正相關(guān)。IL-21是目前公認的由Th17細胞分泌的細胞因子[26]，可促進Th17細胞的增殖與分化，IL-21水平越高，Th17細胞水平越高。Th17細胞分泌的IL-17可輔助B細胞，促進致病性AchR-Ab的產(chǎn)生，參與MG的發(fā)病過程，提示Th17細胞通過與B細胞的相互作用，可能為治療MG提供新的作用靶點。Gradolatto等[27]報道，MG患者胸腺組織中IL-17、IL-17相關(guān)基因和IL-23受體過表達，外周血中Th17細胞、IL-17和IL-1水平均明顯升高[28]。肖君等[29]發(fā)現(xiàn)，兒童MG患者血清Th17相關(guān)細胞因子IL-23、IL-12/23p40及IL-17A水平均明顯高于對照者。張超逸等[30]用流式細胞術(shù)檢測胸腺瘤合并MG患者的Th17細胞、IL-17、IL-21和AchR-Ab水平，并進行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胸腺瘤合并MG患者血漿IL-17、IL-21、AchR-Ab水平均顯著高于單純胸腺瘤患者和對照者，且Th17細胞數(shù)量與IL-17、IL-21水平呈正相關(guān)。而單純胸腺瘤患者與對照者比較差異無統(tǒng)計學意義，提示Th17細胞通過分泌IL-17促進MG的發(fā)生。Th17細胞分泌的IL-17，進一步促進AchR-Ab的合成，誘導B細胞的耐受缺失[31]。Treg細胞分泌的IL-10、TGF-β及FoxP3可維持自身免疫耐受，其功能異常在MG的發(fā)病中起重要作用，可能與FoxP3表達缺失，影響Treg細胞的分化和功能有關(guān)。FoxP3能直接作用于RORγt，抑制Th17細胞的發(fā)育，其缺失程度與MG的嚴重程度相關(guān)[32-33]。合并胸腺瘤的MG患者胸腺組織中CD4+T細胞產(chǎn)生的IL-17高表達，輔助B細胞增殖分化為漿細胞，合成AChR抗體，與突觸后膜的AChR發(fā)生免疫應答并大量破壞，使突觸后膜的信息傳遞發(fā)生障礙，從而導致MG的發(fā)生，提示IL-17在合并胸腺瘤的MG患者組織中的高表達啟動了自身免疫應答。IL-17與MG的關(guān)系密切，并在誘導MG的發(fā)病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。方學君等[33]研究強肌健力方對Th17/Treg平衡的影響時發(fā)現(xiàn)，各劑量組MG大鼠模型TGF-β、FoxP3的表達水平均顯著提高(P<0.05)，RORγt、IL-17A表達水平降低(P<0.01)，說明強肌健力方可能通過促進初始CD4+T細胞分化為Treg細胞，增加FoxP3、TGF-β的表達，抑制向Th17細胞分化及RORγt和IL-17A的表達，對大鼠產(chǎn)生治療作用。因此，針對Th17細胞和IL-17建立可行的免疫治療靶點，有望為MG的治療提供新途徑。

2.2Th17/Treg細胞與MS MS是一種由T細胞介導、免疫耐受紊亂所致的遲發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘炎癥性疾病，以中青年居多，臨床表現(xiàn)為乏力、共濟失調(diào)等，出現(xiàn)一系列認知障礙，若未及時干預，可影響其自理能力，給患者家庭造成嚴重的經(jīng)濟負擔[34]。目前，MS的發(fā)病機制尚不明確，感染、免疫、遺傳和環(huán)境等因素在MS發(fā)病中起主要作用[35]。以往認為，MS的發(fā)病主要與Th1、Th2細胞功能紊亂有關(guān)，其中Th1細胞異常升高是MS發(fā)病的主要免疫機制。Ravyn等[36]發(fā)現(xiàn)，實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)小鼠體內(nèi)Th1細胞增加，自分泌IL-12水平升高，提示Th1細胞參與發(fā)病。但清除IL-12或阻斷IL-12與其受體的結(jié)合，小鼠仍易感染EAE[37]。EAE是目前研究MS理想的動物模型，其發(fā)病過程與MS高度相似，證實Th17細胞可能是MS重要的致病因素，在MS發(fā)病過程中發(fā)揮主要作用，并與病情惡化程度呈正相關(guān)。EAE大鼠腦和脊髓組織中有大量的炎癥細胞浸潤，血管周圍形成炎癥細胞套，呈典型的EAE病理改變[38]。

