邱忠民

（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，上海 200065）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性咳嗽為惟一或主要癥狀，不伴有典型哮喘的喘息和呼吸困難等表現(xiàn)的一種特殊類型的哮喘［1］，為慢性咳嗽最常見的病因之一，在歐美國家占慢性咳嗽的24%~32%［2］，重要性僅次于排位第一的上氣道咳嗽綜合征，而在國內(nèi)和其它東亞國家則為慢性咳嗽的首位病因，占慢性咳嗽的三分之一［3-4］。因此，重視CVA的診治，對于及時(shí)緩解咳嗽癥狀，解除患者痛苦和改善其生活質(zhì)量是非常必要的。近年來，隨著臨床研究的逐漸深入，CVA的診治取得了一些進(jìn)展，現(xiàn)介紹如下。

1 有關(guān)CVA的診斷

所有胸部影像學(xué)無異常發(fā)現(xiàn)的慢性咳嗽患者，均要考慮是否有CVA的可能。CVA多表現(xiàn)為刺激性干咳，或僅有少許白色黏液痰，常表現(xiàn)為日輕夜重，夜間入睡前咳嗽明顯較白天劇烈，夜間睡眠期間咳醒為其特征［5］。加重和誘發(fā)因素有接觸過敏原、急性上呼吸道感染、冷空氣和油煙吸入等。除咳嗽外，患者多無其它不適，缺乏典型哮喘的喘息或呼吸困難癥狀，體檢肺部也聞不到哮鳴音。部分患者在劇烈咳嗽時(shí)，可出現(xiàn)一過性的胸悶和輕微氣急，但并非CVA本身導(dǎo)致，而是持續(xù)咳嗽導(dǎo)致患者體力消耗和肺通氣暫時(shí)停頓的結(jié)果。如患者在咳嗽之外伴有程度不等的喘息或呼吸困難，或肺部聞及哮鳴音，此時(shí)的診斷應(yīng)為“以咳嗽為主的哮喘”（cough predominant asthma）［6］。除日本咳嗽指南外，包括中國在內(nèi)的世界大多數(shù)咳嗽診治指南并沒有將CVA和以咳嗽為主的哮喘進(jìn)行區(qū)分，概念常混淆使用，不過兩者的治療和臨床結(jié)局還是有所差別的。

CVA的癥狀特征是相對的，僅有疾病提示意義，確立診斷有賴于相關(guān)輔助檢查提供客觀依據(jù)。最有價(jià)值的輔助檢查為肺功能中檢測氣道高反應(yīng)性的乙酰甲膽堿或組胺支氣管激發(fā)試驗(yàn)，陰性基本可排除CVA的可能，但陽性不一定就是CVA［7］。急性上呼吸道感染誘發(fā)的感染后咳嗽有時(shí)也可顯示一過性的氣道高反應(yīng)性，很容易導(dǎo)致CVA的誤診和過度診斷，值得臨床醫(yī)師注意［8］。除強(qiáng)調(diào)咳嗽前的病史詢問外，適宜的問題解決方法就是在上述感染后8周以上才安排支氣管激發(fā)試驗(yàn)檢查。慢性咳嗽其它病因如胃食管反流性咳嗽也可表現(xiàn)出氣道高反應(yīng)性［9］。在臨床實(shí)踐中，還要排除各種因素導(dǎo)致的支氣管激發(fā)試驗(yàn)假陽性和假陰性。CVA患者的肺通氣功能大多正常或僅有輕微的阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)和呼氣峰流速（peak expira?tory flow）變異率檢測陽性率低，一般不作為首選的檢查手段。不過，少數(shù)患者第一秒時(shí)間肺活量降低至正常預(yù)計(jì)值的60%~70%以下時(shí)，選擇支氣管舒張?jiān)囼?yàn)檢查還是有診斷價(jià)值的。呼氣峰流速變異率檢測主要在缺乏支氣管激發(fā)或舒張?jiān)囼?yàn)檢查條件的情況下使用，要求連續(xù)監(jiān)測7天，當(dāng)平均呼氣峰流速晝夜變異率（每日呼氣峰流速晝夜變異率之和除以監(jiān)測天數(shù)的值）＞10%判定為陽性［10］。

