袁貫平，江志敏，馬冬，潘梓春，丁穎，謝德榮*

FOLFIRINOX 方案和AG 方案是目前晚期胰腺癌一線治療的主流方案［1］，Ⅲ期隨機(jī)臨床的資料顯示 FOLFIRINOX 方案中位生存期 11.1 個(gè)月［2］，AG 方案中位生存期 8.5 個(gè)月［3］，從數(shù)值看似乎FOLFIRINOX 方案優(yōu)于AG 方案，但由于研究間的基線資料不同，不能將研究間的結(jié)果直接進(jìn)行比較。因此有學(xué)者采用網(wǎng)絡(luò)Meta 分析的方法，間接對(duì)這兩個(gè)方案進(jìn)行了比較［4］，認(rèn)為FOLFIRINOX 方案療效優(yōu)于目前臨床常用的所有方案，與AG 方案相比，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降21%。但是臨床實(shí)踐中不可能完全按Ⅲ期臨床研究的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)收治患者，劑量也會(huì)根據(jù)病人的實(shí)際情況作出各種各樣的調(diào)整，這樣Ⅲ期臨床研究的結(jié)果不一定能在真實(shí)世界中完全重復(fù)［5］。真實(shí)世界臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，認(rèn)為FOLFIRINOX 方案和AG 方案療效相等［6］，但該系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在一些不足。我們開(kāi)展FOLFIRINOX 方案和AG 方案一線治療晚期胰腺癌的多中心觀察性研究，研究目的是總結(jié)經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

病例資料來(lái)源于廣東省人民醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院腫瘤科、中山大學(xué)附屬第一院腫瘤科、廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院以及中山市人民醫(yī)院腫瘤科。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2016 年1 月至2020 年6 月，在各中心住院治療、病理診斷為胰腺癌；②無(wú)手術(shù)根治治療指征；③未接受其它抗癌治療的初治患者，年齡大于18 歲，體能狀態(tài)評(píng)分（performance status，PS）小于或等于2 分，骨髓像或血像正?？赡褪芑?；④預(yù)計(jì)生存期大于3 個(gè)月，使用 FOLFIRINOX 方案或 AG 方案的一線治療；⑤有完整生存資料，簽署知情同意書。合并其它腫瘤或接受放射治療、免疫治療、撤回知情同意書、未完成一個(gè)周期化療的患者被排除

患者接受的化療方案均為目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，兩個(gè)方案均為CSCO 推薦的晚期胰腺癌一線治療方案，所有藥物均未超適應(yīng)證使用，是臨床常規(guī)治療的一部分，患者也簽署化療知情同意書。所有治療均符合現(xiàn)行的胰腺癌診療常規(guī)，沒(méi)有明顯違反倫理規(guī)范。

1.2 治療方法

一線化療方案為FOLFIRINOX方案或AG方案，具體采用的化療方案由各中心醫(yī)生根據(jù)患者的實(shí)際情況與患者討論后決定。FOLFIRINOX 方案劑量可以根據(jù)實(shí)際情況作出調(diào)整，臨床調(diào)整較多的是將氟尿嘧啶400 mg/m2靜脈推注取消、伊立替康由 180 mg/m2降為 160 mg/m2、奧沙利鉑 85 mg/m2。

1.3 觀察指標(biāo)

主要觀察終點(diǎn)指標(biāo)為總生存（OS），定義為一線化療開(kāi)始至患者死亡、或末次隨訪時(shí)間；次要觀察終點(diǎn)指標(biāo)疾病無(wú)進(jìn)展生存（PFS），定義為一線化療開(kāi)始至患者疾病進(jìn)展、死亡、或末次隨訪時(shí)間，以最先發(fā)生事件為準(zhǔn)?；€資料的CA199 水平。其他觀察指標(biāo)包括有效率、不良反應(yīng)等。但該研究多數(shù)病例為回顧性觀察性研究，可能存在復(fù)查時(shí)間點(diǎn)不統(tǒng)一、不良反應(yīng)記錄不全等情況，因此對(duì)其他觀察指標(biāo)未作硬性規(guī)定。