Th17細胞在MS發(fā)病中起重要作用，參與的細胞因子主要有IL-6、IL-23、IL-21等[39]。Th17細胞減少的小鼠不易感染EAE，尤其體內(nèi)IL-6、IL-23缺乏，EAE的發(fā)病程度明顯減輕。EAE小鼠的病情進展與IL-17、IL-6水平呈正相關(guān)[40]，IL-17缺陷或IL-17受體封閉后，小鼠對EAE不敏感。EAE小鼠體內(nèi)Th17細胞和IL-17水平升高[41]。MS患者腦組織中Th17細胞明顯增加，IL-17A基因過表達，且Th17細胞較Th1細胞更容易通過血腦屏障，促進其他免疫細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Th17細胞能加速血腦屏障的破壞，通過分泌IL-17和IL-22等細胞因子，促使炎癥性CD4+T細胞的募集，加速Th17細胞向MS病變部位的遷移，加快MS病情的進展[42]?；顒悠贛S患者腦病變組織中，IL-17+T細胞和IL-17水平均明顯高于靜止期。MS患者腦脊液中，IL-17水平和DC內(nèi)IL-23的表達水平以及PBMC中Th17細胞、IL-17 mRNA、IL-17、IL-6、IL-23水平均明顯高于對照者[43]。李丹[44]發(fā)現(xiàn)，MS患者Th1、Th17細胞及Th17/Treg比值和IFN-γ、IL-17A水平均顯著升高，而Treg細胞和IL-4、IL-10水平顯著降低。上述研究表明，Th17細胞、Th17/Treg比值、IL-6和IL-23等細胞因子參與MS的發(fā)病過程，并與MS病情的嚴重程度密切相關(guān)，且Th17細胞增多與功能增強具有一致性，檢測其變化有利于MS診斷和治療，針對MS靶向下調(diào)Th17細胞和上調(diào)Treg細胞，糾正Th17/Treg比例失衡，可為MS提供新的治療方案。但Th17細胞表達上調(diào)和Treg細胞表達下調(diào)的機制尚有待于進一步探討。

2.3Th17/Treg細胞與GBS GBS是介于廣泛且嚴重的交感和副交感神經(jīng)功能障礙，以急性全自主神經(jīng)和軀體神經(jīng)軸索損害為特征的急性運動性軸索神經(jīng)病之間的一組疾病譜系[45]，是以神經(jīng)根和周圍神經(jīng)脫髓鞘病變及小血管周圍巨噬細胞和淋巴細胞浸潤為特征的AID，也是引起急性肢體遲緩性癱瘓最常見的原因之一，目前的主要治療手段為血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白，部分患者留有后遺癥或預后不良，嚴重影響生活質(zhì)量。依據(jù)發(fā)病原因、病理改變和臨床表現(xiàn)進行分類，GBS以急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根病最為常見，還包括急性運動軸索性神經(jīng)病、急性運動感覺軸索性神經(jīng)病等，其發(fā)病原因諸多，發(fā)病機制尚不完全清楚。自身免疫和(或)感染后免疫反應共同參與GBS的發(fā)病過程，細胞免疫和體液免疫介導的分子模擬學說可能是GBS發(fā)病的最重要機制之一[46]。TGF-β可誘導Th17細胞分化，并具備調(diào)節(jié)Treg細胞免疫耐受的作用，Th17和Treg細胞共同維持免疫平衡。GBS患者的CD4+CD25-T細胞經(jīng)過IFN-γ處理，可誘導其向誘導性Treg細胞轉(zhuǎn)變。