其它輔助檢查包括呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）測定、誘導(dǎo)痰細(xì)胞分析、血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清總IgE或過敏原特異性IgE測定、過敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)等，有助于判斷CVA患者嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥性質(zhì)或程度以及機(jī)體的過敏狀態(tài)，有助于CVA的總體病情評估。最近的研究顯示，F(xiàn)eNO增高伴有小氣道功能異常高度提示CVA的可能，對CVA有較好的陽性預(yù)測價(jià)值［11］。

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會哮喘學(xué)組新修訂發(fā)布的咳嗽診治指南，CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)為［1］：（1）咳嗽持續(xù)時(shí)間8周以上，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；（2）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，或呼氣峰流速平均每日晝夜變異率＞10%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；（3）抗哮喘治療有效。

受設(shè)備和技術(shù)條件所限，基層醫(yī)院往往無法開展支氣管激發(fā)試驗(yàn)，在這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)診斷CVA常面臨困難和挑戰(zhàn)。CVA的發(fā)生與支氣管收縮和嗜酸粒細(xì)胞氣道炎癥對氣道內(nèi)咳嗽感受器的刺激有關(guān)［12］，吸入或口服β2激動劑等支氣管擴(kuò)張劑常能緩解CVA患者的咳嗽癥狀，并認(rèn)為是CVA特有的治療反應(yīng)［13］。因此，在缺乏支氣管激發(fā)試驗(yàn)等檢查條件時(shí)，慢性咳嗽患者如用支氣管擴(kuò)張劑如速效β2受體激動劑如沙丁胺醇吸入治療1周有效可臨床診斷為CVA［13］。不過，24%的CVA患者需要糖皮質(zhì)激素等抗炎治療才能消除咳嗽癥狀，對支氣管擴(kuò)張劑不起反應(yīng)［14］。因此，支氣管擴(kuò)張劑治療無效并不能完全排除CVA。

如何評估CVA的病情嚴(yán)重程度尚無明確規(guī)定。鑒于CVA為輕微的哮喘或者典型哮喘的前期階段［15］，并沒有喘息和呼吸困難癥狀，目前認(rèn)為不適合套用典型哮喘的病情嚴(yán)重程度分級，否則因每天存在的咳嗽癥狀很容易高估病情，導(dǎo)致不必要的治療力度過強(qiáng)，臨床上需要注意這一點(diǎn)。

2 CVA的治療進(jìn)展

CVA的治療總體與典型哮喘相似。要盡力避免接觸各種過敏原及觸發(fā)因素如粉塵螨和屋塵螨，以及盡量減少寵物的飼養(yǎng)等。藥物治療主要為吸入糖皮質(zhì)激素的使用。

2.1 糖皮質(zhì)激素大多數(shù)的臨床研究表明CVA 的嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥和氣道重塑與典型哮喘相似，因此吸入糖皮質(zhì)激素也是CVA的主要抗炎治療措施［2］。常用藥物為丙酸倍氯米松每次250~500μg吸入，每天2次；布地奈德每次200~400μg吸入，每天2次；或丙酸氟替卡松每次200~400μg吸入，每天2次。糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑的復(fù)方吸入制劑如布地奈德/福莫特羅干粉劑、丙酸氟替卡松/沙美特羅干粉劑、倍氯米松/福莫特羅氣霧劑和糠酸氟替卡松/維蘭特羅干粉劑等效果應(yīng)該更佳［16］，但價(jià)格較貴。雖然大量臨床研究肯定了吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑對哮喘的療效，但用于CVA的治療還缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。美國新版咳嗽診治指南也沒有強(qiáng)調(diào)吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑聯(lián)合治療CVA［2］，臨床上可根據(jù)患者經(jīng)濟(jì)條件以及藥物可獲得性等具體情況選擇使用。部分咳嗽劇烈者，可先口服潑尼松25 mg·d-1×1周，待咳嗽癥狀緩解后再改為吸入［17］。

2.2 白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑也可用于CVA的治療，尤其適合于激素治療無效或無法使用激素者。多中心的臨床研究顯示單獨(dú)口服白三烯受體拮抗劑4周能有效緩解CVA患者的咳嗽癥狀［18］，與支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合用藥可增強(qiáng)療效［19］，但聯(lián)合用藥的效果也并非完全一致［18］。常用的孟魯司特劑量為10 mg口服，每天1次。雖然白三烯受體拮抗劑一度認(rèn)為不良反應(yīng)少，但鑒于近期美國FDA發(fā)出的黑框警告，使用時(shí)需要嚴(yán)密觀察該藥物可能帶來的神經(jīng)和精神嚴(yán)重不良反應(yīng)如躁動、睡眠障礙和抑郁等，保證用藥安全［20］。

