張少罡，王 冬，宋 潔，張曉嵐

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 河北 石家莊 050000)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19)為一種新發(fā)病原體感染人體后導(dǎo)致的急性呼吸道傳染病，其病原體為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome corona virus 2, SARS-CoV-2)。從2019年12月至今，COVID-19已成為全球性重大的公共衛(wèi)生事件，造成巨大的社會和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。感染SARS-CoV-2以后，大部分患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽等癥狀，一些患者迅速發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征、急性呼吸衰竭和其他嚴(yán)重并發(fā)癥。但部分患者伴有腹瀉、惡心嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀，甚至少數(shù)患者以腹瀉等不典型癥狀為首發(fā)表現(xiàn)或唯一表現(xiàn)[1-2]。

1 新型冠狀病毒肺炎患者腹瀉概況

COVID-19患者除了發(fā)熱、干咳、乏力等典型的呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)外，還會出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等不典型癥狀， 且出現(xiàn)腹瀉等癥狀的患者更易發(fā)展成為重癥肺炎，而在不典型癥狀中， 腹瀉最為突出，COVID-19患者腹瀉的發(fā)生率在2.0%～49.5%[2-7]。由此可見，腹瀉是COVID-19患者常見的不典型癥狀之一。在各個研究中，患者出現(xiàn)腹瀉的比例不同，可能是由于納入的COVID-19患者的年齡、性別等基本情況不同、肺炎病情輕重不同以及納入的病例數(shù)量不同、不同地域之間的人群差異、病毒毒力不同所導(dǎo)致，還可能與各研究中患者合并不同的基礎(chǔ)疾病、基礎(chǔ)健康狀況不同有關(guān)。因此，COVID-19患者出現(xiàn)的消化系統(tǒng)癥狀是不容忽視的，尤其是腹瀉，需要引起足夠的重視。

COVID-19患者除了有消化系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)外，近半數(shù)(48.1%)患者的糞便中可以檢測到SARS-CoV-2，70.3%的患者在呼吸道標(biāo)本轉(zhuǎn)為陰性后，糞便標(biāo)本中SARS-CoV-2檢測仍為陽性[7]，這表明SARS-CoV-2存在經(jīng)糞口途徑傳播的可能性。但病毒是否能夠繞過呼吸系統(tǒng)直接作用于腸道、糞便病毒載量是否達(dá)到感染標(biāo)準(zhǔn)、糞便病毒在體外留存時間、中間宿主是否存在等問題目前還沒有明確定論，迄今尚不能確定SARS-CoV-2是否可通過糞口途徑傳播。但糞便和胃腸組織學(xué)樣本中SARS-CoV-2的證據(jù)以及與鼻咽拭子相比SARS-CoV-2在糞便中存在的時間更久，強(qiáng)烈表明經(jīng)糞口途徑傳播是可能的，也說明了對疑似患者行糞便標(biāo)本SARS-CoV-2檢測的合理性[7-8]。2020年中國新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)也明確表明雖然經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播是主要傳播途徑，但不能除外在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能。由于在糞便、尿液中可分離到SARS-CoV-2，應(yīng)注意其對環(huán)境污染造成接觸傳播或氣溶膠傳播。因此，盡管呼吸道飛沫傳播和密切接觸傳播是主要的傳播途徑，但消化道很可能是潛在的傳播途徑，臨床醫(yī)生應(yīng)警惕COVID-19患者的腹瀉等消化道癥狀，盡早發(fā)現(xiàn)、識別以消化道癥狀為主的不典型病例，防止COVID-19患者的消化道分泌物造成接觸傳播或氣溶膠傳播，并及時對糞口途徑傳播進(jìn)行預(yù)防和控制。

