朱小敏 陳 煒 洪煌忠 匡龍嬌

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530001，電子郵箱：671369756@qq.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病一區(qū)，南寧市 530023)

【提要】 阿爾茲海默病(AD)是老年人群常見的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。隨著社會人口老齡化逐漸加重，罹患AD的人數(shù)也在逐年增加，這將給患者家庭和社會造成沉重負(fù)擔(dān)。微生物-腸-腦軸在精神疾病中的作用受到廣泛關(guān)注，腸-腦軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)之間形成的雙向傳導(dǎo)通路，聯(lián)系著大腦與腸道。越來越多的研究表明腸道微生物可通過與腸-腦軸的相互作用影響AD的發(fā)生和發(fā)展。本文就微生物-腸-腦軸在AD發(fā)病中作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)又稱為老年性癡呆，好發(fā)于老年人，以記憶力減退為主要表現(xiàn)，可伴有人格、情志等改變，該病嚴(yán)重威脅廣大中老年人的健康[1]。預(yù)計(jì)到2050年，全球癡呆癥病例將增加到1.315億[2]。由于我國人口基數(shù)大，隨著社會人口老齡化加劇，AD患病率將日益增高，目前AD已成為社會關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一。因此，有效防治AD、延緩AD進(jìn)程，具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。AD復(fù)雜的病理機(jī)制尚未明確，其主要神經(jīng)病理特征為中樞神經(jīng)元大量丟失，β-淀粉樣蛋白在細(xì)胞外沉積而形成老年斑，Tau 蛋白超磷酸化后在細(xì)胞內(nèi)累積而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)[3]。微生物群生態(tài)失調(diào)可引起多種生理和心理疾病，而改善腸道微生物狀態(tài)可緩解這些疾病[4]。近年有研究表明，腸道功能失調(diào)可能是導(dǎo)致AD的重要機(jī)制[5-6]。因此，腸道菌群、腸道功能與AD之間的關(guān)系受到廣泛關(guān)注。本文針對微生物-腸-腦軸在AD發(fā)病與治療中的作用展開綜述，為AD的防治提供新的線索。

1 微生物-腸-腦軸的概述

人體內(nèi)共生的微生物多達(dá)100萬億個(gè)，是人體細(xì)胞數(shù)量的10倍，且大部分定居于胃腸道內(nèi)，這些定植于胃腸道的微生物統(tǒng)稱為“腸道菌群”，其中占比例最大的兩個(gè)菌門是厚壁菌門和擬桿菌門，其次是含量相對較低的變形桿菌門和放線菌門[7]。腸道微生物在調(diào)節(jié)宿主免疫防御功能中發(fā)揮著重要作用，其中有益菌占總數(shù)的90%以上，主要是雙歧桿菌和乳酸桿菌的部分菌群[8]。

人體腸道微生物、腸道神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)組成的復(fù)雜信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，稱為微生物-腸-腦軸。研究表明，腸道微生物可通過自主神經(jīng)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸、免疫系統(tǒng)等多種途徑作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[9-10]，即通過腸-腦軸調(diào)節(jié)腦的功能，參與神經(jīng)精神疾病的發(fā)病過程，如AD、焦慮癥、抑郁癥、自閉癥、帕金森病等[11]。腸道菌群能合成和釋放神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，例如大腸埃希菌可產(chǎn)生去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺，乳酸桿菌會釋放乙酰膽堿和γ-氨基丁酸，鏈球菌和腸球菌可產(chǎn)生5-羥色胺，芽孢桿菌可產(chǎn)生去甲腎上腺素和多巴胺，這些產(chǎn)物可通過微生物-腸-腦軸調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元活動，對大腦發(fā)育和行為產(chǎn)生重大影響[12-13]。其中，5-羥色胺是胃腸道中重要的神經(jīng)遞質(zhì),腸道中產(chǎn)生的5-羥色胺占人體內(nèi)5-羥色胺總量的95%[14]，其被認(rèn)為是情緒障礙發(fā)病機(jī)理中最重要的生物學(xué)底物[9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，AD患者血清與腦脊液中的5-羥色胺和多巴胺水平呈低表達(dá),并且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[15]。因此，腸道菌群可通過多種途徑影響宿主的神經(jīng)系統(tǒng)功能和行為方式，且與AD有著重要的相關(guān)性。

2 微生物-腸-腦軸在AD中的作用

2.1 腸道菌群誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥參與AD的發(fā)病

2.1.1 腸道菌群淀粉樣蛋白誘導(dǎo)腦內(nèi)蛋白質(zhì)相關(guān)的神經(jīng)炎癥：腸道發(fā)生細(xì)菌感染可能是觸發(fā)AD的原因之一。腸道內(nèi)菌群可產(chǎn)生大量淀粉樣蛋白，因此腸道發(fā)生細(xì)菌感染可導(dǎo)致淀粉樣蛋白的異常積累，這加劇了淀粉樣蛋白的錯(cuò)誤折疊，有助于AD病理改變的形成；此外，腸道細(xì)菌產(chǎn)生的功能性淀粉樣蛋白可啟動先天免疫系統(tǒng)，從而增強(qiáng)針對大腦淀粉樣蛋白(例如β-淀粉樣蛋白和α-突觸核蛋白)的炎癥反應(yīng)，而這可誘導(dǎo)腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白的聚集，并加劇淀粉樣蛋白的錯(cuò)誤折疊[16]。眾所周知，AD的兩個(gè)核心神經(jīng)病理學(xué)變化正是錯(cuò)誤折疊的β-淀粉樣蛋白在細(xì)胞外沉積形成的老年斑，以及過度磷酸化的Tau蛋白在神經(jīng)元內(nèi)積累形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)。這些蛋白質(zhì)聚集體的累積會觸發(fā)神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激及線粒體損傷，從而導(dǎo)致神經(jīng)元及腦白質(zhì)丟失[17]。