2.3 支氣管擴(kuò)張劑支氣管擴(kuò)張劑對CVA具有診斷和治療雙重作用，多用于CVA的初始治療，能有效解除支氣管收縮對咳嗽感受器的刺激而控制咳嗽［12］。常用的支氣管擴(kuò)張劑有β2受體激動劑和茶堿，給藥途徑有口服或吸入，可單獨(dú)或聯(lián)合使用。沙丁胺醇吸入劑量為200μg，每天2~3次；特布他林吸入劑量為250μg，每天2~3次，口服劑量則為2.5 mg，每天3次。茶堿口服劑量為100~200 mg，每天3次。支氣管擴(kuò)張劑起效時(shí)間為數(shù)天至1周，治療反應(yīng)良好者2~3周后咳嗽可完全消失。日本學(xué)者FUJIMURA M的研究顯示單純使用氣管擴(kuò)張劑能消除55%CVA的咳嗽［21］，我科的經(jīng)驗(yàn)則顯示40%的CVA患者僅需支氣管擴(kuò)張劑治療就能明顯控制咳嗽［14］。但由于對氣道炎癥的作用較弱，停藥后咳嗽容易復(fù)發(fā)。

CVA的氣道抗炎治療已經(jīng)達(dá)成共識，但吸入糖皮質(zhì)激素治療CVA的療程尚無一致意見。國內(nèi)咳嗽指南推薦治療時(shí)間不少于8周［1］。觀察研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)規(guī)范治療的CVA有30%~40%在3~4年內(nèi)可發(fā)展為典型哮喘［22］，長期吸入糖皮質(zhì)激素有可能減少CVA向典型哮喘進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［15］。但大部分CVA患者長期停留在單純咳嗽狀態(tài)，并不向典型哮喘演變［23］。越來越多的臨床證據(jù)表明CVA也是一種異質(zhì)性疾病，可能存在單純咳嗽型和典型哮喘演變型兩種臨床表型［23］。對單純咳嗽型CVA，緩解患者慢性咳嗽和改善生活質(zhì)量是主要治療目標(biāo)，像典型哮喘那樣持續(xù)氣道抗炎治療既沒有現(xiàn)實(shí)的必要性，臨床實(shí)踐也缺乏可行性，而采取經(jīng)臨床研究驗(yàn)證并推薦的輕型哮喘按需氣道抗炎策略可能是理想的選擇［24-25］；而對典型哮喘演變型CVA，長期氣道抗炎治療是控制病情和盡量防止向典型哮喘發(fā)展的必然措施［15］。目前的問題是缺乏恰當(dāng)?shù)姆椒▽ι鲜鰞煞N表型的CVA進(jìn)行篩選和有效識別。有研究顯示典型哮喘演變型CVA和單純咳嗽型CVA相比，發(fā)病年齡輕、誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細(xì)胞增加更明顯、氣道反應(yīng)性更高以及病程更長［15，23，26-27］，但尚不足于據(jù)此決定對CVA患者進(jìn)行長期氣道抗炎等差異化治療，需要進(jìn)一步的研究闡明這些問題。我科的經(jīng)驗(yàn)為對CVA患者給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑的復(fù)方吸入制劑治療1月，咳嗽癥狀消失后維持治療1月，然后劑量減半再治療2月，減量期間癥狀不復(fù)發(fā)停止治療，起始總療程為4月。停藥后咳嗽馬上復(fù)發(fā)者給予長期抗炎治療，間斷咳嗽者則按需抗炎治療［28］。

總之，CVA是我國慢性咳嗽最常見的病因，診斷有賴于對病史、體檢和輔助檢查結(jié)果的綜合分析，支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性為重要的客觀診斷指標(biāo)，而抗哮喘治療有效為確診的必要條件；CVA的治療與典型哮喘基本相似，不同點(diǎn)可能在于氣道抗炎的療程和強(qiáng)度。根據(jù)患者的不同臨床表現(xiàn)和表型給予個(gè)體化治療，并注意長期隨訪是非常必要的。CVA的氣道抗炎療程及其影響因素問題需要將來的深入臨床研究解決。