2 新型冠狀病毒肺炎患者腹瀉的發(fā)病機(jī)制

2.1 病毒感染腸上皮細(xì)胞

SARS-CoV-2與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome corona virus，SARS-CoV)有高度同源性，均為β屬的冠狀病毒，SARS-CoV-2的S蛋白與SARS-CoV的S蛋白相似，可以在細(xì)胞絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)作用下，通過S蛋白與宿主細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II(angiotensinconverting-enzyme Ⅱ, ACE2)蛋白結(jié)合，從而感染宿主上皮細(xì)胞[9-10]。ACE2不僅在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞高表達(dá)，也可在消化道等其他系統(tǒng)的細(xì)胞中表達(dá)，通過數(shù)據(jù)分析確定了肺、心臟、食管、腎、膀胱和回腸為有感染風(fēng)險的器官；明確了II型肺泡上皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、腎近端小管細(xì)胞、回腸和食管上皮細(xì)胞以及膀胱尿路上皮細(xì)胞為易受SARS-CoV-2感染的特定細(xì)胞類型[8,11]。在所有正常組織中，ACE2 mRNA表達(dá)排在前5位的分別是小腸、結(jié)腸、十二指腸、腎臟和膽囊；ACE2蛋白表達(dá)排在前5位的分別是十二指腸、小腸、膽囊、腎臟和睪丸[12]。此外，為COVID-19患者行胃腸鏡檢查時取食管、胃、十二指腸、直腸黏膜組織標(biāo)本并進(jìn)行免疫熒光染色后發(fā)現(xiàn)，ACE2蛋白在胃、十二指腸和直腸上皮的腺細(xì)胞中大量表達(dá)。在組織學(xué)表現(xiàn)上看，食管鱗狀上皮中可見少量淋巴細(xì)胞浸潤；胃、十二指腸和直腸固有層可見大量漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，間質(zhì)水腫，說明病毒感染了胃腸道并引起了腸道的炎性反應(yīng)。該研究還證實了幾乎整個胃腸道都存在SARS-CoV-2的蛋白質(zhì)外殼[8]。以上所述均為SARS-CoV-2感染胃腸道提供了可靠的證據(jù)。此外，根據(jù)中國新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)中提供的病理結(jié)果顯示，食管、胃和腸管黏膜上皮有不同程度變性、壞死和脫落，進(jìn)一步表明SARS-CoV-2可以感染胃腸道并引起胃腸道損傷。出現(xiàn)腹瀉的COVID-19患者糞便常規(guī)和隱血試驗結(jié)果提示其符合病毒性腹瀉的特征[6]。由此可以推斷由于胃腸道上皮的腺細(xì)胞中大量表達(dá)ACE2，SARS-CoV-2可以與胃腸道表達(dá)ACE2的細(xì)胞附著，再通過受體識別，蛋白酶裂解和膜融合等過程，進(jìn)入胃腸道宿主細(xì)胞，導(dǎo)致胃腸道出現(xiàn)漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤、間質(zhì)水腫，被感染的腸道細(xì)胞受損導(dǎo)致吸收不良進(jìn)而出現(xiàn)腹瀉等癥狀。

2.2 腸道菌群失調(diào)

除了病毒感染直接破壞腸道上皮細(xì)胞導(dǎo)致腹瀉，病毒感染還可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)、微生態(tài)紊亂進(jìn)而導(dǎo)致腹瀉。ACE2的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能與腸道內(nèi)的微生態(tài)有關(guān)，ACE2與中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B0AT1相關(guān)聯(lián)，在ACE2突變小鼠的小腸中不存在中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白B0AT1的表達(dá)，從而使得血清中中性氨基酸的水平顯著降低。色氨酸為中性氨基酸當(dāng)中的一種，其可以控制抗菌肽的表達(dá)，而抗菌肽的改變可以影響小腸和大腸的微生態(tài)[13]，當(dāng)SARS-CoV-2感染腸道細(xì)胞以后，部分腸道上皮細(xì)胞功能障礙甚至壞死、脫落，導(dǎo)致ACE2數(shù)量減少或使ACE2突變失去正常功能，中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，影響抗菌肽表達(dá)，腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。此研究還表明，當(dāng)腸道氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙時，可以直接導(dǎo)致機(jī)體營養(yǎng)不良，促進(jìn)腸道炎性反應(yīng)的發(fā)生導(dǎo)致腹瀉。此外，腸道與呼吸道之間存在聯(lián)系，即所謂的“腸-肺軸”，腸道與呼吸道的微生態(tài)改變會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，腸道微生態(tài)改變后通過免疫系統(tǒng)介導(dǎo)炎性反應(yīng)等過程導(dǎo)致呼吸道疾病的發(fā)生或進(jìn)展，這說明當(dāng)患者感染SARS-CoV-2以后，腸道微生態(tài)平衡遭到破壞、腸道菌群失調(diào)從而使呼吸道疾病加重，機(jī)體免疫功能紊亂、促炎因子釋放增多導(dǎo)致腸道炎性反應(yīng)從而導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。因此，對于出現(xiàn)腹瀉的COVID-19患者，可以行糞便涂片檢查了解細(xì)菌的數(shù)量是增多或減少，有無優(yōu)勢菌或真菌，觀察革蘭陽性桿菌、革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌、革蘭陰性球菌4類細(xì)菌的百分比、有無比例倒置等來評定受檢者的菌群狀態(tài)；還可以行糞便培養(yǎng)，觀察有無可以導(dǎo)致腹瀉的致病性細(xì)菌、真菌等；完善甲烷-氫呼氣試驗，根據(jù)試驗結(jié)果判斷有無小腸細(xì)菌過度增殖，綜合判斷患者有無腸道菌群失調(diào)，必要時可行糞便16S-rDNA高通量基因測序分析，確定糞便中菌群分布情況，從而更有針對性的進(jìn)行治療。

