趙力博，徐偉豪，錢(qián)小順，劉 霖，范 利

1 解放軍總醫(yī)院研究生院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心 心血管內(nèi)科，北京 100853；3 解放軍總醫(yī)院 國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853；4 海南省軍區(qū)海口離職干部休養(yǎng)所，海南?？?570100；5 解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100853

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是因睡眠時(shí)上呼吸道塌陷導(dǎo)致正常通氣功能受影響而產(chǎn)生的暫時(shí)性窒息，是一種常見(jiàn)的呼吸障礙疾病，[1]。OSA患者常伴有間歇性低氧血癥、夜間覺(jué)醒、白天嗜睡等，進(jìn)而觸發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、內(nèi)皮功能紊亂和炎癥反應(yīng)等，導(dǎo)致心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高[2]。近年來(lái)，全球范圍內(nèi)肥胖人群越來(lái)越多，OSA患病率也明顯升高。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，OSA與高血壓病顯著相關(guān)，50%～92%的OSA患者合并高血壓[3]。30%～50%的高血壓患者合并OSA，在難治性高血壓患者中，OSA患病率更高，女性約為77%，男性高達(dá)90%[4]。OSA相關(guān)高血壓的治療不同于普通高血壓，需同時(shí)針對(duì)OSA和高血壓進(jìn)行治療。本文將就OSA相關(guān)高血壓的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 OSA與高血壓的雙向關(guān)聯(lián)

OSA與高血壓之間互相影響，OSA可通過(guò)多種機(jī)制引發(fā)高血壓，高血壓也易引發(fā)OSA。一方面，OSA患者的高血壓患病率顯著升高。睡眠心臟健康研究結(jié)果顯示，輕度、中度和重度OSA患者的高血壓患病率分別為59%、62%和67%[5]。多項(xiàng)前瞻性研究的Meta分析結(jié)果顯示，OSA與高血壓間呈現(xiàn)出劑量反應(yīng)性關(guān)系，輕度OSA患高血壓的OR為1.184，中、重度OSA患高血壓的OR為1.316、1.561[6]。OSA是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)納入2 677例研究對(duì)象的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，睡眠呼吸暫停每小時(shí)多發(fā)生1次，患高血壓的OR值增加1%；血氧飽和度每降低10%，患高血壓的OR值增加13%[7-8]。白天嗜睡是OSA最常見(jiàn)的臨床癥狀，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，白天嗜睡程度越重，OSA相關(guān)高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)越高[9]。此外，亦有間接證據(jù)支持OSA與高血壓之間的關(guān)聯(lián)。在一項(xiàng)納入725名受試者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，中位隨訪時(shí)間4年，未接受持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)治療的患者高血壓的發(fā)生率顯著高于接受CPAP治療的患者[10]。經(jīng)典威斯康辛睡眠隊(duì)列研究結(jié)果表明，血壓水平隨OSA嚴(yán)重程度的加重而升高[11]。

另一方面，高血壓患者也易發(fā)生OSA。在美國(guó)，OSA患病率約為20%，但高血壓人群中有更高的OSA患病率，難治型高血壓人群患OSA的風(fēng)險(xiǎn)是普通型高血壓人群的2.5倍[12]。血壓的急性升高可能導(dǎo)致呼吸道張力的下降。血壓水平的有效調(diào)控可以改善睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度[13]。這可間接說(shuō)明高血壓可影響OSA。

需要注意的是，有研究顯示OSA與高血壓之間的關(guān)聯(lián)可能隨著年齡的增長(zhǎng)而減弱。Haas等[14]發(fā)現(xiàn)，在小于60歲人群，中、重度OSA罹患高血壓的OR分別為2.38和2.24，但在大于60歲的人群中無(wú)明顯相關(guān)性。OSA是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者很可能互為因果。

2 OSA相關(guān)高血壓的發(fā)病機(jī)制

目前OSA相關(guān)高血壓的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能的機(jī)制包括間歇性缺氧、交感神經(jīng)激活、高瘦素血癥、胰島素抵抗、醛固酮水平升高、炎癥應(yīng)激、內(nèi)皮功能紊亂、壓力反射功能障礙等。其中最重要的原因是呼吸暫停、高碳酸血癥和反復(fù)覺(jué)醒等使交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，引起腎素、血管緊張素Ⅱ、兒茶酚胺等縮血管物質(zhì)的釋放增加，血管內(nèi)皮功能紊亂，使得血壓升高和心肌需氧量增加[15]，多種原因介導(dǎo)激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，使醛固酮激素水平增加，導(dǎo)致水鈉潴留[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性醛固酮增多癥也是OSA相關(guān)高血壓的原因之一，白種人中原發(fā)性醛固酮增多癥與OSA相關(guān)高血壓存在相關(guān)性，RAAS激活和原發(fā)性醛固酮增多癥引起的水鈉潴留可導(dǎo)致體液積聚和血壓升高，同時(shí)又可引起口周咽旁水腫，進(jìn)而加重OSA[17]。

