楊柳 楊長(zhǎng)青

食管靜脈曲張破裂出血(Esophageal varices bleeding，EVB)是肝硬化門靜脈高壓癥的一種常見并發(fā)癥，也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，與顯著的發(fā)病率和死亡率有關(guān)。雖然經(jīng)過藥物和內(nèi)鏡的聯(lián)合治療后，EVB的死亡率已從20世紀(jì)80年代的42%降低到到今天的15%～20%，但仍有10%～20%的病例發(fā)生持續(xù)或復(fù)發(fā)性出血[1-2]。然而其他挽救治療措施[如經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)、外科手術(shù)]不可及或沒有時(shí)機(jī)，患者的生命受到嚴(yán)重威脅。直到上個(gè)10年，球囊填塞(Ballon Tamponade, BT)一直是控制頑固性靜脈曲張出血的唯一可用的橋接療法,可控制超過80%患者的初次靜脈曲張出血，但并發(fā)癥的發(fā)生率較高[3]。目前的指南建議使用自膨式食管金屬支架(esophageal self-expanding metallic stents, SEMS)等臨時(shí)性“橋接”療法，直到可以執(zhí)行TIPS等確定的治療方案[4]。本文綜述了近幾年來SEMS在治療難治性靜脈曲張出血研究中的應(yīng)用結(jié)果，為進(jìn)一步的臨床應(yīng)用和研究提供參考依據(jù)。

一、食管靜脈曲張

門靜脈高壓患者由于門靜脈及其屬支血管內(nèi)壓力升高，肝內(nèi)阻力增加，導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)的形成，使得血液從門靜脈流向體循環(huán)，食管靜脈曲張是最常見的門體側(cè)支靜脈通道，大多數(shù)情況下是由晚期慢性肝病引起的[5]。急性靜脈曲張出血是門靜脈高壓癥的嚴(yán)重并發(fā)癥，占門靜脈高壓癥患者上消化道出血的70%[6]。最初為小靜脈曲張，然后以每年5%的速度逐漸擴(kuò)張。靜脈曲張破裂出血的死亡率達(dá) 10%～20%，超過了急性心肌梗死[7-8]。難治性靜脈曲張出血的定義是：在藥物和內(nèi)鏡聯(lián)合治療開始2 h后，持續(xù)出血、嘔血或鼻胃抽吸新鮮血液超過100 mL，或血紅蛋白下降超過3 g/dL[9]。在頑固性和早期再出血死亡達(dá)30%～50%[10]，如此高的死亡率主要取決于門靜脈高壓的嚴(yán)重程度(通過肝靜脈壓力梯度評(píng)估門靜脈壓力梯度)、 肝功能衰竭程度、 合并癥的有無[8]。靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)因素主要包括肝病的嚴(yán)重程度、靜脈曲張的程度和紅色征的有無[11]。另外導(dǎo)致再出血的因素包括肝病的嚴(yán)重程度、首次出血的嚴(yán)重程度、有無腦病存在、腎功能是否受損以及年齡[12]。靜脈曲張出血最有效的預(yù)測(cè)指標(biāo)是靜脈曲張的大小。小靜脈曲張患者每年出血的風(fēng)險(xiǎn)約為5%，但中或大靜脈曲張患者在確診時(shí)每年的出血風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)15%[5]，如果患者失代償或出現(xiàn)紅色征的靜脈曲張，出血率更高。

二、食管靜脈曲張出血的治療現(xiàn)狀

食管靜脈曲張破裂出血是一種危及生命的疾病，需要快速而有效的治療。在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定之后，靜脈曲張出血的最初治療方法是血管活性藥物(特利加壓素、他汀類藥物)、抗生素和內(nèi)鏡治療(曲張靜脈結(jié)扎術(shù)和內(nèi)鏡注射硬化療法)的結(jié)合，這幾種治療的方法目前已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化，大約80%～90%的出血可以得到成功控制[6, 10]，但仍有15%～20%的急性靜脈曲張出血(AVB)患者在5 d內(nèi)無法控制出血或出現(xiàn)早期再出血，這是目前臨床醫(yī)生所面臨的一大挑戰(zhàn)。難治性靜脈曲張出血的定義是：在藥物和內(nèi)鏡聯(lián)合治療開始2 h后，持續(xù)出血、嘔血或鼻胃抽吸新鮮血液超過100 mL，或血紅蛋白下降超過3 g/dL[9]。直到上個(gè)10年，BT一直是控制頑固性靜脈曲張出血的唯一可用的橋接療法。BT治療食管靜脈曲張破裂出血最早出現(xiàn)在1949年[13]，是通過直接壓迫出血的曲張靜脈來達(dá)到止血的目的，出血控制率高達(dá)90%。但BT治療曲張靜脈出血有很大的局限性，約50%的患者在放氣后發(fā)生再出血事件。此外，有超過25%的患者會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥，5%的患者會(huì)出現(xiàn)致命性并發(fā)癥(穿孔、窒息和吸入性肺炎)(6, 10)。雖然TIPS在控制出血方面是有效的，但它們的操作通常不容易且不能立即進(jìn)行，經(jīng)常受到限制。肝性腦病是TIPS最常見的并發(fā)癥，同時(shí)也是TIPS的明確禁忌證。并且對(duì)晚期肝功能衰竭、活動(dòng)性膿毒癥、心肺疾病并存以及伴發(fā)門靜脈血栓形成的患者來說，TIPS的效果不是很好[14]。上述治療方法局限性促使醫(yī)生尋求其他方法來治療難治性食管靜脈曲張出血[5-6, 15]。