表1 治療方案

1.4 數(shù)據(jù)錄入及核查

各中心人員一同嚴(yán)格按制定的病例納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選患者，錄入數(shù)據(jù)包括研究中心的名稱、住院號(hào)、年齡、性別、PS 評(píng)分、原發(fā)腫瘤部位、基線資料的CA199 水平、開(kāi)始化療時(shí)間、化療方案及劑量、化療周期數(shù)、疾病進(jìn)展時(shí)間、二線化療方案、死亡時(shí)間或末次隨訪時(shí)間、有效率、不良反應(yīng)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

PS評(píng)分、腫瘤原發(fā)部位、有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，年齡等計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，CA199 采用Z檢驗(yàn)，生存資料檢驗(yàn)采用K-M，有大于25%理論頻數(shù)小于5 的使用fisher 檢驗(yàn)。以P≤0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有統(tǒng)計(jì)均通過(guò)統(tǒng)計(jì)軟件SPSS Statistics Version 21.0 實(shí)現(xiàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的基線資料

2016 年 1 月～2020 年 6 月，五個(gè)中心共納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)病例62 例，均為各中心連續(xù)病例。末次隨訪時(shí)間為2020 年10 月31 日。按一線化療方案分為FOLFIRINOX 方案組和AG 方案組，因資料缺項(xiàng)較多，無(wú)法錄入病理確診到開(kāi)始一線化療的時(shí)間等基線資料。部分基線資料見(jiàn)表2。兩組基線資料基本均衡，F(xiàn)OLFIRINOX 組年齡（54.65±7.694）歲較 AG 組（58.19±11.461）歲年輕；PS 評(píng)分 0～1 分占比較 AG 組占比高；胰體、尾部選擇FOLFIRINOX 組化療的比例（76.9%）較AG組（69.4%）高，但差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組基線資料基本均衡。

表2 兩組病例部分基線資料

2.2 療效比較

2.2.1 總生存（OS）比較 根據(jù)一線化療方案的不同，分為FOLFIRINOX 方案組和AG 方案組。FOLFIRINOX 方案組中位 OS 為 13 個(gè)月（95%CI：7.5～18.5），AG 方案組中位 OS 為 11 個(gè)月（95%CI：9.9～12.1），兩者差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.202）。如圖1 所示。

圖1 FOLFIRINOX 方案組與AG 方案組的OS 曲線圖

2.2.2 疾病無(wú)進(jìn)展生存（PFS）比較 根據(jù)一線化療方案的不同，F(xiàn)OLFIRINOX 方案組 PFS 為 10 個(gè)月（95%CI：9.1～10.8），AG 方案組中位為 11 個(gè)月（95%CI：7.4～14.6），兩者差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.132）。如圖2 所示。

圖2 FOLFIRINOX 方案組與AG 方案組的PFS 曲線圖

因該研究多數(shù)病例為回顧性研究，療效評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)不統(tǒng)一，多數(shù)為患者出現(xiàn)癥狀或體征后才給予復(fù)查；檢查方法也不一致，有CT 檢查、MR 檢查、B 超檢查等，相當(dāng)多的患者與基線資料的檢查方法不一致；療效評(píng)價(jià)全部為研究者評(píng)價(jià)，沒(méi)有經(jīng)過(guò)獨(dú)立的第三方評(píng)價(jià)。因此有可能人為地高估了PFS 時(shí)間。因此，對(duì)兩方案PFS 的比較結(jié)果的解讀必須注意這種可能性。

2.2.3 序貫治療 一線接受FOLFIRINOX 方案、二線接受AG 方案化療的病例有5 例，反之有6 例，納入分析總共11 例。前者中位OS 為13 個(gè)月（95%CI：6.6～19.4），后者為11 個(gè)月（95%CI：10.2～12.1）。因例數(shù)較少未作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但兩者95%CI 基本重疊，推測(cè)療效相似。如圖3。