2.1.2 腸道菌群淀粉樣蛋白誘導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)免疫細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)炎癥：小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的兩種免疫細(xì)胞，其中小膠質(zhì)細(xì)胞可被腸道菌群分泌的淀粉樣蛋白激活，持續(xù)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞又會進(jìn)一步激活星形膠質(zhì)[18]。有研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和淀粉樣斑塊附近的補(bǔ)體被激活后所引發(fā)的神經(jīng)炎癥，在AD的發(fā)病過程中具有重要作用[19-20]。其中，小膠質(zhì)細(xì)胞激活后會產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、環(huán)氧化酶和自由基等炎癥介質(zhì)，可損傷神經(jīng)細(xì)胞并導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙[21]。此外，被活化后的星形膠質(zhì)細(xì)胞中趨化因子CXCL10的表達(dá)水平明顯升高，而趨化因子CXCL10形成過程中產(chǎn)生的干擾素γ、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β、一氧化氮等炎性因子可參與炎癥反應(yīng)并損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白蓄積[22]。

2.1.3 脂多糖和三甲胺氮氧化物通過血腦屏障引發(fā)的炎癥：脂多糖是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分,是炎癥啟動因子，其可經(jīng)受損腸黏膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)，并可通過血腦屏障損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)[23]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，AD患者的海馬組織和上顳葉組織中脂多糖濃度顯著升高，并推測脂多糖可能可穿越血腦屏障等具有保護(hù)性的生理屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能和精神行為改變[24]。還有研究表明，脂多糖可激活炎癥信號傳導(dǎo)途徑，對AD的神經(jīng)炎癥具有潛在影響[25]。

此外，腸道菌群可代謝多種有害產(chǎn)物，也可促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的發(fā)生、發(fā)展。三甲胺氧化物(trimethylamine oxide，TMAO)是由富含膽堿和磷脂酰膽堿等物質(zhì)的食物通過腸道菌群代謝后，經(jīng)肝臟氧化而生成的一種代謝產(chǎn)物[26]。當(dāng)血漿TMAO水平升高時(shí)，促炎細(xì)胞因子表達(dá)增加，炎癥指標(biāo)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6和C反應(yīng)蛋白過度表達(dá)，這表明TMAO在介導(dǎo)炎癥過程中具有重要作用[27]。Del Rio等[28]在人的腦脊液中檢測到TMAO，并發(fā)現(xiàn)TMAO可通過減少緊密連接蛋白(例如Claudin-5和緊密連接蛋白1)的表達(dá)來破壞血腦屏障，從而進(jìn)入大腦。TMAO是與AD主要病理改變顯著相關(guān)的腸道菌群代謝產(chǎn)物，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，AD患者腦脊液中的TMAO水平明顯高于正常人，并且腦脊液中的TMAO水平升高與AD患者的磷酸化Tau蛋白這一病理改變和神經(jīng)元變性相關(guān)[29]。此外，還有研究表明，TMAO與AD的疾病易感性、認(rèn)知能力下降有關(guān)[30]。

2.2 益生菌通過微生物-腸-腦軸發(fā)揮治療AD的作用 腸道菌群可分為有益菌與有害菌，益生菌即為對人體有益的活性微生物，被定義為“活微生物”[31]，其中最常見的益生菌為雙歧桿菌與乳酸桿菌。益生菌不僅作用于腸道，還影響整個(gè)菌群-腸-腦軸的相互作用[32]。益生菌治療不僅可以有效地抑制條件致病菌過度生長,使腸道菌群維持平衡,并保護(hù)腸黏膜屏障[33]，還可恢復(fù)受損的神經(jīng)功能，從而改善宿主的學(xué)習(xí)和認(rèn)知能力[32，34]。有研究結(jié)果顯示，口服益生菌可增加海馬組織中海馬腦原性神經(jīng)營養(yǎng)分子的表達(dá)量，顯著減少海馬組織中白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α的表達(dá)以及被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，這提示益生菌可以減輕海馬組織的炎癥[35]，由此推測益生菌或可降低多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)也有研究表明，益生菌SLAB51(乳酸菌和雙歧桿菌的新型制劑)可通過激活沉默調(diào)節(jié)蛋白1通路來降低AD小鼠大腦中的氧化應(yīng)激,從而起到保護(hù)神經(jīng)的作用[36],這表明益生菌制劑在AD小鼠大腦中發(fā)揮了有益作用。因此，益生菌或可作為AD治療中的潛在靶點(diǎn)。

3 小 結(jié)

腸道菌群通過微生物-腸-腦軸參與了AD的發(fā)病過程，其機(jī)制可能是腸道菌群及其代謝產(chǎn)物通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)大腦神經(jīng)炎癥的發(fā)生、發(fā)展，以及病理改變的加劇，而調(diào)節(jié)腸道菌群或可通過減輕炎癥反應(yīng)等來改善AD的病理改變。然而，微生物-腸-腦軸涉及的具體作用機(jī)制及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑目前尚未清楚，還需進(jìn)一步研究。