3 OSA相關(guān)高血壓的血壓特點(diǎn)

正常人的血壓晝夜波動(dòng)呈“杓型”，一般在6∶00 ? 10∶00和16∶00 ? 20∶00各出現(xiàn)一個(gè)高峰，晚間血壓稍低。OSA相關(guān)高血壓患者的血壓節(jié)律紊亂，夜間血壓不低于甚至高于白天血壓。OSA相關(guān)高血壓可造成更差的預(yù)后[18]。非杓型高血壓患者靶器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度均較杓型高血壓患者更高。

患者血壓存在明顯的劑量效應(yīng)，即夜晚睡眠期間呼吸暫停和低通氣狀態(tài)越嚴(yán)重，則血壓水平越高[19]。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)不僅與高血壓患病率呈正相關(guān)(r=0.191)，還與日間血壓顯著相關(guān)(收縮壓r=0.195、舒張壓r=0.248)。隨著夜間呼吸暫停的反復(fù)發(fā)生，血壓也隨之出現(xiàn)發(fā)作性升高，血壓高峰一般出現(xiàn)在呼吸暫停的末期或通氣恢復(fù)的初期[3]。

OSA患者單純降壓治療效果較差，血壓控制有賴(lài)于OSA的有效治療，OSA的良好干預(yù)可以減少降壓藥的使用，少數(shù)患者甚至可以停用降壓藥。對(duì)降壓藥物反應(yīng)較差的高血壓患者心血管事件發(fā)病率和病死率更高[21]。

4 OSA相關(guān)高血壓的輔助治療

4.1 改善生活方式、減輕體質(zhì)量 改變生活方式包括戒煙、戒酒和減重等。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明約70%的OSA患者合并肥胖；相對(duì)應(yīng)的，肥胖人群OSA患病率約為40%[22]。肥胖可以減少肺活量，并使咽部脂肪沉積，上呼吸道內(nèi)徑變窄，氣道結(jié)構(gòu)改變，增加氣道塌陷可能。肥胖是OSA的危險(xiǎn)因素，也是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。Chirinos等[24]對(duì)入選OSA患者分別進(jìn)行單純CPAP治療、單純減重干預(yù)治療和CPAP + 減重干預(yù)治療(聯(lián)合干預(yù)組)，觀察24周后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合干預(yù)組患者的收縮壓(降低14.1 mmHg；1 mmHg= 0.133 kPa)降低幅度大于減重組(降低6.8 mmHg)和CPAP組(降低3.0 mmHg)，且聯(lián)合治療組的平均動(dòng)脈壓也較其他兩組降低得更明顯。

4.2 科學(xué)運(yùn)動(dòng) 臨床研究顯示，即便體質(zhì)量沒(méi)有明顯變化，運(yùn)動(dòng)鍛煉也可使中、重度OSA患者AHI降低24%～34%[25]。建議參照歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的心臟病患者運(yùn)動(dòng)指南：每天至少30 min的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)(如慢跑、騎行、游泳等)，每周堅(jiān)持5 d；或進(jìn)行每周3 d的力量訓(xùn)練[26]。

4.3 中醫(yī)治療 OSA屬于中醫(yī)的“鼾證”范疇，早在《傷寒論》中記載“風(fēng)溫為病，脈陰陽(yáng)俱浮，鼻鼾，身重，多眠”相關(guān)論述。中醫(yī)病機(jī)歸納為虛實(shí)兼夾，以本虛為主，虛為腎脾肺氣虛或陽(yáng)虛[27]。因針灸創(chuàng)傷小、費(fèi)用低，國(guó)內(nèi)很早便開(kāi)展針灸治療OSA的相關(guān)研究，并取得了較好療效，治療后可降低AHI、最長(zhǎng)呼吸暫停時(shí)間和SaO2＜90%的時(shí)間[28]。張熹煜等[27]研究顯示，針?biāo)幝?lián)用治療OSA相關(guān)高血壓療效確切，治療后AHI較前降低7.2次/h，最低氧飽和度較前升高8.6%，24 h平均收縮壓下降7.5 mmHg，24 h平均舒張壓下降4.1 mmHg。