2.3 治療藥物相關(guān)性腹瀉

使用抗病毒藥物可能導(dǎo)致患者腹瀉，一項COVID-19住院患者消化系統(tǒng)表現(xiàn)的描述性研究中發(fā)現(xiàn)，55.2%的患者出現(xiàn)腹瀉與服用了奧司他韋(Oseltamivir)和(或)阿比多爾(Arbidol)等藥物有關(guān)[6]。此外，使用抗生素治療也是導(dǎo)致患者腹瀉的原因之一，在納入了1 099例COVID-19患者的研究中，57.5%的患者使用靜脈注射抗生素，此研究中腹瀉的發(fā)生率為3.8%[3]；一項關(guān)于COVID-19的前瞻性研究表明，抗生素為患者最常用的藥物，有64%的患者接受了抗生素治療，該研究中腹瀉的發(fā)生率為8.5%[14]。眾所周知，常見抗菌藥物(大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素類、β內(nèi)酰胺類等)的不良反應(yīng)引起的腹瀉稱抗生素性腹瀉。COVID-19患者在應(yīng)用抗生素治療后，可能由于抗生素的不良反應(yīng)引起抗生素性腹瀉。因此，COVID-19患者在治療過程中出現(xiàn)腹瀉，需要注意可能與抗病毒藥物和抗生素的使用有關(guān)。

2.4 精神心理因素

隨著COVID-19疫情的加重，感染SARS-CoV-2的患者不可避免的產(chǎn)生焦慮、緊張等情緒，甚至嚴(yán)重者可發(fā)展成為抑郁。關(guān)于COVID-19患者心理健康、睡眠狀況的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，COVID-19患者焦慮、抑郁、睡眠障礙的發(fā)生率明顯升高，并且多表現(xiàn)為緊張、焦慮、煩躁、失眠等，此研究中出現(xiàn)腹瀉的COVID-19患者比例為18.7%[5]；還有一篇關(guān)于COVID-19患者緊張焦慮的研究表明，在感染SARS-CoV-2的患者中，焦慮和抑郁是突出的表現(xiàn)，大約2/3的患者有一種或兩種焦慮、抑郁癥狀，此研究中有8.5%的患者出現(xiàn)了腹瀉癥狀[14]。既往研究顯示精神心理因素也可導(dǎo)致腹瀉，推測COVID-19患者由于隔離等因素導(dǎo)致的高度緊張、焦慮抑郁狀態(tài)等可能導(dǎo)致患者交感神經(jīng)興奮，胃腸動力加快，因此不排除合并有腹瀉型腸易激綜合征的可能。

2.5 細(xì)胞因子風(fēng)暴

感染SARS-CoV-2后可能會導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，被SARS-CoV-2感染的細(xì)胞釋放大量的炎性介質(zhì)和趨化因子，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞聚集，其分泌物、細(xì)胞因子、趨化因子等也會促進(jìn)免疫細(xì)胞的積累，促進(jìn)炎性反應(yīng)進(jìn)一步加重[2]。在COVID-19患者的疾病進(jìn)展過程中，細(xì)胞因子風(fēng)暴與急性呼吸窘迫綜合征和肺外多器官功能衰竭的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，患者全身情況較差，機(jī)體整體免疫力降低，病毒感染腸道的幾率增加導(dǎo)致腹瀉等胃腸道癥狀，還可以通過腸-肺軸等機(jī)制使得腹瀉的發(fā)生率增加。

2.6 原發(fā)基礎(chǔ)疾病加重

部分COVID-19患者合并有基礎(chǔ)疾病[2-3]，例如慢性阻塞性肺病、高血壓、冠心病、糖尿病、腦血管病、乙型病毒性肝炎、癌等，這部分患者預(yù)后較差，且更可能發(fā)展為重癥肺炎。還有部分COVID-19患者合并有原發(fā)性腹瀉疾病，如炎性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)，包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)。目前已經(jīng)有關(guān)于IBD患者感染SARS-CoV-2的報道[15]，IBD患者長期使用激素及免疫抑制劑等治療，機(jī)會性感染的風(fēng)險增加，感染SARS-CoV-2的可能性會更大，且IBD患者更容易產(chǎn)生緊張、焦慮等情況，這些精神因素反而會加重疾病的活動、使原發(fā)疾病加重，使得腹瀉的癥狀出現(xiàn)或加重。防止IBD病患者因急性發(fā)作而住院可能是避免患者群體感染SARS-CoV-2的最佳方法。

3 問題與展望

COVID-19患者出現(xiàn)腹瀉的發(fā)病機(jī)制可能與SARS-CoV-2和消化道ACE2相互作用從而破壞上皮細(xì)胞導(dǎo)致腸道損傷、打破腸道菌群平衡及產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)，此外COVID-19患者的精神心理因素、合并的基礎(chǔ)疾病加重及治療過程抗病毒藥物和抗生素等藥物的作用也不容忽視。迄今還不能確定SARS-CoV-2能夠經(jīng)糞口途徑傳播，還有待進(jìn)一步研究。因此，對于COVID-19患者出現(xiàn)腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀需要臨床醫(yī)生高度警惕，及時發(fā)現(xiàn)以免因漏診造成病毒的傳播。治療上注意抗病毒及抗生素類藥物的正確使用，對于腸道菌群失調(diào)的患者加用微生態(tài)制劑，同時兼顧合并的基礎(chǔ)疾病的治療，并及時對患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)。希冀醫(yī)務(wù)工作者加深對COVID-19患者腹瀉的認(rèn)識，更好的了解疾病的發(fā)生機(jī)制，從而更有針對性的治療，提高患者的生存率的同時有效的減少病毒的傳播。