實驗性自身免疫性神經(jīng)炎(experimental autoimmune neuritis，EAN)是目前公認的研究GBS的動物模型，IFN-γ在GBS和EAN的發(fā)病過程中可能發(fā)揮重要作用[47]。EAN大鼠體內(nèi)IL-17、IL-23蛋白及mRNA表達水平均顯著高于對照大鼠，并與病情的嚴重程度呈正相關(guān)，發(fā)病高峰期淋巴結(jié)和脾臟IL-17和RORγt高表達[48]。RORγt和IL-23是Th17細胞分泌的重要因子，Th17細胞合成并分泌IL-17和IL-23的增加可能對EAN的發(fā)生發(fā)展起一定作用。GBS患者PBMC中Th17細胞數(shù)量顯著增高，血清和腦脊液中IL-17A水平升高[49]。證實Treg細胞在GBS/EAN過程中起重要的保護作用，與分泌抑制性細胞因子，抑制CD4+T增殖與分化，維持機體的免疫耐受和免疫穩(wěn)態(tài)有關(guān)，其數(shù)量減少或功能抑制參與GBS的發(fā)生發(fā)展過程。上述研究表明，Th17/Treg細胞平衡紊亂，即Th17細胞增加和Treg細胞減少，在GBS/EAN的發(fā)病機制中起重要作用。

有證據(jù)顯示，F(xiàn)oxp3+Treg細胞能減弱EAE的免疫應答，GBS患者PBMC中CD4+CD25+細胞數(shù)量和比例均減少。如王浩[50]發(fā)現(xiàn)，GBS患者PBMC中CD4+CD25+CD127-/CD4+T細胞數(shù)量明顯低于對照者，而經(jīng)典型與變異型比較差異無統(tǒng)計學意義，提示Treg細胞數(shù)量減少或功能障礙參與GBS的發(fā)生發(fā)展過程。用血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白治療GBS病情穩(wěn)定期，PBMC中Treg細胞的數(shù)量明顯高于急性期，而FoxP3的表達和Treg細胞的免疫抑制功能無明顯變化。上述研究表明，GBS患者Th17細胞功能亢進和(或)Treg細胞功能低下，Th17/Treg細胞失衡是誘發(fā)GBS發(fā)病的重要因素之一，但具體的免疫學機制仍需進一步探討。

3 小 結(jié)

Th17/Treg細胞的發(fā)現(xiàn)，打破了以往Th1/Th2細胞介導自身免疫效應機制的認識，其細胞及其相關(guān)因子和轉(zhuǎn)錄因子的相互作用和影響，構(gòu)成了復雜的免疫網(wǎng)絡體系，在維持機體免疫穩(wěn)態(tài)、免疫耐受和預防AID的發(fā)生等方面起重要作用。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學和臨床醫(yī)學研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)Th17/Treg細胞比例變化和功能障礙是AID發(fā)病的關(guān)鍵因素，證實兩者的平衡失調(diào)與神經(jīng)系統(tǒng)AID的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[51-52]。通過對Th17/Treg細胞比值的干預，使其處于平衡狀態(tài)，為AID的治療開辟新途徑，對發(fā)病機制的探討和治療策略的拓展具有重要的現(xiàn)實意義。隨著免疫學、分子生物學和檢驗醫(yī)學技術(shù)的迅猛發(fā)展，人類必將會揭示機體免疫調(diào)節(jié)的精準機制，認識AID的病理基礎(chǔ)，找到更為有效的免疫治療靶點，發(fā)現(xiàn)新的免疫治療方案，為神經(jīng)系統(tǒng)AID的防治發(fā)揮巨大作用。