5 針對(duì)OSA的臨床治療

5.1 無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣 CPAP是治療OSA的首選方法，應(yīng)用面(鼻)罩持續(xù)向氣道輸送正壓氣流，使氣道在呼氣相和吸氣相因壓力作用不致塌陷[29]。針對(duì)不同患者病情和主觀感受，可選擇壓力參數(shù)、通氣類(lèi)型及有無(wú)濕化，促進(jìn)氣體交換，達(dá)到糾正夜間缺氧和高碳酸血癥的目的。Iftikhar等[25]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，CPAP可使AHI平均降低25.27次/h，是OSA最有效的治療方式。既往許多研究評(píng)估了CPAP對(duì)OSA患者血壓的影響，其對(duì)血壓的影響較溫和，可使血壓降低2.0～3.0 mmHg[30]。應(yīng)用CPAP和醛固酮拮抗劑可阻斷OSA與高血壓之間的不良循環(huán)，保護(hù)心臟等靶器官[31]。在降壓藥作用基礎(chǔ)上，加以有效的CPAP，可以顯著降低動(dòng)態(tài)動(dòng)脈硬化指數(shù)，使動(dòng)脈血壓進(jìn)一步降低(收縮壓-6.7 mmHg，舒張壓-4.6 mmHg)[32]。基線血壓水平、OSA嚴(yán)重程度和CPAP治療依從性會(huì)影響CPAP降壓的效果，良好的治療依從性是CPAP治療獲益的前提，患者OSA越嚴(yán)重、對(duì)CPAP治療依從性越好，血壓下降越明顯，其中夜間收縮壓的下降幅度最大[33]。新近的研究構(gòu)建了HIPARCO評(píng)分系統(tǒng)，可用于預(yù)測(cè)CPAP對(duì)調(diào)控血壓的敏感度[34]。

5.2 睡眠時(shí)佩戴口腔矯正器 口腔矯正器是輕、中度OSA患者的推薦治療方法。主要適用于口腔結(jié)構(gòu)異?；蛞蚓植拷M織肥大導(dǎo)致的口內(nèi)氣道阻塞等情況，若阻塞平面在口腔氣道以下，則不宜選用。佩戴口腔矯正器使下頜相對(duì)于上頜向前，以致口腔氣道保持開(kāi)放，氣道容積增加，減少氣道塌陷?？谇怀C治器治療不僅有利于OSA的改善，還有助于血壓的控制[35]。Iftikhar等[36]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，口腔矯正器治療后血壓下降幅度與CPAP效果相似，平均降低2.7 mmHg。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，患者應(yīng)用口腔矯正器治療，AHI平均減少13.6次/h[37]。Andrén等[38]進(jìn)行3個(gè)月臨床研究發(fā)現(xiàn)，口腔矯正器可使24 h平均收縮壓降低1.8 mmHg，而中、重度(AHI ≥15次/h)患者24 h平均收縮壓降低更明顯，約為4.4 mmHg。

5.3 手術(shù)治療 OSA最初的手術(shù)治療方式是氣管造瘺術(shù)，可有效降低患者的死亡率，但也會(huì)帶來(lái)出血、感染等多種并發(fā)癥。之后的多種改良手術(shù)方式，包括舌骨懸吊術(shù)、膝舌骨增強(qiáng)術(shù)和懸雍垂-腭-咽成形術(shù)對(duì)OSA的治療效果均不甚理想，有效率較低，術(shù)后并發(fā)癥多。目前多采用多平面手術(shù)治療OSA，同時(shí)解除上呼吸道存在的多解剖部位狹窄與塌陷，術(shù)前上氣道解剖結(jié)構(gòu)異常類(lèi)型的準(zhǔn)確評(píng)估、阻塞部位的定位和阻塞程度的判斷是手術(shù)成功的關(guān)鍵。一項(xiàng)包含36例患者的研究顯示，多平面聯(lián)合手術(shù)后患者AHI和SaO2＜90%的時(shí)間均較術(shù)前顯著降低，術(shù)后6個(gè)月、1年和2年所有患者的收縮壓和舒張壓與術(shù)前比較下降幅度均超過(guò)5.0 mmHg[39]。對(duì)于OSA伴難治性高血壓患者行多平面聯(lián)合手術(shù)可有效改善血壓，并減少降壓藥物的使用。多平面聯(lián)合手術(shù)存在的問(wèn)題是手術(shù)創(chuàng)傷較大，分期操作周期較長(zhǎng)；舌下神經(jīng)刺激(hypoglossal nerve stimulation，HGNS)術(shù)不涉及解剖變化，保留人體的原有組織結(jié)構(gòu)，利用神經(jīng)刺激減少上呼吸道的塌陷[40]。在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，HGNS的有效性及安全性得到肯定，應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，現(xiàn)主要適用于體質(zhì)量指數(shù)＜32 kg/m2的患者[41]。但HGNS能否改善OSA患者的血壓水平仍需進(jìn)一步探究。治療OSA可維護(hù)血壓晝夜節(jié)律，在一定程度上降低血壓，有助于改善高血壓相關(guān)的靶器官損害[19]。