圖3 FOLFIRINOX方案組或AG方案序貫治療OS曲線圖

2.2.4 CA199水平與療效相關(guān)性 將收集的CA199數(shù)值，提取中位數(shù)190.5 U/mL，當(dāng)CA199 大于等于190.5 U/mL 時(shí)，對(duì)比 FOLFIRINOX 方案組和 AG 方案組的OS 曲線圖，我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFIRINOX 方案組中位 OS 為 13 個(gè)月，95%CI（8.1～17.9），AG 方案組中位 OS 為 11 個(gè)月，95%CI（10.4～11.6），Log-Rank檢驗(yàn)P 值為0.214，兩者差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖 4。當(dāng) CA199 小于 190.5 U/mL 時(shí)，F(xiàn)OLFIRINOX方案組中位 OS 為 10 個(gè)月，95%CI（4.1～15.9），AG方案組中位 OS 為 13 個(gè)月，95%CI（10.4～15.6），Log-Rank 檢驗(yàn)P 值為0.524，兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖5。可見(jiàn)，以CA199 中位數(shù)為截點(diǎn)，似乎無(wú)法預(yù)測(cè)療效。

當(dāng)CA199 大于或等于正常值 59 倍（CA199＞=2065 U/mL）時(shí)，F(xiàn)OLFIRINOX 方案組共4 例，AG 方案組共 7 例，AG 組 OS 中位數(shù)為 10.2 m，F(xiàn)OLFIRINOX 組OS 中位數(shù)為3.5 m。當(dāng)CA199 大于或等于正常值59 倍時(shí)，似乎選擇AG 方案比FOLFIRINOX方案更為合適；而CA199 低于或等于35 U/mL，F(xiàn)OLFIRINOX 方案似乎更好。如表3。

2.2.5 客觀有效率、不良反應(yīng)比較 因原始記錄缺項(xiàng)較多，放棄進(jìn)行客觀有效率及不良反應(yīng)的分析。

圖 4 CA199 大于等于 190.5 U/mL 時(shí) FOLFIRINOX 方案組與AG 方案組的OS 曲線圖

圖 5 CA199 小于 190.5 U/mL 時(shí) FOLFIRINOX 方案組與AG 方案組的 OS 曲線圖

表3 CA199（U/mL）對(duì)FOLFIRINOX 方案和AG 方案療效預(yù)測(cè)

3 討 論

本研究為多中心真實(shí)世界的觀察性研究，觀察資料的缺項(xiàng)較多，且隨訪時(shí)點(diǎn)、療效評(píng)價(jià)方法不統(tǒng)一，無(wú)法進(jìn)行方案間客觀有效率、不良反應(yīng)的比較，疾病無(wú)進(jìn)展生存資料也可能存在被高估的可能，這的確是真實(shí)的情況。研究的主要觀察終點(diǎn)指標(biāo)為總生存，死亡的時(shí)間或末次隨訪的時(shí)間是確切的，不會(huì)因?yàn)槠渌臋z查時(shí)間、方法不統(tǒng)一而受到影響，因此分析一線不同化療方案的OS 差異，可以部分地回答臨床醫(yī)生關(guān)心的問(wèn)題，因此該研究還是具有一定的臨床意義。

FOLFIRINOX 方案和AG 方案是目前晚期胰腺癌一線治療主流方案［1］，日本真實(shí)世界臨床研究顯示2013 年后，接受AG 方案的患者占所有患者的60.7%，F(xiàn)OLFIRINOX 方案僅占14.4%［7］。似乎更多的臨床醫(yī)生在選擇化療方案上傾向于AG 方案。對(duì)于我們本次研究，62 例連續(xù)病例中36 例應(yīng)用AG 方案，占58%，AG 方案似乎也較為常用。