三、自膨式覆膜食管金屬支架

根據(jù)第五屆Baveno國(guó)際共識(shí)研討會(huì)，在難治性EVB的情況下，SEMS可能是一種選擇[1]。 SEMS可用于各種食管良惡性疾病，如狹窄、氣管食管瘺、穿孔和賁門失弛緩癥，也有助于控制食管靜脈曲張出血[6]。以前的裸金屬支架被聚四氟乙烯(PTFE)覆膜支架替代，在大多數(shù)的研究中使用的支架是自膨式覆膜食管金屬支架SX-Ella Danis[12, 16]，這是一種可移動(dòng)、可拆卸、完全覆蓋和自我膨脹的鎳鈦金屬支架，邊緣無創(chuàng)，專為靜脈曲張出血而設(shè)計(jì)的食管支架。支架的設(shè)計(jì)遵循BT的基本原理，即利用支架的潛在徑向力壓縮靜脈曲張。盡管第一個(gè)原型在定位過程中需要放射學(xué)指導(dǎo)，但隨后的開發(fā)卻使用了特定的插入裝置繞開了這一缺點(diǎn)[17]。它的兩端和中段都有不透射線的標(biāo)記，可以用普通的胸部X光進(jìn)行監(jiān)測(cè)[8]。支架置入的成功率高，且在食管穿孔和急性出血嚴(yán)重的情況下，也不會(huì)阻礙食管支架的置入[6]。 與傳統(tǒng)的BT僅能放置24 h相比,SEMS可置入時(shí)間更長(zhǎng),可以放置7～10 d，甚至14 d。更長(zhǎng)的保留時(shí)間，對(duì)于將患者安全轉(zhuǎn)移到其他有條件進(jìn)行TIPS的醫(yī)院至關(guān)重要[6, 8, 10]。 并且對(duì)患者來說，食管支架置入術(shù)不需要?dú)夤軆?nèi)插管，允許患者口服食物、藥物以及接受必要的診斷檢查(如內(nèi)鏡檢查)，所以食管支架也比BT更加舒適。此外帶有保護(hù)性壓力閥的SX ELLA Danis支架的設(shè)計(jì)也降低了因食管內(nèi)胃球囊過度膨脹而穿孔的風(fēng)險(xiǎn)[6]。所以目前的指南傾向于使用SEMS而不是BT來治療食管靜脈曲張引起的難治性靜脈曲張出血(VB)[10]。

目前針對(duì)SEMS的研究(主要是回顧性研究)有很多，與之相應(yīng)的針對(duì)該類研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析也有很多，每個(gè)研究采用的分析指標(biāo)或?qū)嶒?yàn)終點(diǎn)不完全一致。Escorsell等[18]最近的一項(xiàng)研究旨在比較傳統(tǒng)的BT和新技術(shù)SEMS在治療頑固性EVB方面的作用。這是目前為止唯一的一項(xiàng)比較BT和SEMS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究表明，與BT相比，SEMS擁有更好的療效和更少的嚴(yán)重不良事件。該研究的食管支架組的出血控制率顯著高于球囊栓塞組(85%：47%)，但支架組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率卻顯著低于球囊組(15%：47%)，治療成功率(在第15天存活，出血得到控制，沒有嚴(yán)重的不良事件)高于球囊栓塞組(66%比20%)，但兩組在6周存活率方面沒有觀察到差異(54%：40%)[18]。 Thomas 等[1]針對(duì)12項(xiàng)研究做了meta分析，結(jié)果表明SEMS置入后24 h內(nèi)出血控制率為96%。此外，Susana等[8]的一項(xiàng)meta分析研究了BT和SEMS兩種治療方法在失血控制短期、中期失敗率方面的差異。BT組控制出血的短期(2～15 d)失敗率為35.5%，中期(6周或30 d)出血控制失敗率為53.4%。支架組短期失敗率為12.7%,中期失敗率為21%，明顯低于BT組的失敗率[8]。