6 針對(duì)高血壓的藥物治療

高血壓的藥物治療原則是控制容量負(fù)荷、減輕癥狀、終止高血壓與OSA之間不良循環(huán)、防治并發(fā)癥等。病理生理學(xué)認(rèn)為調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動(dòng)和使用作用于RAAS的降壓藥可能是OSA相關(guān)高血壓的適宜治療方案[42]。我國(guó)指南推薦的腎素血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑類(lèi)降壓藥(ACEI或ARB)既可明顯降低血壓，也可降低AHI，能夠在一定程度上糾正血壓晝夜節(jié)律紊亂[3]。

β-受體阻滯劑已被證明可以控制OSA患者夜間血壓，但β-受體阻滯劑可使支氣管收縮從而增加呼吸道阻力，加重夜間缺氧，進(jìn)一步加重心動(dòng)過(guò)緩，甚至導(dǎo)致心臟停搏，故慎用有抑制心臟傳導(dǎo)作用的β-受體阻滯劑[43]。值得注意的是，中樞性降壓藥物可加重睡眠呼吸紊亂，有鎮(zhèn)靜作用的藥物可加重OSA[3]。

Nerbass等[44]報(bào)道了鈣通道阻滯劑(calcium channel blockers，CCB)存在縮短睡眠時(shí)間的負(fù)面效應(yīng)，而睡眠時(shí)間縮短可能對(duì)OSA和高血壓患者造成額外的心血管負(fù)擔(dān)。該研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用CCB患者的AHI較未用CCB患者呈現(xiàn)出升高趨勢(shì)，這可能與CCB增加毛細(xì)血管的開(kāi)放數(shù)量、加強(qiáng)毛細(xì)血管過(guò)濾，促使體液向頸部轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致OSA加重有關(guān)。

Prejbisz等[45]發(fā)現(xiàn)在OSA患者中，醛固酮釋放增加可導(dǎo)致更難以控制的高血壓，血清醛固酮濃度與OSA的嚴(yán)重程度存在顯著相關(guān)性。加之關(guān)于OSA嚴(yán)重程度對(duì)血壓影響的認(rèn)識(shí)，多數(shù)人認(rèn)為最有前途的降壓藥是利尿劑，尤其是抗醛固酮類(lèi)利尿劑?？刂迫萘砍?fù)荷會(huì)成為治療OSA相關(guān)高血壓的有效方法[16]。利尿劑可通過(guò)減少咽旁水腫和繼發(fā)性上呼吸道阻塞，改善OSA嚴(yán)重程度，并有效降低血壓。Kasai等[46]的研究顯示，強(qiáng)化利尿治療減少了液體容量和位移，受試者的AHI和血壓呈比例降低，其中晨起血壓明顯下降，收縮壓下降約13.0 mmHg，舒張壓下降約4.8 mmHg，并發(fā)現(xiàn)夜間腿部液體量的減少與晨起血壓下降顯著相關(guān)。海捷亞(氯沙坦與氫氯噻嗪的復(fù)合劑)可降低交感神經(jīng)張力，有效緩解夜間呼吸暫停后的血壓升高，同時(shí)降低AHI[47-48]。目前為止，評(píng)估抗高血壓藥物對(duì)OSA嚴(yán)重程度影響的研究結(jié)果尚不十分明確。

7 結(jié)語(yǔ)

OSA是繼發(fā)性高血壓的首要病因，OSA與高血壓相互關(guān)聯(lián)，相互影響。OSA相關(guān)高血壓的治療不同于普通高血壓，應(yīng)同時(shí)針對(duì)OSA和高血壓進(jìn)行治療。針對(duì)OSA進(jìn)行有效的治療可降低高血壓患者的血壓水平。在OSA相關(guān)高血壓的藥物治療中，ACEI和ARB可有效降低血壓和AHI；利尿劑，特別是抗醛固酮類(lèi)利尿劑，能夠減輕容量負(fù)荷，同時(shí)降低OSA嚴(yán)重程度和血壓水平；應(yīng)慎用β-受體阻滯劑，不建議使用中樞性降壓藥；有研究指出CCB可引起睡眠時(shí)間縮短，AHI升高，但仍需更多的研究證據(jù)支持。