在納入分析的62 例患者中，兩組的基線資料基本均衡，但FOLFIRINOX 方案組在數(shù)值上看似乎較為年輕、更多的患者PS 評(píng)分為0/1 分，這也反映了臨床醫(yī)生的用藥習(xí)慣，對(duì)于一般情況較好、較年輕的患者會(huì)更多考慮選擇FOLFIRINOX 方案，而對(duì)于年老、一般情況稍差的患者，更多地是選擇AG 方案。盡管AG 方案組似乎有較多的預(yù)后差的因素，但兩組的中位OS 相似（FOLFIRINOX 組中位OS 為13 m，AG 組中位OS 為11 m），生存曲線基本重疊在一起，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.151）。研究結(jié)果支持系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)論［6］?？梢哉J(rèn)為真實(shí)世界研究里，F(xiàn)OLFIRINOX 方案和AG 方案一線治療晚期胰腺癌，療效相似。

總生存時(shí)間受后線治療的影響，所以也必須關(guān)注PFS。但由于前面所討論的原因，本研究的PFS 可能被高估，不能反映真實(shí)的療效，這是客觀事實(shí)。兩組方案的中位PFS 相似（FOLFIRINOX 組中位PFS 為10 m，AG 組中位PFS 為11 m），差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.155），與文獻(xiàn)報(bào)道一致［8-10］。研究結(jié)果也支持FOLFIRINOX 方案和AG 方案一線治療晚期胰腺癌是等效的。

我們的研究結(jié)果提示FOLFIRINOX 方案和AG方案一線治療晚期胰腺癌療效相似，但無(wú)法回答這兩個(gè)方案的用藥順序問(wèn)題。有研究提示［11］，一線應(yīng)用FOLFIRINOX 方案、進(jìn)展后二線應(yīng)用AG方案，其中位OS 為13.65 個(gè)月，而相反的用藥順序，中位OS 則為13.78 個(gè)月，兩組生存曲線幾乎完全交織在一起，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示用藥的順序不影響療效。我們對(duì)其中11 例一線使用FOLFIRINOX 方案、二線應(yīng)用 AG 方案（5 例）或相反（6 例）的患者進(jìn)行分析，結(jié)果也提示兩組生存曲線基本重疊。同樣提示FOLFIRINOX 方案和AG 方案的用藥順序不影響療，兩方案應(yīng)互為一、二線。

雖然FOLFIRINOX 方案和AG 方案一線治療晚期胰腺癌療效相似，用藥順序也不影響療效，但臨床更需要可以預(yù)測(cè)某一化療方案的優(yōu)勢(shì)人群，盡可能做到精準(zhǔn)治療。2019 年 ASCOGI 報(bào)道［12］，基底樣型胰腺癌似乎對(duì)FOLFIRINOX 方案療效較差，但絕大數(shù)醫(yī)院目前無(wú)法根據(jù)組學(xué)分析對(duì)胰腺癌進(jìn)行分類，因此缺乏臨床實(shí)用意義。復(fù)旦大學(xué)對(duì) 2 個(gè)Ⅲ期臨床研究［2，3］的數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘，發(fā)現(xiàn)CA199 的水平與不同化療方案的療效存在一定的關(guān)系［13］。因此建議當(dāng)CA199 的水平正常時(shí)應(yīng)更多選擇FOLFIRINOX 方案，而CA199 異常升高特別是高于正常值59 倍或以上，應(yīng)選擇AG 方案。我們的結(jié)果表明，當(dāng)CA199 高于或等于正常值的59 倍，似乎選擇AG 方案比FOLFIRINOX 方案更為合適（AG 組 OS 中位數(shù)為10.21 m，F(xiàn)OLFIRINOX 組OS 中位數(shù)為3.5 m），但是由于標(biāo)本量太少，仍需擴(kuò)大標(biāo)本量進(jìn)行探討。

本真實(shí)世界觀察性研究，因例數(shù)較少及記錄缺項(xiàng)較多，無(wú)法得出確切的結(jié)論。初步結(jié)果提示FOLFIRINOX 方案和AG 方案一線治療晚期胰腺癌療效相似；用藥順序似不影響療效；CA199 水平用于預(yù)測(cè)不同方案的療效可能有一定幫助，值得進(jìn)一步探討。