支架置入的成功率很高，絕大多數(shù)SEMS放置都沒有問題，Shao等[6]針對(duì)五項(xiàng)研究的80例患者的meta分析顯示，支架置入成功率96.7%，各研究中心無差異。 Thomas等[1]的研究同樣也表明，SEMS在AVB止血中是一種技術(shù)上可行的方法(成功率為96%)。但即便是成功置入了SEMS，也會(huì)有患者在支架取出后再出血。在Pfisterer等[10]的研究中，35%(7/34)的患者在支架取出后再出血，包括3例立即再出血的患者。在前面提到的meta分析中，支架取出后的再出血率為11%(54例患者中有6例)。Shao等[6]的研究中支架置入再出血率為13.2%。支架取出后再出血是一個(gè)嚴(yán)重的臨床問題，對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后有顯著影響，需要引起重視。

Shao等[6]同時(shí)也針對(duì)與支架置入相關(guān)死亡率作出了分析。支架置入后總死亡率為34.5%，明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療后的6周死亡率(10%～20%)。但這主要基于這樣一個(gè)事實(shí)，大多數(shù)的研究都是在患有嚴(yán)重潛在肝病的高?；颊咧羞M(jìn)行的，大多數(shù)患者(87.4%)死于肝臟或多器官功能衰竭，僅12.6%的患者死于失血過多[6]。Maiwall等[14]首次針對(duì)使用DE支架治療急、慢性肝衰竭合并頑固性靜脈曲張出血的患者進(jìn)行回顧性研究，并將DE支架和TIPS不可行的其他治療方法(SB管、內(nèi)窺鏡方法)進(jìn)行了比較。研究表明，在經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)傾向風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(PRS)篩選后的隊(duì)列中(支架組：隊(duì)列組為22:22)，支架組的出血控制率明顯高于對(duì)照組，且DE支架組與出血相關(guān)的死亡率均顯著降低。這可能與此前所說的唯一的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不符，這是該研究通過PRS匹配分析消除了DE組病情更重的偏差，但偏倚可能仍然以其他形式存在。

此外，與BT相比，SEMS似乎很少發(fā)生穿孔和吸入性肺炎等嚴(yán)重的不良事件，SEMS最常見的不良事件是支架移位，且不伴有再出血、穿孔或梗阻[3]。食管支架移位是指支架從最初放置支架的地方向近端或遠(yuǎn)端移位[6]，因?yàn)槭彻莒o脈曲張出血患者的食管直徑往往比平時(shí)更寬，使得支架能夠向下滑入胃。不同的研究對(duì)支架脫位的發(fā)生率不完全一致，總體在20%～40%之間[6, 8, 10]。盡管支架移位是最常見的并發(fā)癥，但有關(guān)移位后是移除支架還是重新定位的研究還很缺乏。重新定位似乎是有風(fēng)險(xiǎn)的，因?yàn)椴僮骱笥锌赡軐?dǎo)致無法控制出血，并且增加治療費(fèi)用，未來可能會(huì)通過設(shè)計(jì)適合患者大小的支架來降低支架遷移率[19]。

雖然SEMS置入的不良反應(yīng)不那么嚴(yán)重，但它的應(yīng)用也存在一定的局限性。與TIPS一樣，SEMS的置入需要一定程度的專業(yè)知識(shí)，內(nèi)鏡醫(yī)生的臨床專業(yè)知識(shí)和對(duì)操作的熟悉程度可能會(huì)導(dǎo)致不同的結(jié)果。支架置入后還需要重復(fù)內(nèi)鏡檢查移除支架，目前尚不楚支架回收和相關(guān)裝置是否可能導(dǎo)致再出血或黏膜潰瘍。此外，SEMS只是一種橋接療法，很大比例的患者在SEMS移除后最終還需要TIPS治療[1]。

四、小結(jié)

總的來說，大多數(shù)的研究結(jié)果支持在藥物和內(nèi)鏡治療不受控制的AVB患者中更多地使用食管支架。支架置入相對(duì)安全并具有較高的臨床成功率，使得SEMS可能成為一種可以替代BT治療難治性AVB的、更有效更安全的橋接療法。但目前的研究都普遍存在一些局限性：第一，目前的研究中只有一項(xiàng)是比較食管支架和球囊栓塞的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且大多數(shù)都是回顧性的研究，很少是前瞻性觀察。第二，在實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)方面(如出血控制率、再出血發(fā)生率)，各研究之間存在顯著的異質(zhì)性。第三，大多數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究并沒有單個(gè)樣本的完整的數(shù)據(jù)以便進(jìn)行更加詳盡的分析。此外，目前的研究大多數(shù)都是在高?；颊咧羞M(jìn)行的，在內(nèi)鏡和藥物聯(lián)合治療失敗之前使用SEMS的作用有待進(jìn)一步研究。